Propriétés pharmacocinétiques des agonistes 5HT1B/D utilisés

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La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 9 - novembre 1999
PHARMACOCINÉTIQUE
éjà riche de quatre médicaments commercialisés,
la famille des agonistes 5HT1B/D destinés au trai-
tement symptomatique de la crise migraineuse
devrait encore s’agrandir dans les prochaines années. Cette
revue se propose de comparer certaines de leurs propriétés phar-
macocinétiques comme la vitesse d’absorption, la demi-vie
plasmatique ou la distribution tissulaire, et de discuter les fac-
teurs cinétiques essentiels conditionnant l’efficacité sur la
migraine. Par ailleurs, la comparaison des voies métaboliques
permet de mettre en évidence des particularités ayant des consé-
quences pratiques lors de l’utilisation de ces médicaments.
ABSORPTION ET BIODISPONIBILITÉ
Un grand nombre de voies d’administration allant de l’injec-
tion sous-cutanée à l’iontophorèse cutanée ont été explorées
dans l’optique d’une optimisation des effets des triptans sur la
douleur, et afin d’adapter leur galénique à leurs caractéristiques
physicochimiques.
Voie sous-cutanée
Seul le sumatriptan est actuellement disponible en auto-injec-
tion (tableau I). La biodisponibilité élevée et la rapidité d’ob-
tention du Tmax ont pour corollaire un pourcentage de réponses
élevé puisque l’effet maximal de cette forme galénique sur les
céphalées migraineuses est obtenu dès 60 minutes après l’in-
jection, avec un gain thérapeutique aux alentours de 49 % (1).
Ces caractéristiques en font la forme de choix dans le traite-
ment de l’algie vasculaire de la face. Le site utilisé pour l’auto-
injection peut conditionner la réponse. Ainsi, la vitesse d’ab-
sorption est plus rapide lorsque l’injection se fait dans la région
deltoïdienne plutôt que dans la cuisse (2). L’injection dans la
cuisse détermine une incidence d’effets indésirables locaux et
généraux plus élevée (3).
Voie orale
Elle a été développée pour tous les agonistes 5HT1B/D connus
à ce jour. La biodisponibilité orale du sumatriptan est faible
(14 %) du fait d’un intense effet de premier passage hépatique.
Malgré une absorption rapide (80 % du médicament sont absor-
bés en 45 minutes), il existe une grande variabilité interindivi-
duelle du Tmax qui s’explique par des pics plasmatiques mul-
tiples liés à une absorption précoce au niveau gastrique (4). La
biodisponibilité orale du sumatriptan n’est pas modifiée par
l’alimentation, mais ce médicament ralentit la vidange gastrique
et la vitesse d’absorption des antalgiques comme le paracéta-
mol (5).
Propriétés pharmacocinétiques des agonistes 5HT1B/D
utilisés dans le traitement de la crise migraineuse
! J.M. Senard*
RÉSUMÉ. Cette revue envisage les propriétés pharmacocinétiques des principaux agonistes 5HT1B/D utilisés dans le traitement de la crise de
migraine et surtout leurs conséquences en termes d’efficacité et d’utilisation pratique. La multiplication des molécules et de leurs formes galé-
niques s’explique par un souci d’amélioration d’une biodisponibilité parfois médiocre et la recherche d’un effet rapide sur la céphalée.
L’exemple du sumatriptan indique qu’au-delà de la rapidité de l’effet, la vitesse d’absorption conditionne également l’intensité de celui-ci. Le
développement de produits à demi-vie longue suggère une influence de ce paramètre sur l’incidence des récurrences. Les voies métaboliques
sont en partie prédites par la structure chimique (oxydation par les MAO), et, en tout cas, révèlent un profil d’interactions médicamenteuses
variable selon les médicaments.
Mots-clés : Triptans - Biodisponibilité - Vitesse d’absorption - Demi-vie - Récurrence - Interactions médicamenteuses.
*Laboratoire de pharmacologie, INSERM U317, faculté de médecine, 31000
Toulouse.
D
Tableau I. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des
différentes formes galéniques du sumatriptan. (D’après 17 et 18).
