1 ère Génération

Ellynn CLERC
Pierre-Etienne LECHANTRE
Pharmacologie 49-50
Vendredi 1 février 2013 – 10h à 12h
er
ANTIEPILEPTIQUES – NORMOTHYMIQUES
ANTIEPILEPTIQUES
I) Définition
L’épilepsie est une pathologie fréquente : il y a environ 300 000 cas en France.
C’est la manifestation clinique d’une hyperactivité d’un groupe de neurones cérébraux.
Il y a plusieurs types de crises d’épilepsie :
Il y a la crise d’épilepsie partielle : c’est un groupe de neurones cérébraux qui vont
décharger. Les neurones qui déchargent sont localisés. Par exemple, les neurones localisés au
niveau de l’aire motrice droite peuvent décharger, auquel cas la manifestation clinique, c’està-dire, la crise d’épilepsie correspondra à des mouvements cloniques de l’hémicorps gauche.
S’il s’agit des neurones de l’aire sensitive gauche qui déchargent, la crise d’épilepsie se
traduira par des paresthésies au niveau de l’hémicorps droit.
- Il y a les absences : il s’agit toujours d’une épilepsie partielle, il y a toujours un groupe de
neurones localisé qui va décharger, mais ces absences, que l’on voit souvent chez l’enfant,
sont caractérisées par une rupture du contact. Si le sujet était en train de faire une action, de
parler par exemple, il va s’arrêter, ne plus parler, et il y a rupture de contact sans perte de
connaissance. On pourra lui poser une question, lui parler, le stimuler, il n’y aura aucun
contact. Ca dure quelques secondes, puis l’individu reprend son discours là où il l’avait laissé,
et il ne s’est aperçu de rien. Sont souvent présentées par les enfants, il y en a plusieurs fois
par jour.
- Enfin, il y a les épilepsies généralisées : c’est l’ensemble du cortex cérébral qui va décharger.
Dans ce cas là, la manifestation clinique sera la crise d’épilepsie « classique » :
 perte de connaissance,
 mouvements tonico-cloniques des quatre membres,
 morsure de langue,
 émission d’urine,
 reprise de la conscience progressivement avec une amnésie de l’épisode.
Selon les médicaments antiépileptiques, certains s’adressent plus aux crises partielles, localisées, et
d’autres qui s’adressent plus aux crises généralisées.
Il y a deux catégories d’épilepsie : l’épilepsie secondaire, et l’épilepsie primaire (idiopathique).
- L’épilepsie secondaire correspond à une hyperactivité des neurones cérébraux qui se
mettent à décharger parce qu’ils sont « attaqués » : il y a une lésion au niveau cérébral. Cette
lésion sera une épine irritative. Elle peut correspondre à :
 un abscès
 une lésion vasculaire
 une lésion traumatique,…
A chaque fois qu’on aura une lésion du système nerveux central, et en particulier au niveau
du cortex, on créée une épine irritative et potentiellement on peut induire une crise
d’épilepsie, on sera alors dans le cadre de l’épilepsie secondaire. C’est la raison pour laquelle
quand on a une crise d’épilepsie, on fera un examen clinique mais aussi une imagerie
cérébrale.
-
Ainsi, lors du traitement de la cause, si on ne décèle pas de lésion, on estime qu’on sera alors
dans le cas d’une épilepsie primaire, dite aussi maladie épileptique, ou encore épilepsie
idiopathique, et dans ce cas là, il y aura deux possibilités :
 soit avec des examens spécialisés, on arrivera à mettre en évidence avec des
enregistrements intracérébraux le point de départ de l’épilepsie (la zone qui
commence à décharger), auquel cas, dans certains cas, on pourra faire de la
chirurgie de l’épilepsie : on est dans moins de 5% des cas. On enlèvera la
zone initiatrice de la crise.
