Intérêt du rapport PSA libre/PSA total dans le diagnostic

Progrès en Urologie (1997), 7, 240-245
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Intérêt du rapport PSA libre/PSA total dans le diagnostic précoce
du cancer de la prostate (Etude de 105 patients)
Alexandre de la TAILLE(1), Alain HOULGATTE(1), Patrice HOUDELETTE (1), Patrick BERLIZOT (1),
José RAMIREZ (2), Ivan RICORDEL (2)
(1) Clinique d’Urologie, (2) Service de Biochimie, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris, France
RESUME
I n t r o d u c t i o n : L’Antigène Spécifique de Pro s t a t e
(PSA) existe dans le sérum sous diff é rentes formes
qui peuvent être dosées par des kits immunora-
diologiques : le PSA libre (PSA-L) et le PSA total
(PSA-T qui représente la somme du PSA-L et du
PSA complexé à l’alpha 1 (antichymotry p s i n e ) .
Les données récentes semblent montrer que le
r a p p o rt PSA libre sur total (PSA L/T) pourrait
aider à distinguer les patients atteints d’un adéno-
c a rcinome et d’hypert rophie bénigne de la pro s t a-
te (HBP).
Matériel et Méthodes : Les sérums de 105 patients
(31 cancers et 74 HBP histologiquement confirmés)
ont été inclus lorsque le dosage du PSA total (dosa-
ge Cis Bio Elsa) est compris entre 4 et 25 ng/ml. Les
dosages du PSA libre et total ont été, secondaire-
ment, réalisés par les trousses de Tandem® - R PSA
et Tandem® - R free PSA.
Résultats : Sur l’ensemble des sujets, le taux de
PSA-T et le rapport PSA L/T des patients atteints
d’un cancer ou d’une HBP sont statistiquement dif-
férents (respectivement p<0,01 et p<0,005). Lorsque
le taux de PSA-T était compris entre 4,0 et 10,0
ng/ml, le rapport PSA L/T était différent entre HBP
et cancer (p<0,04), même si le toucher r ectal était
normal (p<0,001).Dans cet intervalle (PSA entre 4
et 10 ng/ml), un seuil du rapport PSA L/T de 0,23
permet d’obtenir une sensibilité de 90,4% et pour-
rait éviter 19,4% de biopsies négatives.
Conclusion : La mesure du rapport PSA L/T per-
met d’augmenter la spécificité de la détection des
cancers de prostate chez les patients ayant un PSA-
T entre 4 et 10 ng/ml avec un toucher rectal normal,
conduisant ainsi à réduire le taux de biopsies
inutiles et de poser plus précocément dans un suivi
périodique l’indication pertinente de ces prélève-
ments.
Mots clés : Cancer de prostate, hypertrophie bénigne de la pros -
tate, PSA, alpha 1 antichymotrypsine.
Progrès en Urologie (1997), 7, 240-245
Si la place de l’Antigène Spécifique de Prostate (PSA)
est actuellement bien établie dans le diagnostic et le
suivi des cancers de prostate cliniquement localisés,
elle reste l’objet de controverses en cas d’élévation
constatée chez les patients au toucher rectal non sus-
pect. Bien que cette augmentation puisse fréquemment
être attribuée à une simple hypertrophie prostatique, la
présence possible d’un cancer non palpable a conduit
certains auteurs à proposer la réalisation de biopsies
prostatiques systématiques. Cette conduite excessive,
de faible rentabilité, surtout lorsque le taux de PSA est
inférieur à 10 ng/ml [11] impose une meilleure
approche permettant de mieux cibler les indications de
ces biopsies.
Ont ainsi été proposées les notions de densité de PSA
[1, 19], de vélocité [20] et de corrélation avec l’âge [8].
Aucune de ces méthodes n’a permis d’améliorer de
façon significative la rentabilité de ces prélèvements.
La possibilité de différencier dans le sérum différentes
formes de PSA a conduit à établir un rapport du PSA
présent sous forme libre (PSA-L) et du PSA total (PSA-
T dont le dosage correspond à l’association de cette
forme libre avec une forme liée à l’alpha 1 antichymo-
trypsine (PSA-ACT). Les données récentes de la litté-
rature montrent que ce rapport (PSA L/T), constitue un
moyen bien plus discriminant de différencier le cancer
prostatique de l’hypertrophie permettant ainsi de dimi-
nuer le nombre de biopsies inutiles [5, 11, 15].
Une étude portant sur 105 patients a été réalisée afin
d’évaluer la sensibilité et la spécificité de ce rapport.
