Évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques : mieux comprendre avant de mieux prescrire

La Lettre de l’Infectiologue - Tome XV - n° 2 - février 2000
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ÉDITORIAL
n antibiothérapie, comme dans d’autres domaines, on
assiste, du fait de la concurrence et du coût des déve-
loppements, à une course effrénée entre firmes phar-
maceutiques, course dans laquelle les prises de risques par les
industriels deviennent à la fois nécessaires et peut-être exces-
sives. Il en est ainsi pour ce qui est de l’évaluation de la tolé-
rance, par exemple, et les déboires récents survenus à de nou-
veaux antibiotiques, immédiatement avant ou après leur
commercialisation, permettent de s’interroger sur l’aptitude des
plans d’études à assurer l’évaluation complète de la sécurité
d’utilisation de nouveaux produits...
Il en est peut-être de même pour l’évaluation de l’efficacité.
C’est le mérite de la Journée de pharmacologie clinique de
Bichat-Claude Bernard, qui fait l’objet d’un compte-rendu dans
ce même numéro de La Lettre de l’Infectiologue, que d’avoir
abordé le thème de l’évaluation pharmacocinétique/pharmaco-
dynamique (PK/PD) des antibiotiques, et de son intérêt pour
améliorer notre connaissance des antibiotiques, de leur com-
portement et des résultats attendus en thérapeutique.
Comme dans les autres domaines thérapeutiques, il existe ici
une relation entre les données cinétiques du médicament et l’ef-
fet obtenu. La particularité des antibiotiques, comme d’ailleurs
des autres médicaments anti-infectieux, est que cette relation
n’est pas celle d’une concentration à un effet pharmacologique
direct, accessible et mesurable. Elle est, en effet, d’une bien
plus grande complexité du fait de cette fameuse relation trian-
gulaire entre l’antibiotique, le sujet à qui on l’administre et la
population bactérienne responsable de l’infection et cible du
traitement. L’éradication bactérienne recherchée résulte non
seulement de l’effet de l’antibiotique au site de l’infection, mais
aussi de l’effet propre des moyens de défense de l’organisme.
Des données de dose-ranging ne sont pas d’application uni-
verselle, puisque largement dépendantes du modèle utilisé
(nature de l’infection, hôte, espèce bactérienne impliquée…)
et non extrapolables à d’autres situations.
La détermination des posologies adéquates et des rythmes d’ad-
ministration optimaux en antibiothérapie peut être étayée non
seulement par les données issues de la pharmacocinétique (rap-
portée aux CMI vis-à-vis des bactéries cibles), mais aussi par des
données dynamiques de microbiologie évaluées in vitro ou dans
des modèles animaux. Ces données sont variables selon les anti-
biotiques et leurs mécanismes d’action et selon les espèces bac-
tériennes. L’exploration préclinique de ces données pour appré-
cier l’efficacité antibactérienne devrait permettre de guider les
plans de développement et d’ajuster au mieux le profil des essais
thérapeutiques à mener, compte tenu des indications thérapeu-
tiques ciblées par l’industriel.
Les données actuellement disponibles sont encore limitées, si
bien que les études PK/PD doivent être encouragées. Elles doi-
vent, en effet, permettre une meilleure définition des conditions
d’efficacité maximale d’un nouvel antibiotique, comparative-
ment à ce qui peut être connu pour des produits plus anciens
de la même classe. À ce titre, elles devraient contribuer à une
meilleure définition des concentrations critiques (breakpoints).
Elles devraient aussi permettre d’affiner nos connaissances sur
les conditions dans lesquelles est favorisée, ou au contraire
entravée, l’émergence de sous-populations résistantes au sein
d’une population bactérienne de départ, du seul fait des concen-
trations d’antibiotique obtenues au site de l’infection. De
manière ciblée enfin, les relations PK/PD peuvent être explo-
rées dans les études cliniques, au moins dans des sous-groupes
de patients évaluables selon un critère d’éradication bacté-
rienne, ou dans des infections dues à certaines espèces vis-à-
vis desquelles on attend de l’antibiotique des performances qui
le distinguent des produits de référence.
Évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique
des antibiotiques : mieux comprendre
avant de mieux prescrire
! B. Schlemmer*
* Hôpital Saint-Louis, 75010 Paris.
E

Que ce soit pour en préciser le mode d’action, pour en mieux
cerner le potentiel thérapeutique ou pour en définir de manière
plus critique les posologies et les modalités d’utilisation, les
données de l’évaluation PK/PD d’un antibiotique doivent per-
mettre d’en améliorer la connaissance, et surtout d’en opti-
miser l’utilisation. C’est à ce titre que cette évaluation devrait
prendre, à l’avenir, une place croissante dans le développe-
ment des antibiotiques. Il ne fait aucun doute que les exigences
en la matière vont s’accentuer pour l’enregistrement des anti-
biotiques. Des recommandations générales sont d’ailleurs en
préparation sur ce point à l’Agence Européenne du Médica-
ment. Elles devront ensuite être déclinées au cas par cas par
les industriels et leurs experts. Sans dispenser des études
cliniques qui seules permettent d’apprécier concrètement l’ef-
ficacité et la tolérance d’un nouveau produit, elles contribue-
ront à une conception plus critique des plans de développe-
ment et serviront in fine l’objectif de meilleur usage des
antibiotiques. "
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