 Dans la majorité des cas, dans l’épilepsie idiopathique/maladie de l’épilepsie,
on utilisera les médicaments antiépileptiques. Ils seront utilisés à vie,
puisqu’il s’agit d’un traitement chronique, d’où toute la problématique
puisque ces médicaments antiépileptiques ont beaucoup d’effets
indésirables qui gênent leur utilisation.
II) Les Médicaments Antiépileptiques
a) Présentation
Dans les années 50-60, il ya l’apparition de médicaments antiépileptiques correspondant aux
médicaments de 1ère génération. Les médicaments antiépileptiques de 1ère génération ont été des
médicaments utilisés pendant de nombreuses années, mais deux problèmes se sont posés au niveau
de leur utilisation :
- malgré l’utilisation satisfaisante de médicaments antiépileptiques de 1ère génération, il y avait
30% de patients épileptiques qui continuaient à faire des crises. Ils représentent la
population épileptique pharmacorésistante. Les industriels se sont ainsi dit qu’il serait
rentable de mettre au point de nouveaux antiépileptiques pour traiter cette population
pharmacorésistante.
- les médicaments antiépileptiques entraînent beaucoup d’effets indésirables. Beaucoup de
patients traités par antiépileptiques présentent des effets indésirables, qui sont assez
ennuyeux, ces derniers veulent donc arrêter le traitement. C’est la deuxième raison qui a
motivé les industriels à développer des médicaments antiépileptiques présentant moins
d’effets indésirables.
Dans les années 90, on a ainsi vu apparaître les médicaments antiépileptiques de 2ème génération. A
l’heure actuelle, on se trouve donc avec des médicaments de 1ère génération – que l’on continue
toujours à utiliser – et des médicaments de 2ème génération. Toute la difficulté résidera dans le fait de
savoir décider, quand on aura un patient devant nous, quel médicament de quelle génération ?
b) Les médicaments de première génération
1ère Génération
Phénobarbital : Garderal©
Phénytoine : Dihydan©, Dilantin©
Carbamazépine : Tegretol©
Acide valproïque : Depakine©
Diazepam : Valium©
Les médicaments antiépileptiques de 1ère génération cités ci-dessus constituent une liste exhaustive.
Les premiers médicaments utilisés comme antiépileptiques sont les barbituriques, c’est-à-dire le
phénobarbital. Ca a été une découverte fortuite, c’est-à-dire que les barbituriques étaient utilisés
pour faire dormir les gens. Il s’agissait souvent de malades psychiatriques internés dans des asiles, un
peu agités, auxquels on donnait des barbituriques pour qu’ils puissent dormir le soir, et on s’est
aperçu que parmi eux, se trouvaient des patients épileptiques. Quand on a commencé à leur donner
des médicaments antiépileptiques pour les faire dormir, les crises d’épilepsie ont disparu. C’est ainsi
que l’on a découvert les propriétés antiépileptiques des barbituriques.
>>> La phénytoine, elle, est disponible sous deux formes : le Dihydan© (per os) et le Dilantin© (IV).
>>> La carbamaépine correspond au Tegretol©, que l’on continue beaucoup à utiliser. Sa
particularité est qu’on l’utilise surtout dans les épilepsies partielles (donc aussi dans les absences),
mais pas dans les épilepsies généralisées.
>>> L’acide valproïque (Dépakine©), est le médicament le plus utilisé des premières générations,
surtout dans les épilepsies généralisées.
>>> Le diazépam (Valium©) est une benzodiazépine, toutes les benzodiazépines ont des propriétés
antiépileptiques mais celle utilisée ici est le Valium©. Les benzodiazépines sont utilisées dans le
traitement de la crise d’épilepsie, mais il ne s’agit pas d’un traitement chronique.