Voie d’administration Biodisponibilité Cmax Tmax Demi-vie
(%) (ng/l) (h) (h)
Intraveineuse (3 mg) - 77 0,17 1,6
Sous-cutanée (6 mg) 96 69,5 0,17 1,5
Per os (100 mg) 14,3 77 2 1,7
Intranasale (20 mg) 15,8 13 1,5 1,8
Rectale (25 mg) 19,2 23 1 1,8

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PHARMACOCINÉTIQUE
Le naratriptan a été developpé avec comme objectif l’amé-
lioration de la faible biodisponibilité orale du sumatriptan. Sa
biodisponibilité orale varie avec le sexe (69 % chez l’homme
et 74 % chez la femme), mais l’absorption est plus lente que
celle du sumatriptan, avec un Tmax à trois heures. L’étude de la
cinétique pendant la crise révèle un retard du Tmax lié à la stase
gastrique accompagnant la crise. En fonction de l’absorption
lente, le critère principal de la majorité des essais cliniques
a été l’amélioration de la céphalée quatre heures et non
deux heures après la prise comme avec les autres agonistes
5HT1B/D.
Le zolmitriptan est bien absorbé après administration orale,
avec une biodisponibilité de 49 % en moyenne, mais avec une
variabilité importante témoignant d’une absorption erratique
commençant probablement dès l’estomac. Comme pour le nara-
triptan, le sexe influence la biodisponibilité orale (60 ± 28 %
chez la femme et 38 ± 16 % chez l’homme). Ces différences se
traduisent par des valeurs de Cmax et d’ASC supérieures chez
la femme, sans que cela détermine une meilleure efficacité ou
une plus grande incidence des effets indésirables (6). Les Cmax
du zolmitriptan sont obtenues en moyenne en 2 à 4 heures, lais-
sant supposer une absorption lente. Cependant, les courbes ciné-
tiques retrouvent la présence de multiples pics plasmatiques.
Ainsi, le Tmax ne reflète pas fidèlement la vitesse d’absorption
du médicament (75 % de la valeur du Cmax sont obtenus dans
l’heure suivant la prise).
Le rizatriptan sera commercialisé à la fois sous forme orale
et sous forme lyoc. Les deux formes ont une biodisponibilité
orale comparable, sans différence entre les sexes. Le Tmax de
la forme orale (1-6 heures) est significativement augmenté par
la prise alimentaire (2-9 heures), sans modification des Cmax et
des ASC (7). Le Tmax de la forme lyoc est obtenu plus tardi-
vement qu’après la prise du comprimé, ce qui paraît logique
compte tenu du mode d’utilisation du médicament. Cet allon-
gement du Tmax pourrait s’accompagner d’un retard dans l’ap-
parition de l’effet sur la céphalée migraineuse. Cependant, dans
un essai clinique, aucune différence dans le délai d’action des
deux formes de rizatriptan n’est apparue.
Peu d’informations sont disponibles à propos des autres molé-
cules en développement (tableau II). Ces nouveaux triptans ne
semblent pas présenter de particularités en termes de biodis-
ponibilité ou d’absorption orale par rapport aux molécules dis-
ponibles (8).
Autres voies d’administration
Les caractéristiques de la forme orale du sumatriptan expli-
quent le développement d’autres formes galéniques (tableau I).
L’administration per-nasale n’améliore ni la biodisponibilité,
identique à celle de la forme orale, ni la variabilité du Tmax.
Cependant, la vitesse d’absorption s’avère bien supérieure à
celle observée après administration orale, puisque 80 % du
médicament sont absorbés en 15 minutes (9). Ces différences
par rapport à la forme orale expliquent sans doute l’efficacité
plus rapide de la forme per-nasale sur la céphalée migraineuse.
Les caractéristiques cinétiques de la forme rectale de suma-
triptan sont proches, en termes d’absorption, de celles de la
forme orale. La grande variabilité interindividuelle des Cmax
est attribuée à des différences de vascularisation rectale.
Quelle relation entre absorption et efficacité ?
La comparaison des caractéristiques des différentes formes
galéniques du sumatriptan permet un constat intéressant en ce
qui concerne leur efficacité respective. D’une part, les formes
d’absorption rapide ont l’efficacité la plus précoce, ce qui
semble évident. D’autre part, il existe une relation entre le délai
d’obtention des Cmax et le pourcentage de répondeurs (figure 1)
suggérant qu’au-delà des propriétés intrinsèques de la molé-
cule sur les récepteurs 5HT1B/D, la vitesse d’absorption est un
des éléments déterminants de l’efficacité. À l’inverse, les par-
ticularités cinétiques n’expliquent pas l’absence de réponse
chez certains patients.
