Pharmacocinétique des antibiotiques : Généralités
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Antibio – GUS - Généralités By Sovietik Pharmacocinétique des antibiotiques : Généralités Pré requis à l’utilisation des antibiotiques Patient Antibiotique Bactérie - Patient : critères physiopathologiques Bactérie : sensibilité et localisation Antibiotique : pharmacocinétique et effet pharmacologique a) Phase d’absorption/résorption Biodisponibilité F : quantité (fraction) de PA qui arrive de la circulation générale et la vitesse à laquelle se déroule ce phénomène. Permet de quantifier la phase de résorption F compris entre 0 et 100% Excellente 80-100 % Bonne 60-80% Moyenne 40-60% Faible < 40% b) Distribution - Dépend des capacités de l’antibiotique à diffuser dans les tissus Caractérisé par : Fixation aux protéines plasmatiques Distribution tissulaire : volume apparent de distribution Vd petit si < 1L/kg moyen si ≈ 1L/kg grand si > 1L/kg Type fixation Nature du PA Protéine fixatrice Affinité Nombres de sites Saturabilité Compétition Risque d’interaction Type 1 Acide faible albumine forte petit oui oui 0- Type 2 Base faible α1 GPA + albumine faible grand non non +/- Taux de fixation aux protéines plasmatiques f - forte : f > 75% - moyenne : 40% < f < 75% - faible : f < 40% Antibio – GUS – Généralités 1/4 Affinité fu/fuT Pas de corrélation - fixation – efficacité - dose -%fixé – activité - %fixé – Vd - %fixé – t ½ Distribution des antibiotiques o Diffusion tissulaire : Diffusion passive Ex : tétracyclines, rifampicine, chloramphénicol, fluoroquinolones Diffusion active : saturabilité, spécificité, compétition, inhibition Ex : macrolides, clindamycine o Liaison aux protéines (plasmatiques ?) variable pénicillines, oxacilline, ceftriaxone, teicoplaminen erythromycine moyenne pénicillines, cefalotine, minocycline faible ampicilline, amoxicilline, cefalonidine, cefaloxine, aminosides, tétracyclines, polymyxine B, vancomycine o Liaison aux protéines tissulaires Bêta-lactames, tétracyclines : Hb, anhydrase carbonique Polymyxines : membrane cellulaire Tétracylines : mitochondrie Macrolides : lysosomes Facteurs liés au patient susceptibles d’interférer avec la distribution tissulaire et cellulaire o Paramètres pharmacocinétiques sériques modifiés IH (insuffisance hépatique), IR (Insuffisance Rénale), âge, pathologie cardiovasculaire, infection respiratoire sévère, variation albuminémie, grossesse. o Site de l’infection caractéristiques histologiques du site inflammation caractéristiques biochimiques Inoculum bactérien élevé o Infection intracellulaire type cellulaire pénétration, localisation c) Métabolisme voies de métabolisation modification du métabolisme → induction enzymatique d) Excrétion Voies : biliaire, rénale Antibio – GUS – Généralités 2/4 paramètres pharmacocinétiques : o clairance → débit (et non début !) L/h ou mL o t½ → h (court < 4h ; moyen : 4-12h ; long > 12h) Activité d’un antibiotique Pour qu’un antibiotique soit actif il doit : - pénétrer dans les tissus ne pas être détruit ou modifié se fixer à une cible 1. Diffusion dans les tissus a) Au niveau du foyer infectieux Un antibiotique ne diffuse pas dans tous les tissus et pas de la même manière ; les taux tissulaires sont le plus souvent inconnus car difficilement mesurables Diffusibilité : - bonne : phénicolés, cyclines, macrolides, fluoroquinolones - moyenne : bêta-lactames - médiocre : aminosides, polymyxines, vancomycine En général , les antibiotiques diffusent assez bien dans les poumons. Dans le LCR, la diffusion est limitée à ≈ 1/10e des taux sanguins. (Pénicilline G, ampicilline et quelques C3G diffusent un peu mieux) b) Dans la bactérie - - Gram + : paroi perméable à la plupart des antibiotiques Gram - : moins perméable en raison de la membrane bactérienne, dont la perméabilité varie avec les espèces → perméabilité relative des cocci Gramdépend des caractéristiques de diffusion passive : taille, solubilité, charge → aminosides hydrosolubles : passage via porines mais chargés - → désorganisent la membrane traversée de la membrane cytoplasmique par simple diffusion ou transport actif bactérien 2. L’antibiotique ne doit pas être détruit ni modifié a) Dans l’organisme La plupart des antibiotiques ne sont pas modifiés dans l’organisme ; certaines transformations aboutissent à des molécules encore actives. b) Dans la bactérie Nombreuses enzymes → détruisent ou modifient la molécule fixation à la cible Bactéries Gram - avantagées par leur membrane externe (accumulation d’enzymes dans la membrane périplasmique) Antibio – GUS – Généralités 3/4 3. Capacité à se fixer à une cible Cibles principales visés par les antibiotiques : - membrane externe et cytoplasmique - voie de synthèse des mucopeptides de la paroi - voie de synthèse des protéines - voie de synthèse des acides nucléiques Souvent l’action des antibiotiques ne dépend pas que de la fixation à une cible unique. CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) : sensibilité d’une bactérie vis-à vis d’un antibiotique → effet bactéricide et bactériostatique 2 grands mécanismes d’effet - concentration dépendant (Ex : Aminosides) - temps dépendant (Ex : glycopeptides, bêta-lactames ) Antibio – GUS – Généralités 4/4