A retenir pour l’examen :
 L’acide valproïque (Dépakine©), utilisé surtout dans les épilepsies généralisées,
 Il faut savoir que toutes les benzodiazépines ont des propriétés antiépileptiques,
 Les carbamazépines (Tegretol©), utilisé surtout dans les épilepsies partielles.
c) Les médicaments de deuxième génération
2ème Génération
Vigabatrin : Sabril©
Felbamate : Taloxa©
Gabapentine : Neurontin©
Lamotrigine : Lamictal©
Oxcarbazépine : Trileptal©
Tiagabine : Gabitril©
Topiramate : Epitomax©
Lévétiracetam : Keppra©
Pregabaline : Lyrica©
Zonisamide : Zonegran©
Il y a beaucoup de médicaments, et la liste n’est pas exhaustive…
>>> Le vingabatrin (Sabril©) et le felbamate (Taloxa©) sont des médicaments que l’on utilise dans des
crises d’épilepsies très particulières, qui correspondent à des encéphalopathies, il n’est donc pas
nécessaire de les retenir.
>>> L’oxcarbazépine (Trileptal©) est le « petit cousin » de la carbamazépine : les industriels ont pris
la carbamazépine, ont modifié sa structure chimique et en on fait l’oxcarbazépine, qui n’est pas une
réelle réussite.
>>> Un de ceux les plus utilisés à l’heure actuelle est le lévétiracetam (Keppra©).
Pour l’examen, en retenir deux :
 La lamotrigine (Lamictal©)
 Le lévétiracetam (Keppra©).
d) Mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques
Ce seront des neuromodulateurs, ils diminueront l’activité des neurones et ce, de plusieurs
façons.
 Ce sont des « antiarythmiques du cerveau », il s’agit du même principe, ils modulent les
canaux ioniques cérébraux et de ce fait peuvent moduler l’excitabilité neuronale.
 Sans jouer par les canaux : le Glutamate est un neurotransmetteur excitateur, on peut donc
se dire qu’on peut agir sur la voie glutaminergique que l’on cherchera à diminuer :
 en agissant sur les canaux ioniques,
 en bloquant les récepteurs, par utilisation d’antagonistes au glutamate.
 Par potentalisation de la voie GABAergique :
 utilisation d’agonistes GABA,
 inhibition de la recapture,
 inhibition de la dégradation.
α) Augmentation de la neurotransmission GABAergique
Sur une synapse GABA :
1) GABA est dégradé par un enzyme : la GABA Transférase.
Première possibilité : inhiber cette dégradation, pour augmenter le GABA dans la fente synaptique.
2) Quand le GABA est libéré dans la fente, on peut inhiber la recapture.
3) On peut agir au niveau post-synaptique : on va alors utiliser des agonistes GABA :
- les benzodiazépines
- les barbituriques
Concernant le récepteur au GABA, il y a deux types de récepteurs :
- le récepteur GABA-A, qu’on trouve au niveau cérébral essentiellement,
- le récepteur GABA-B, que l’on trouve au niveau médullaire.
Le baclofène est un médicament utilisé comme myorelaxant, que l’on évalue actuellement car il
pourrait avoir un effet important dans le cadre du sevrage à l’alcool, et il serait ainsi un agoniste au
récepteur GABA-B, au niveau médullaire.
Les médicaments antiépilaptiques sont pour la plupart des médicaments agonistes au récepteur
GABA-A.
Ce récepteur est une macromolécule, que l’on peut
assimiler à une « pâquerette ».
Les pétales correspondent aux sites accepteurs,
qui reconnaissent la molécule. Il y a ainsi :
- le site GABA
- le site benzodiazépine
- le site barbiturique
- (le site théophylline,…)
Ainsi, quand le GABA arrive, il va se fixer sur son
site accepteur, va modifier la conformation de ce
complexe macromoléculaire et permettra
l’ouverture et l’entrée du chlore dans la cellule.
Les benzodiazépines vont faire de même, elles vont se fixer sur ce récepteur, sur ce complexe
macromoléculaire, elles vont modifier la conformation pour le canal. IDEM pour les barbituriques.
C’est pour cela que l’on dit que les benzodiazépines et les barbituriques sont des agonistes du GABA,
ils potentialisent l’action du GABA.
