Pharmacocinétique des antibiotiques : Généralités

Antibio – GUS - Généralités By Sovietik
Antibio – GUS – Généralités 1/4
Pharmacocinétique des antibiotiques :
Généralités
Pré requis à l’utilisation des antibiotiques
- Patient : critères physiopathologiques
- Bactérie : sensibilité et localisation
- Antibiotique : pharmacocinétique et effet pharmacologique
a) Phase d’absorption/résorption
 Biodisponibilité F : quantité (fraction) de PA qui arrive de la circulation générale et la vitesse
à laquelle se déroule ce phénomène.
Permet de quantifier la phase de résorption
F compris entre 0 et 100%
b) Distribution
- Dépend des capacités de l’antibiotique à diffuser dans les tissus
- Caractérisé par :
 Fixation aux protéines plasmatiques
 Distribution tissulaire : volume apparent de distribution
Type fixation
Type 1
Type 2
Nature du PA
Acide faible
Base faible
Protéine fixatrice
albumine
α1 GPA + albumine
Affinité
forte
faible
Nombres de sites
petit
grand
Saturabilité
oui
non
Compétition
oui
non
Risque d’interaction
0-
+/-
Taux de fixation aux protéines plasmatiques f
- forte : f > 75%
- moyenne : 40% < f < 75%
- faible : f < 40%
Excellente
80-100 %
Bonne
60-80%
Moyenne
40-60%
Faible
< 40%
Patient
Bactérie
Antibiotique
Vd petit si < 1L/kg
moyen si ≈ 1L/kg
grand si > 1L/kg

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 Affinité fu/fuT
Pas de corrélation
- fixation – efficacité
- dose -%fixé – activité
- %fixé – Vd
- %fixé – t ½
 Distribution des antibiotiques
o Diffusion tissulaire :
 Diffusion passive
Ex : tétracyclines, rifampicine, chloramphénicol, fluoroquinolones
 Diffusion active : saturabilité, spécificité, compétition, inhibition
Ex : macrolides, clindamycine
o Liaison aux protéines (plasmatiques ?)
 variable
pénicillines, oxacilline, ceftriaxone, teicoplaminen erythromycine
 moyenne
pénicillines, cefalotine, minocycline
 faible
ampicilline, amoxicilline, cefalonidine, cefaloxine, aminosides, tétracyclines,
polymyxine B, vancomycine
o Liaison aux protéines tissulaires
 Bêta-lactames, tétracyclines : Hb, anhydrase carbonique
 Polymyxines : membrane cellulaire
 Tétracylines : mitochondrie
 Macrolides : lysosomes
 Facteurs liés au patient susceptibles d’interférer avec la distribution tissulaire et cellulaire
o Paramètres pharmacocinétiques sériques modifiés
IH (insuffisance hépatique), IR (Insuffisance Rénale), âge, pathologie cardio-
vasculaire, infection respiratoire sévère, variation albuminémie, grossesse.
o Site de l’infection
 caractéristiques histologiques du site
 inflammation
 caractéristiques biochimiques
 Inoculum bactérien élevé
o Infection intracellulaire
 type cellulaire
 pénétration, localisation
c) Métabolisme
 voies de métabolisation
 modification du métabolisme → induction enzymatique
d) Excrétion
 Voies : biliaire, rénale

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 paramètres pharmacocinétiques :
o clairance → débit (et non début !) L/h ou mL
o t½ → h (court < 4h ; moyen : 4-12h ; long > 12h)
Activité d’un antibiotique
Pour qu’un antibiotique soit actif il doit :
- pénétrer dans les tissus
- ne pas être détruit ou modifié
- se fixer à une cible
1. Diffusion dans les tissus
a) Au niveau du foyer infectieux
Un antibiotique ne diffuse pas dans tous les tissus et pas de la même manière ; les taux tissulaires
sont le plus souvent inconnus car difficilement mesurables
Diffusibilité :
- bonne : phénicolés, cyclines, macrolides, fluoroquinolones
- moyenne : bêta-lactames
- médiocre : aminosides, polymyxines, vancomycine
En général , les antibiotiques diffusent assez bien dans les poumons. Dans le LCR, la diffusion est
limitée à ≈ 1/10e des taux sanguins. (Pénicilline G, ampicilline et quelques C3G diffusent un peu
mieux)
b) Dans la bactérie
- Gram + : paroi perméable à la plupart des antibiotiques
- Gram - : moins perméable en raison de la membrane bactérienne, dont la perméabilité varie
avec les espèces → perméabilité relative des cocci Gram-
- dépend des caractéristiques de diffusion passive : taille, solubilité, charge
→ aminosides hydrosolubles : passage via porines
mais chargés - → désorganisent la membrane
- traversée de la membrane cytoplasmique par simple diffusion ou transport actif bactérien
2. L’antibiotique ne doit pas être détruit ni modifié
a) Dans l’organisme
La plupart des antibiotiques ne sont pas modifiés dans l’organisme ; certaines transformations
aboutissent à des molécules encore actives.
b) Dans la bactérie
Nombreuses enzymes → détruisent ou modifient la molécule
 fixation à la cible
Bactéries Gram - avantagées par leur membrane externe (accumulation d’enzymes dans la
membrane périplasmique)

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3. Capacité à se fixer à une cible
 Cibles principales visés par les antibiotiques :
- membrane externe et cytoplasmique
- voie de synthèse des mucopeptides de la paroi
- voie de synthèse des protéines
- voie de synthèse des acides nucléiques
Souvent l’action des antibiotiques ne dépend pas que de la fixation à une cible unique.
 CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) : sensibilité d’une bactérie vis-à vis d’un antibiotique
→ effet bactéricide et bactériostatique
 2 grands mécanismes d’effet
- concentration dépendant (Ex : Aminosides)
- temps dépendant (Ex : glycopeptides, bêta-lactames )