MATERIEL ET METHODES
Patients
Entre décembre 1995 et juillet 1996, parmi les patients
pris en charge dans notre hôpital pour hypertrophie
bénigne ou cancer de la prostate, les sérums de 105
hommes ayant un taux de PSA-T entre 4,0 et 25,0
Manuscrit reçu : juillet 1996, accepté : novembre1996.
Adresse pour correspondance : Professeur P.Houdelette, Clinique d’Urologie,
Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, 74, Boulevard de Port Royal,
75230 Paris Cedex 05.

241
ng/ml (en pratique courante pour notre service Elsa-Cis
Bio International) ont été congelés pour cette étude. A
partir du sérum initialement congelé, un dosage simul-
tané du PSA-T et PSA-L a été réalisé dans un deuxiè-
me temps. N’ont été ainsi retenus que les patients ayant
une histologie prostatique à partir de 6 biopsies écho-
guidées, d’une résection trans-uréthrale de prostate ou
d’une adénomectomie. L’ensemble de ces patients
constitue deux groupes, l’un de 31 adénocarcinomes de
prostate, l’autre de 74 hypertrophies bénignes de la
prostate. Etaient également relevés chez ces patients
les données du toucher rectal et de l’échographie endo-
rectale comprenant le volume prostatique et la présen-
ce de zones hypoéchogènes périphériques.
Technique
Les trousses de dosage utilisées proviennent d’Hybritech
avec le Tandem®-R PSA pour le PSA-T et le Ta n d e m ® -
R f ree PSA pour le PSA-L. Il s’agit d’une méthode
immunoradiométrique permettant la mesure quantitative
de l’antigène spécifique de prostate dans ses formes
libres et complexées à l’ACT de manière équimolaire,
utilisant deux anticorps monoclonaux (l’un pour la cap-
ture du PSA et l’autre pour sa révélation). Les dosages
sont réalisés selon les protocoles établis par le laboratoi-
re. Les résultats sont exprimés en ng/ml avec une valeur
normale inférieure à 4 pour le PSA-T.
Etude statistique
L’analyse statistique a été réalisée par l’utilisation du
test de Student. Les seuils de détection permettant des
sensibilité et spécificité optimales ont été établis par la
réalisation de courbes ROC (Receiver Operating
Characteristic).
RESULTATS
Les patients sont répartis en deux groupes. Le groupe
Cancer est constitué de 31 patients âgés de 72,16 ans
(écart type: +9,23), ayant un taux de PSA-T par la
trousse Cis Bio de 17,55 ng/ml (± 7,47), une valeur de
PSA-T Tandem de 9,52 ng/ml (± 4.12), un volume
prostatique évalué pour 22 d’entre eux à 38,1 cm3
(± 16,91) et un score de Gleason de 1 à 4 pour 6
patients, de 5 à 7 pour 21, et entre 8 et 10 pour 4. Le
toucher rectal était suspect dans 18 cas sur 31. Le dosa-
ge du PSA-L était en moyenne de 1,24 ng/ml (± 0,61).
Le second groupe de 74 patients, atteints d’une hyper-
trophie bénigne de la prostate, était âgé en moyenne de
68,57 ans (± 8,11), avec un PSA-T par Cis Bio de 12,63
ng/ml (± 6,28), un taux de PSA-T Tandem de 7,08
ng/ml (± 3,89) statistiquement différent du groupe can-
cer (p<0.01), un volume prostatique évalué pour 66
d’entre eux à 52,53 cm3(± 24,28), un toucher rectal
suspect dans 30 cas sur 74, un PSA-L de 1,29 (±0,84)
sans différence statistique (p>0,7) avec le groupe can-
cer.
Sur l’ensemble des patients, le rapport PSA L/T
(Figure 1) est de 0,1383 (± 0,055) pour le groupe can-
cer contre 0,1910 (± 0,079) pour le groupe HBP. La dif-
férence est statistiquement significative (p<0,005). Les
courbes ROC (Figure 2), établies pour l’ensemble des
patients, démontrent un gain important en sensibilité et
spécificité avec l’utilisation du rapport PSA L/T par
rapport au PSA-T ou au PSA-T densité. Cette notion
est retrouvée pour les patients ayant un PSA-T entre
4,0 et 10,0 ng/ml. Le Tableau 2 résume les différentes
valeurs de sensibilité, spécificité et valeur prédictive
positive du rapport PSA L/T en fonction du seuil choi-
si quel que soit l’aspect clinique du toucher rectal.