β) Diminution de la neurotransmission excitatrice
Pour diminuer neurotransmission excitatrice, deux grands moyens à l’heure actuelle :
- utilisation d’antagonistes au glutamate. Il y a plusieurs types de récepteurs au glutamate,
NMDA et AMPA, et on utilisera ainsi des antagonistes NMDA ou AMPA.
- on peut inhiber les canaux. Dans le schéma ci-dessus sont présentés des inhibiteurs du canal
sodique, mais il y a aussi des inhibiteurs de canaux calciques, de canaux potassiques,… Ils
empêchent ainsi la dépolarisation.
γ) Multiplicité des mécanismes d’action
Un antiépileptique n’aura pas une action précise. Par exemple, le topiramate est un antagoniste
AMPA, mais il n’est pas qu’antagoniste AMPA. Tous les antiépileptiques peuvent agir sur plusieurs
mécanismes d’action. Ce n’est pas vrai, ce n’est pas le cas dans la réalité, mais, par exemple, le
topiramate pourrait très bien, en plus de son action antagoniste AMPA, être un agoniste GABA. Un
antiépileptique n’a donc pas un seul mécanisme d’action, il en a plusieurs.
Théoriquement, l’alcool devrait, puisqu’il s’agit d’un agoniste GABA, sur les principes des
mécanismes d’action améliorer l’épilepsie. Ce n’est pas du tout le cas, mais alors pas du tout !
L’alcool aggrave l’épilepsie, il n’a aucune propriété antiépileptique.
e) Efficacité
En termes d’efficacité, on a vu au départ que les premières générations de médicaments améliorent
70% de la population des épileptiques. 30% restent malgré tout pharmacorésistants.
Est-ce que les médicaments de 2ème génération ont fait mieux, puisqu’ils ont théoriquement été créés
pour être plus efficaces et pour traiter la population de pharmacorésistants ?
>>> NON. Ils ne font pas mieux.
En terme d’efficacité, qu’il s’agisse de la première ou de la deuxième génération, c’est la même
chose !
On ne peut pas choisir de prescrire un médicament de première ou de deuxième génération en
fonction de l’efficacité.
f) Pharmacocinétique
α) Médicaments de première génération
Les médicaments de première génération ont une pharmacocinétique qui est complexe :
>>> Car elle n’est pas linéaire.
Une cinétique linéaire peut se résumer à ce schéma :
Plus on augmente la dose, plus on a d’efficacité et de concentration.
Une cinétique non linéaire peut correspondre à plusieurs choses :
-
En a), on augmente les concentrations jusqu’à une certaine dose où on obtient un plateau.
Mais on peut avoir quelque chose de beaucoup plus compliqué, comme en b). Il s’agit d’une
courbe en cloche. C’est plus ennuyeux, car quand on n’a pas d’efficacité, autrement dit, audessous d’un certain seuil, c’est soit parce que l’on est à des doses trop faibles ou au
contraire, à des doses trop fortes. Dans ce cas là, pour s’aider, le prescripteur aura besoin de
dosages plasmatiques pour savoir où il se situe.
Les antiépileptiques de première génération n’ont ainsi pas de cinétique linéaire, ce qui les rend
difficiles à manier. En effet, quand ils ne sont pas efficaces, on ne sait pas forcément si c’est parce
qu’on a mis une dose trop faible ou une dose trop forte. De ce fait, pour les médicaments
antiépileptiques de première génération, il y a des dosages plamsatiques pour aider les médecins à
adapter le traitement.
>>> Car tous les médicaments antiépileptiques de première génération sont tous inducteurs ou
inhibiteurs enzymatiques.
Les carbamazépine, barbiturique et phénytoïne sont des médicaments inducteurs enzymatiques.
L’acide valproïque est un médicament inhibiteur.
Les benzodiazépines, en revanche, ne sont ni inductrices ni inhibitrices.
 Donc en dehors des benzodiazépines, tous les médicaments de première génération vont
pouvoir induire des intéractions médicamenteuses. Souvent, les patients épileptiques n’ont
pas un seul traitement mais plusieurs antiépileptiques associés, d’où les difficultés
rencontrées, lors de l’association d’un inducteur et d’un inhibiteur par exemple.