Biodisponibilité Tmax Demi-vie Métabolisme
orale (%) (h) (h)
Sumatriptan 14 1,5 2 MAO
Naratriptan 60-70 3,5 6 P450
Zolmitriptan 40-46 1,5 2,5-3 MAO/P450
Rizatriptan 40-45 1,3 1,8 MAO
Élétriptan 50 1 4-5 P450
Frovatriptan 24-30 2-4 25 -
Almotriptan 80 2-3 3,5 P450/MAO
Gain thérapeutique à 2 heures (%)
T (minutes)
max
100
80
60
40
20
20 40 8060 100 120 140
(voie i.v. 3 mg)
(voie s.c. 6 mg)
(voie rectale 25 mg)
(voie intranasale 20 mg) (p.o. 100 mg)
0
Tableau II. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des
triptans commercialisés ou en cours de développement clinique.
(D’après 1 et 19).
Figure 1. Relation entre Tmax et gain thérapeutique des différentes
formes galéniques du sumatriptan. Les valeurs du Tmax (sauf pour
la voie intraveineuse et le gain thérapeutique) ont été calculées à
partir des références 1et 17.

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DEMI-VIE PLASMATIQUE
Le développement clinique du sumatriptan a permis de mettre
en évidence qu’un pourcentage non négligeable de patients (30-
40 %) présente, après une amélioration, voire une disparition
de la céphalée, une récidive de la crise. La récurrence n’est pas
spécifique au sumatriptan, mais se rencontre avec tous les trai-
tements de la crise. Le mécanisme physiopathologique de la
crise, et donc de la récurrence, reste imprécis. Bien qu’il ne
s’agisse que d’une hypothèse, il est possible que la demi-vie
du médicament antimigraineux intervienne. Ainsi, les pour-
centages de récurrence observés dans les essais cliniques avec
le sumatriptan, le zolmitriptan et le rizatriptan s’avèrent com-
parables, et ces molécules ont des demi-vies similaires.
En revanche, pour les molécules à demi-vie plus longue (nara-
triptan, frovatriptan et élétriptan), un certain nombre d’argu-
ments pourraient être en faveur d’un taux plus faible de réci-
dive dans les 24 heures suivant la première prise. Pour le
naratriptan, dont la demi-vie se situe aux alentours de 6 heures,
deux études publiées sous forme de résumés indiquent un taux
plus faible de récidive de la crise par rapport au sumatriptan
100 mg (10, 11). Malgré leur intérêt, ces études doivent être
considérées avec circonspection. Leur plan expérimental n’avait
pas pour but premier de comparer la fréquence des récidives,
mais l’effet sur la douleur.
Peu de données sont actuellement disponibles à propos du fro-
vatriptan, bien que cette molécule paraisse intéressante pour
l’étude de la relation éventuelle entre demi-vie et récurrence,
puisque sa demi-vie plasmatique est d’environ 24 heures
(tableau II). Dans un essai clinique contre placebo, le taux de
récidive sous frovatriptan (8-10 %) s’est avéré très inférieur à
ce qui était observé dans le groupe placebo (18 %). Cependant,
ces résultats sont discutables, puisque l’expérience du déve-
loppement des autres triptans retrouve généralement un taux
de récidive d’environ 40 % sous placebo (8).
DISTRIBUTION
Tous les agonistes 5HT1B/D sont des bases faibles. Aucun ne
paraît avoir de liaison importante ou saturable sur les protéines
plasmatiques susceptible d’être responsable d’interactions
médicamenteuses. Tous ont un volume apparent de distribution
élevé, ce qui suggère une diffusion tissulaire élevée
(tableau III). Ils se distinguent par une lipophilie extrêmement
variable, dont l’importance, pour certains, pourrait être corré-
lée à la réponse clinique. Ainsi, le sumatriptan, le moins lipo-
phile des agonistes 5HT1B/D, aurait le gain thérapeutique le
plus bas, alors que l’élétriptan, très lipophile, aurait le gain thé-
rapeutique le plus élevé (8).
Les caractéristiques physicochimiques des triptans pourraient
conditionner le franchissement de la barrière hémato-encépha-
lique, et donc l’effet clinique. En effet, la pénétration dans le
système nerveux central permettrait une action sur les récep-
teurs 5HT1B/D du tronc cérébral complétant l’effet sur les vais-
seaux et sur les terminaisons trigéminales. À cet égard, le suma-
triptan et le naratriptan n’ont pas de pénétration significative
dans le système central, contrairement à ce qui est avancé pour
le rizatriptan ou le zolmitriptan (12). L’avantage réel conféré
par cette action centrale reste hypothétique, aucun élément
indiscutable ne permettant d’affirmer une quelconque supério-
rité des triptans d’action centrale par rapport au sumatriptan.