Pour un seuil de PSA L/T de 0,23, la sensibilité du test
est de 93,5% avec une spécificité de 28,4% et une
valeur prédictive positive de 34,1%. Au seuil de 0,27
(sensibilité: 100%, spécificité: 18,9%) le nombre de
biopsies inutiles, si le test est utilisé en routine, serait
de 14 sur 105 patients soit 13,3% (correspondant uni-
quement à des HBP). Si la sensibilité est abaissée à
93,5% (seuil de 0,23), le nombre serait de 23 (22%)
mais 2 cancers de prostate ne seraient pas dépistés.
Tableau 1. Répartition des patients ayant un PSA-T compris entre 4 et 10 ng/ml en fonction du toucher rectal (écart type entre
parenthèses).
Cancer HBP Valeur de p
Total TR TR Total TR TR Total TR TR
normal suspect normal suspect normal suspect
(n=21) (n=10) (n=11) (n=42) (n=23) (n=19)
PSA-T 6,73 7,08 6,41 6,09 6,10 6,06 NS NS NS
(1,53) (1,35) (1,68) (1,49) (1,58) (1,43)
PSA-L 1,004 0,91 1,09 1,16 1,32 0,97 NS NS NS
(0,54) (0,50) (0,58) (0,63) (0,77) (0,34)
PSA L/T 0,1455 0,1235 0,1654 0,1914 0,2120 0,1665 < 0,04 < 0,01 NS
(0,0614) (0,0474) (0,0677) (0,0790) (0,0893) (0,0571)

PSA entre 4 et 10 ng/ml
Chez les patients ayant un PSA entre 4 et 10 ng/ml
(trousse Tandem) et quel que soit l’aspect clinique du
toucher rectal, le dosage du PSA-T seul (p non signifi-
catif) ou le PSA-L seul (p non significatif), ne permet-
tent pas de diagnostiquer un cancer. Par contre, le rap-
port PSA L/T est statistiquement significatif. Au seuil
de 0,27, le nombre de biopsies inutiles serait de 6 avec
une sensibilité de 100% (sur 63 patients soit 9,53%)
alors qu’au seuil de 0,23, sur 12 biopsies non faites
(19,04%), 2 cancers ne seraient pas diagnostiqués.
PSA entre 4 et 10 ng/ml et toucher rectal non sus-
pect
En ne retenant que les patients ayant un PSA entre 4 et
10 ng/ml et un toucher rectal non suspect, l’étude du
rapport PSA L/T permet de distinguer le cancer de
l’HBP avec une sensibilité de 100% et une spécificité
de 39,1% avec un seuil de 0,23. Le nombre de biopsies
inutiles serait de 9 sur 33 (soit 27%). En fixant le seuil
à 0,19, le test obtiendrait une sensibilité de 90% pour
une spécificité de 52,2%; 13 biopsies sur 33 (39,4%)
seraient évitées mais 1 cancer ne serait pas diagnosti-
qué.
DISCUSSION
L’étude d’importantes séries [3 11, 18] de la littérature
montre que la plupart des prostatectomies sont effec-
tuées pour un taux de PSA inférieur à 10 ng/ml per-
mettant ainsi d’augmenter le pourcentage de lésions
confinées à l’organe et par là même le caractère curatif
de cette intervention. WALSH [18] réalise 75,4% de ses
prostatectomies (530 sur 702) chez des patients ayant
un taux de PSA inférieur à 10 ng/ml. Dans ces condi-
tions, l’extension tumorale extraprostatique est absente
dans 64,5% des cas.
La difficulté d’effectuer, à partir du toucher rectal seul,
le diagnostic de cancer lorsque le taux de PSA est infé-
rieur à 10 ng/ml conduit, afin d’éviter un nombre élevé
de biopsies systématiques négatives à rechercher une
méthode plus discriminante que ce simple dosage.
CATALONA [3] dans une étude portant sur des patients
ayant fait l’objet d’un dosage de PSA systématique
détecte parmi ceux dont le taux de PSA est situé entre
4 et 10 ng/ml (Tandem), 27% de cancers de prostate
(174/652). DE M U R A [ 11] détecte 20% de cancers
(57/285) pour ce même intervalle.
Les données de l’échographie prostatique n’améliorant
que faiblement celles de l’examen clinique, certains
auteurs se sont intéressés à la vélocité [20], la densité
[1, 2, 4, 19] voire la corrélation du PSA avec l’âge du
patient [9].
L’âge serait responsable selon OE S T E R L I N G [ 1 7 ] ,
DULKIN [12] et COLLINS [9] d’une variation du taux de
242
Tableau 2. Sensibilités, spécificités et valeurs prédictives positives VPP (exprimées en pourcentage) en fonction des seuils du rap -
port PSA L/T et du dosage du PSA-T.
