Autres carbapénèmes

Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik
Antibio I.III - Autres bêta-lactames 1/5
Chap III : Autres Beta lactames
Eléments structuraux
 Cycle azétidin-2-one en commun = pharmacophore
 Différentes familles :
- Thiénamycines : carbapénèmes Δ-2 pyrroline accolée
- Monobactames
- Inhibiteurs des bêta-lactamases
I. Thiénamycines : Carbapénèmes
Carbapénème
Imipénème
 Origine : thiénamycine
o Issue de Streptomyces cattleya active contre Ps aeruginosa
o Instable chimiquement
 Transformation de l’amine primaire en dérivé N-formimidoyle
 Imipénème : stabilité chimique et spectre accru
RSA de l’imipénème
- Sur C6 : hydroxyméthyle → carbone R = différent de pénicillines et céphalosporines
- C7 : Carbone S inverse des bêta-lactames : résistance aux enzymes microbiennes
- Chaine en 3 : Activité sur Ps aeruginosa et stabilité chimique
Accès a l’imipénème et propriétés physico-chimiques
 Synthèse totale plus avantageuse que biotechnologie
 Zwiterrions, pouvoir rotatoire
 Stabilité accrue dans l’état cristallin (recristallisé) / amorphe (lyophilisat) même en solution
 Instabilite : aminolyse interne NH2 sur bêta-lactame évitée par formimido
 Instabilité en milieu H+ → forme IM ou IV

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Instabilité et association imposée
 Métabolisation rénale et instabilité vis-à-vis d’une enzyme rénale DHP I (dihydropeptidase)
 Inhibiteur de DHP I : Cilastine (cf poly p8)
 Cilastine + Imipénème : TIENAM®
 Elimination rénale avec cilastine : 70% sous forme active → t½ = 1.5 h
Spectre d’activité de l’imipénème
Staphylocoque : aureus, epidermis
Streptocoque : pneumoniae, pyogenes, faecalis
Clostridium perfringens
Enterobacter
E.Coli
Klebsiella pneumoniae
Neisseria gonorrhoae
Salmonela
Bacteroides fragilis
Fusobacterium
 Bonne pénétration par les porines (membrane externe Gram -)
 Effet post antibiotique (latence après fin du traitement)
 Pouvoir bactéricide ⬆
TIENAM® en thérapeutique
- Poudre pour perfusion ; doses égales 1/1 250 ou 500mg d’imipénème et de cilastine
 1-2 g/j ; maxi 4g/j en 3-4 perfusions
- Réservé aux infections sévères de l’adulte : abdominales, respiratoires, génito-urinaires,
et cutanées à germes anaérobies .
Effets Indésirables :
Risque allergique, réaction au pt d’inj, troubles digestifs, hématologiques (thrombopénies
éosinophilie) et neurologiques (confusion, convulsions)
Autres carbapénèmes
 Méropénème MERONEM®(inj)
o Naturellement résistant à DHP I (méthyl en C1)
o Autres propriétés pharmacocinétique ≈ imipénème/cilastine
 Ertapénème INVANZ® (inj)
Forte LPP ; t½ + long ; 80% d’excrétion urinaire (dont 38% sous forme inchangée)
II. Monobactames
Découverte et propriétés
1976 : Lactames monocycliques isolés : Nocardicines antibiotique
1980s : Monobactames pharmacomodulés
1988 : Aztréonam obtenu par synthèse totale
Monobactame