L’effet central pourrait même avoir des conséquences en termes
d’effets indésirables et être responsable d’une incidence plus
élevée de la sédation, par exemple.
MÉTABOLISME
Oxydation par la MAO-A
Tous les triptans commercialisés et la plupart de ceux qui ont
fait l’objet d’un développement ont été synthétisés par modifi-
cation chimique de la molécule de sérotonine, et particulière-
ment par substitution sur la fonction OH en position 5. Les trip-
tans conservant la chaîne latérale de la sérotonine sont des
substrats de la MAO-A (tableau II),ce qui se traduit par l’exis-
tence d’interactions pharmacocinétiques et l’accumulation du
principe actif en cas d’association aux IMAO (13).
Cytochromes P450
Différentes enzymes du cytochrome P450 sont impliquées dans
le métabolisme des triptans (tableau II). D’un point de vue pra-
tique, l’importance du métabolisme par le cytochrome ne sera
à prendre en compte que pour les molécules pour lesquelles une
voie particulière est majoritaire. Ainsi, le sumatriptan est peu
métabolisé par le cytochrome, et peu d’interactions sont à
craindre au niveau pharmacocinétique (aucune interaction ciné-
tique n’a été rapportée avec les traitements de fond de la
migraine, y compris avec les inhibiteurs du CYP1A2, comme
le propranolol, ou du CYP2D6, comme la paroxétine) (1). De
la même façon, le naratriptan est dégradé par plusieurs enzymes
du cytochrome P450, et il n’existe pas de précautions d’emploi
tenant à ses voies métaboliques. Les contraceptifs oraux rédui-
sent la clairance du naratriptan, mais sans retentissement cli-
nique sur l’efficacité ou la tolérance.
La situation est différente pour le zolmitriptan et le rizatriptan.
Le zolmitriptan est dégradé majoritairement par le CYP1A2 et
sa biotransformation est inhibée par le propranolol et la cimé-
VD (l) pKA log D (pH 7,4)
Sumatriptan 170 9,63 - 1,3
Naratriptan 200 - - 0,3
Zolmitriptan 170 9,6 - 1,0
Rizatriptan 140 9,54 - 0,7
Élétriptan 150 9,2 0,5
Frovatriptan 230 9,9 - 1,29
Tableau III.Volume de distribution (VD), pKA et lipophilie (log D
à pH 7,4) des principaux agonistes 5HT1B/D. (D’après 8).

La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 9 - novembre 1999
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tidine. Malgré l’importance des modifications des constantes
pharmacocinétiques, aucune action de ces associations médi-
camenteuses sur la pharmacodynamie ou les effets indésirables
n’a été mise en évidence. Cependant, sur un plan pratique, les
posologies journalières du zolmitriptan sont limitées à 5 mg en
cas de traitement concomitant par la cimétidine ou le propra-
nolol. Une expression moindre du CYP1A2 ou un effet inhibi-
teur des contraceptifs oraux pourraient rendre compte des Cmax
et de la biodisponibilité plus élevée chez la femme (14). Bien
qu’aucune mention légale ne fasse état de précautions d’em-
ploi particulières avec les fluoroquinolones ou la fluvoxamine,
leurs propriétés inhibitrices sur le CYP1A2 devraient être prises
en compte. Le rizatriptan est faiblement métabolisé par le cyto-
chrome P450 (15). Seule l’isoforme 1A2 semble intervenir dans
sa biodégradation, comme le suggèrent les différences de bio-
disponibilité entre les sexes et l’effet du propranolol sur les
constantes pharmacocinétiques. À cet égard, comme pour le
zolmitriptan, la posologie journalière du rizatriptan est limitée
à 5 mg en cas de traitement par le propranolol.
Pour ce qui est des molécules dont le développement n’est pas
terminé, peu d’informations sont publiées concernant leurs
voies métaboliques. L’élétriptan et le rizatriptan sont proba-
blement métabolisés par le cytochrome P450, contrairement au
frovatriptan.
CONCLUSION
Cette revue comparative des principales propriétés pharmaco-
cinétiques des triptans ne s’est intéressée qu’à certains aspects
semblant jouer un rôle important dans le déterminisme de l’ef-
fet antimigraineux ou dans l’utilisation pratique de ces médi-
caments. D’autres aspects cinétiques non abordés ici paraissent
encore inexplorés, comme l’importance, dans la réponse cli-
nique, de la cinétique de l’interaction des médicaments avec
les récepteurs 5HT1D et 5HT1B (16) ou peut-être avec les
récepteurs 5HT1F, dont le rôle est actuellement discuté. "
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