Totalité des patients PSA entre 4 et 10 Ng/ml
Seuil Sensibilité Spécificité VPP Sensibilité Spécificité VPP
0,1132,2 86,5 50 33,3 84,1 50
0,15 61,3 66,2 43,2 57,1 69,2 48
PSA L/T 0,19 83,8 44,6 38,8 76,1 48,5 42,1
0,23 93,5 28,4 35,6 90,4 29,9 38,7
0,27 100 18,9 34,1 100 17,2 37,5
Figure 1. Répartition des patients en fonction de leur patholo -
gie et du rapport PSA libre/total.

PSA. Celle-ci apparaît cependant trop faible pour que
ce critère apparaisse univoque.
La densité du PSA est également l’objet de contro-
verses. Cette notion introduite par BENSON [1, 2] repo-
se sur les données de STAMEY [21] selon lesquelles le
PSA augmente dix fois plus en cas de cancer. Elle se
définit comme le rapport entre le taux de PSA et le
volume prostatique évalué par échographie endorecta-
le ou IRM. SCHMID et al. [19] trouvent une baisse sta-
tistiquement significative de la moyenne du PSAD
chez les patients ayant une série de biopsies positives
par rapport aux négatives. Ils font de ce test un argu-
ment supplémentaire dans la sélection des patients
devant subir des biopsies. MESHREF [16] détecte 23
cancers (16,2%) pour 142 biopsies sur des patients
ayant un PSA entre 4 et 10 ng/ml. L’auteur suggère
qu’en fixant une densité supérieure à 0,15, 54% des
biopsies systématiques peuvent être évitées avec un
faible taux de faux négatifs (2/23). Cette notion est en
fait très dépendante du volume prostatique et semble
plus fiable pour les petits volumes. Le taux de biopsies
négatives pouvant être évité est évalué à 21,6% pour
AKDAS [14]. Pour CATALONA [4] en utilisant cette
notion de densité le risque de faux négatif apparaît plus
élevé, de l’ordre de 50%.Chez nos patients ayant un
taux de PSA-T entre 3 et 17 ng/ml (Tandem-R), il exis-
te une différence significative de la densité entre les
deux pathologies mais l’analyse par courbe ROC
(Figure 2) montre le caractère faiblement discriminant
de cette méthode.
La vélocité du PSA évalue pour sa part l’évolution
avec le temps du taux de PSA. Basée sur le dosage
répété du PSA-T, SMITH [20] affirme que l’augmenta-
tion de plus de 0,75 ng/ml/an du PSA-T améliore la
sensibilité et la spécificité du diagnostic de cancer.
Une alternative plus récente, visant à diminuer le taux
de biopsies inutiles avec un taux de faux négatifs le
plus faible possible, repose sur l’utilisation du rapport
PSA libre sur PSA total. STENMAN [22] en 1991 puis
CHRISTENSSON [7] mettent en évidence dans le sérum
différentes fractions de PSA. Protéase du groupe des
kallikréines [13], le PSA est présent sous forme libre et
complexé à l’alpha 1 antichymotrypsine (ACT), à l’al-
pha 1 trypsine (traces), à l’inhibiteur de l’inter alpha
trypsine (traces) et à l’alpha 2 macroglobuline [13, 14,
22]. Les dosages conventionnels permettent la mesure
du PSA libre et complexé à l’alpha 1 antichymotrypsi-
ne. Il est actuellement possible de doser isolément le
PSA libre permettant ainsi d’établir un rapport PSA
L/T.Sa diminution en cas d’adénocarcinome serait
liée à l’augmentation de la fraction de PSA complexé
à l’ACT.Pour se fixer sur l’ACT, le PSA doit présen-
ter un site de fixation non clivé. L’augmentation de
cette fixation dans le cancer prostatique n’est pas
encore clarifiée. Il semble que les cellules cancéreuses
et les cellules normales soient capables de synthétiser
de l’ACT [22] qui est normalement synthétisé pour sa
plus grande partie par le foie. Les cellules d’HBP n’en
sont pas capables d'où la différence observée [6, 22].