Vu la complexité de la pharmacocinétique des médicaments antiépileptiques de première génération,
les praticiens se servent sans arrêt des dosages plasmatiques pour voir où en est le traitement car,
autrement, on n’y comprendrait rien.
β) Médicaments de deuxième génération
On a une pharmacocinétique beaucoup plus souple.
>>> Car la cinétique est linéaire : les dosages plasmatiques sont inutiles.
>>> Car ils sont ni inducteurs, ni inhibiteurs.
Ainsi, quand on compare les médicaments de première et de deuxième génération, en termes de
cinétique, il est clair que la pharmacocinétique des médicaments de deuxième génération est bien
meilleure que celle des premières.
Intéressons-nous maintenant à l’étude des effets indésirables des médicaments antiépileptiques de
1ère et de 2ème génération, sur la page suivante.
g) Effets indésirables des médicaments antiépileptiques
Rappelons que les médicaments de 2ème génération ont été développés car les médicaments de 1ère génération avaient beaucoup d’effets indésirables. Nous
allons ainsi voir si les industriels ont réussi leur pari ou non.
Les effets indésirables des antiépileptiques sont clairement pénibles à apprendre car la plupart sont des effets indésirables qui sont non-attendus,
autrement dit, ils ne s’expliquent pas par les propriétés pharmacologiques du médicament. Du coup, l’apprentissage de ces effets indésirables doit reposer
principalement sur du par-cœur…
Notons que les effets attendus sont souvent dose-dépendants. La plupart des effets attendus touchent le système nerveux.
Nota Bene : quand rien n’est précisé, les effets concernent les deux types de générations.
TYPES D’EFFETS
Système nerveux
central
EFFETS INDESIRABLES ATTENDUS
- Diminution de l’excitabilité neuronale : sédation,
somnolence.
- Ralentissement, diminution/trouble de la
concentration, trouble attentionnel : les gens sont
ralentis, en sommeil.
Tous ces effets sont dose-dépendants, c’est pour cela
que l’on commencera toujours les traitements à petites
doses.
EFFETS INDESIRABLES INATTENDUS
- Certains antiépileptiques vont entraîner des réactions paradoxales,
c’est-à-dire, l’inverse de ce qui est attendu. Existe avec les
benzodiazépines. On a ainsi insomnie, agitation, hyperactivité. Dans la
majorité des cas, les gens sont ralentis, mais à l’inverse, on comprend
pourquoi certains pourront être excités.
- Syndrome cérébello-vestibulaire : sensations vertigineuses, troubles
de l’équilibre, dysarthrie (difficulté à articuler), sensation ébrieuse.
- Céphalées.
Ces effets indésirables concernent les deux générations de médicaments.
- Cependant, surtout avec les médicaments de 2ème génération, on a vu
apparaître des effets indésirables psychiatriques qui correspondent à :
-> des bouffées délirantes aigües (épisode délirant subit) : chez certain
patients, l’antiépileptique de 2ème génération entraînera un délire, un
effet psychotique
-> un syndrome dépressif.
Les antiépileptiques peuvent entraîner :
- une anémie,
- une agranulocytose (pour certains antiépileptiques, pas tous,
notamment le felbamate, médicament de 2ème génération),
- une thrombopénie (l’acide valproïque surtout, médicament de 1ère
génération, ce qui explique que quand on prescrira l’acide valproïque (le
plus prescrit des médicaments de 1ère génération), on surveillera donc
les plaquettes).
Effets
hématologiques
Effets digestifs
- Certains médicaments vont entraîner une
augmentation des γ-GT et transminases, TGO/TGP : les
inducteurs enzymatiques.
Il s’agit d’un effet attendu.
Ne donc pas s’inquiéter si un patient sous
antiépileptique (par exemple carbamazépine ou
barbiturique) a une élévation des γ-GT.