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Aztréonam
Propriétés
 Position 2 substituée : résistance aux bêta-lactamases
 Activité optique et stéréoisomère Z (absence de E à contrôler)
 UV : non ; IR : Ok
 Zwitterion : soluble en solution aqueuse ou solvant polaire :
 Plusieurs pKa = -0,7 2,75 et 3,9
Mécanisme d’action et spectre d’activité
 Activité médiocre sur Gram + mais très bonne sur Gram -
 Association aux aminosides contre Ps aeruginosa et a l’acide clavulanique contre
Bacteroides fragilis
Pharmacocinétique
- Zwitterion : → voie parentérale
- IV ou IM : 1g 2x par jour
- Bonne diffusion dans la plupart des territoires : concentration dans l’os, organes
génitaux (+ faible dans LCR et sécrétion bronchiques mais > CMI des germes sensibles)
- Elimination rénale à 75% sous forme inchangée - adapter la posologie si IR
- t½ = 1.7h sensiblement plus long chez le nouveau né
- Ok pour voies urinaires, infection broncho-pulmonaire, intra-abdominale, gynéco
- Ok en 1ère intention si pronostic vital, en attente des résultats biologiques
Effets Indésirables de l’Aztréonam
- Allergie : éruptions cutanées, pas croisée avec pénicilline
- Troubles digestifs : nausées, diarrhées
 Bonne sécurité d’emploi en général
Prudence
- Femme enceinte - Insuffisant rénal
- Femme allaitante
Sensibles :
E.Coli
Klebsiella pneumoniae,
Proteus
Serratia marcescens,
Providencia
Salmonella
Haemophilus
Neisseria gonorrhoeae
Pseudomonas aeruginosa
Résistantes :
Acinetobacter
Legionella

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Au moins 1H mobile
Stabilisation de
l'imine
(aminoacryalate)
O substituant en 6
Nucléofuge, groupe
partant pour
constituer l'imine
Encombrement modéré
Acide
Reconnaissance
Attaque initiale
de l’enzyme
III. Inhibiteurs de bêta-lactamases
 Enzymes inactivantes responsables de modifications chimiques irréversibles sur le
pharmacophore bêta-lactame.
 Gènes acquis (chromosomes) ou transmis (plasmides)
 Biosynthèse constitutive ou inductible (par le médicament)
Mécanismes de l’hydrolyse (cf poly p9)
Comment minimiser l’hydrolyse ?
- Affinité antibiotique / bêta-lactamases à diminuer
- Vitesse d’hydrolyse à réduire
Conception d’ATB pour contourner les bêta-lactamases
 Premiers essais : méticilline, oxacilline ; encombrement et substituants appropriés
 Résistants
 Conception d’inhibiteurs de bêta-lactamases
- Idéal = inhibiteurs suicide irréversibles ou alors réversibles mais avec cinétique
favorable
- Souvent dépourvu d’activité antibiotique propre (acide clavulanique)
- Cas particulier : Thiénamycine : inhibiteur et antibiotique
Acide clavulanique
 Oxapéname (isostère du péname)
 Obtenu par fermentation d’une souche de Streptomyces clavuligerus
 Sels de K (VO) et de Na (inj)
Activité et EI
 Sensibles : Gram – et Staphylococcus aureus (pénicillinases inefficaces)
 Restent résistants : Proteus, Enterobacter, Citrobacter

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Spécialités
 AUGMENTIN® avec amoxicilline
- voie orale ou parentérale
- pharmacocinétique similaire à celle de l’amoxicilline seule
- bonne tolérance
- Indications : otites moyennes et aigues, infections des voies respiratoires inférieures,
urinaires et autre infection résistante à l’amoxicilline seule
 CLAVENTIN® avec ticarcilline
- voie parentérale uniquement
- Indications : infections pulmonaires, urinaires, intra-abdominales ou gynécologiques
Effets Indésirables
- Intolérances digestives
- Eruptions maculo-papuleuse
Sulbactam
- Acide sulfopénicillanique (sulfone de l’acide pénicillanique)
- Péname, pas de substituant en 6
- Présent dans UNACIN® avec Ampicilline (inj)
o pharmacocinétique identique à celle de l’ampicilline seule
o pénétration moins importante dans LCR
o Indications : infections abdominales, gynéco, des tissus mous et des os
Tazobactam
Associé à la Pipéracilline dans TAZOCILLINE®
- élimination par voie rénale → clairance rénale du tazobactam ⬇ par co-administration de
pipéracilline
- passage dans LCR