Nous avons ainsi sélectionné à partir de la méthode de
dosage standard utilisée dans notre hôpital les patients
ayant un taux de PSA inférieur à 25 ng/ml (dosage Cis
Bio Elsa). Cette sélection des patients ayant un dosage
supérieur à 25 ng/ml permettant d’inclure ceux, après
conversion selon la méthode Tandem pour lesquels
l’utilisation du rapport PSA L/T s’avérait intéressante
selon OESTERLING [17]. Le taux de PSA apparaissait
après conversion inférieur à 15 ng/ml selon Hybritech
Tandem. Les trousses utilisées ne permettant la réali-
sation du dosage du PSA libre que par 40 échantillons,
une conservation de sérum congelé s’est avérée néces-
saire ceci n’ayant selon les données de la littérature
qu'une faible incidence sur les résultats [12]. E n
revanche le rapport PSA L/T est effectué à partir de
dosages simultanés par les trousses Tandem, ceci per-
mettant une plus grande fiabilité, les anticorps prove-
nant du même laboratoire. Il n’en est pas de même
pour les études comparant le dosage du PSA-L au
recueil rétrospectif du PSA-T ou à partir de trousses
différentes. Nos résultats confirment la valeur seuil
proposée par le laboratoire Hybritech qui préconise
une limite de 0,23 pour obtenir une sensibilité de 90%
et une spécificité de 34%. Pour ce même seuil, l’appli-
cation de ce rapport aux seuls patients ayant un PSA-
T entre 4,0 et 10,0 ng/ml donne une sensibilité de
90,4% et une spécificité de 29,9%. Ce seuil est aussi
retenu par CATALONA [4, 5]. Le seuil de détection
semble différent selon les trousses utilisées : ainsi,
CHAUTARD [6] préconise celui de 0,20 mais utilise les
anticorps de Cis Bio RIACT, CATALONA [4] un seuil de
0,23 avec l’utilisation de Tandem, LUDERER [15] un
seuil de 0,20 par une trousse Tosoh ou encore 0,15
pour OESTERLING [17] avec les anticorps H117 et H50.
La détermination de la valeur seuil doit répondre à
deux impératifs : dépister un maximum de cancers tout
en évitant des biopsies inutiles. En élevant le seuil, le
nombre de biopsies est augmenté mais parallèlement
le risque de ne pas dépister un cancer diminue. Un
243
Figure 2. Courbes ROC du PSA Total, PSA Total Densité et
du rapport PSA L/T en fonction de l’intervalle de PSA-T choi -
si.

compromis doit donc être établi en sachant les limites
d’un diagnostic trop précoce. Ce rapport apparaît utile
pour les patients présentant un PSA-T entre 4,0 et 10,0
au toucher rectal suspect mais surtout pour ceux ayant
un taux de PSA-T inférieur à 10 voire à 15 ng/ml dont
l’examen s’avère non suspect. Dans notre étude en
fixant un seuil à 0,19 chez les patients ayant un PSA
entre 4 et 10 ng/ml et ayant un toucher rectal non sus-
pect, la sensibilité est de 90% pour une spécificité de
52,2% permettant le diagnostic de 9 cancers. 13 biop-
sies seraient «non faites» commettant l’erreur de ne pas
diagnostiquer 1 cancer.Si le test est utilisé à sa sensibi-
lité maximale, le seuil de 0,23 pourrait être retenu. En
effet, la sensibilité est de 100% évitant 9 biopsies
inutiles (sur 33 patients soit 27%), correspondant toutes
à des HBP.
Nos valeurs sont proches de celles décrites dans la lit-
térature. CATALONA [4] considère ainsi qu’il est pos-
sible d’éviter 31,3% de biopsies inutiles et DEMURA
[ 11] 25,6%. OE S T E R L I N G [17] préconise de suivre
annuellement (par toucher rectal et PSA-T) les patients
ayant un PSA-T entre 4 et 10 ng/ml si le rapport est
supérieur à 0,15 mais de pratiquer des biopsies écho-
guidées en cas de rapport inférieur à 0,15.
CONCLUSION
Cette étude prospective montre une différence signifi-
cative du rapport PSA Libre/Total entre les patients
porteurs d’un cancer de prostate et d’une hypertrophie
bénigne. Celle-ci provient d’une augmentation du PSA
lié à l’ACT en cas d’adénocarcinome dont l’origine
n’est pas encore déterminée. Les résultats préliminaires
de notre étude sont en faveur de l’utilisation d’un seuil
de 0,23. Des études plus importantes sont nécessaires
pour déterminer le niveau seuil le plus discriminant à
retenir.Elles permettraient également de vérifier la
reproductibilité sur les nombreuses méthodes de dosa-
ge actuellement commercialisées.Sa place comme test
de routine dans le cadre d’une politique de dépistage
systématique ou pour les patients jeunes ayant un taux
de PSA inférieur à 10,0 ng/ml, avec un toucher rectal et
une échographie ne permettant pas de suspecter le dia-
gnostic de cancer de prostate reste également à évaluer.
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