- D’autres médicaments vont entraîner des élévations
de TGO/TGP très importantes, entraînant une hépatite
médicamenteuse. Ceci est présent aussi bien dans les
premières que dans les deuxièmes générations.
Les antiépileptiques touchent donc les trois lignées.
- Nausées
- Vomissements
- Diarrhées
- Douleurs abdominales
- On peut avoir certains médicaments qui vont entraîner une prise de
poids.
- A l’inverse, d’autres vont entraîner une perte de poids : il y a un an, on
a ainsi beaucoup parlé d’un antiépileptique, détourné de son usage,
pour faire maigrir les gens : le Topiramate (Epitomax©).
Mais ce n’est pas parce qu’on a une élévation des
TGO/TGP que l’on aura une hépatite
médicamenteuse.
Effets
dermatologiques
Beaucoup de réactions :
- Exanthème,
- Urticaire,
- Réaction cutanée.
Il y a beaucoup de ces réactions cutanées avec les médicaments de 2ème
génération, notamment un, la lamotrigine pour laquelle 10% des
patients traités ont une réaction cutanée.
Effets graves
D’autres médicaments, majoritairement de 1ère génération, vont
entraîner des effets indésirables non pas graves mais invalidants, qui
peuvent conduire à l’arrêt du traitement :
- Hyperplasie gingivale, surtout avec la phénytoïne
- Hyperpigmentation,
- Hypertrichose (= hyperpilosité, hirsutisme)
- Maladie sérique, syndrome d’hypersensibilité, désordre
immunologique : réaction immunologique grave, vue essentiellement
avec les médicaments de 1ère génération, caractérisée par :
-> hyperthermie,
-> hépato/splénomégalie,
-> myalgies,
-> arthralgies,
Cette maladie peut engager le pronostic vital. Mais c’est rare.
Sont concernés surtout la carbamazépine et la phénytoïne.
- Acné :
Avec les barbituriques (phénobarbital).
Effets
rhumatologiques
Effets
endocriniens
- Alopécie :
Avec l’acide valproïque.
- Rachitisme, correspondant à un développement anormal des os.
Donc on ne traite plus les enfants avec des barbituriques car ils peuvent
entraîner un rachitisme.
- Chez l’adulte, les antiépileptiques peuvent entraîner une ostéomalacie
et des algodystrophies (réaction inflammatoire au niveau d’une
articulation qui se traduit par des douleurs très importantes).
- Sécrétion inappropriée d’ADH
Rencontrée essentiellement par la carbamazépine (1ère génération) et
son « petit cousin » l’oscarbazépine, il s’agit donc d’un échec
d’innovation.
Effets
ophtalmologiques
Essentiellement avec les médicaments de deuxième génération. Certains
médicaments vont entraîner des modifications de la vision, en
particulier le vigabatrin. C’est un médicament très surveillé, car il
entraîne un rétrécissement du champ visuel, avec une vision tubulaire.
Souvent irréversible.
Ainsi, si on réfléchit par rapport aux médicaments, les médicaments de 2ème génération ayant été créés pour essayer d’avoir moins d’effets indésirables, on
se rend compte que ça a un peu marché car on a l’impression que l’on a moins d’effets indésirables avec les médicaments de deuxième génération, mais on
a vu apparaître de « nouveaux effets indésirables » avec cette génération :
- Effets indésirables ophtalmologiques,
- Effets indésirables cutanés,
- Effets indésirables psychiatriques.
Je suis navré de cette présentation (en tableau et en paysage) quelque peu originale, cependant, elle me semblait être la plus judicieuse et la plus
pragmatique afin de faire apparaître clairement les distinctions effets attendus/inattendus et selon les atteintes systémiques sur lesquelles on a beaucoup
insisté en cours et qui étaient difficile à présenter autrement sans rapidement entraîner des quiproquos et des incertitudes. Vous pouvez, dans tous les cas,
dès maintenant remettre votre ronéo à la verticale.
h) Comment prescrire ? Un peu de pratique…