1 ère Génération

ANTIEPILEPTIQUES – NORMOTHYMIQUES
ANTIEPILEPTIQUES
I) Définition
L’épilepsie est une pathologie fréquente : il y a environ 300 000 cas en France.
C’est la manifestation clinique d’une hyperactivité d’un groupe de neurones cérébraux.
Il y a plusieurs types de crises d’épilepsie :
- Il y a la crise d’épilepsie partielle : c’est un groupe de neurones cérébraux qui vont
décharger. Les neurones qui déchargent sont localisés. Par exemple, les neurones localisés au
niveau de l’aire motrice droite peuvent décharger, auquel cas la manifestation clinique, c’est-
à-dire, la crise d’épilepsie correspondra à des mouvements cloniques de l’hémicorps gauche.
S’il s’agit des neurones de l’aire sensitive gauche qui déchargent, la crise d’épilepsie se
traduira par des paresthésies au niveau de l’hémicorps droit.
- Il y a les absences : il s’agit toujours d’une épilepsie partielle, il y a toujours un groupe de
neurones localisé qui va décharger, mais ces absences, que l’on voit souvent chez l’enfant,
sont caractérisées par une rupture du contact. Si le sujet était en train de faire une action, de
parler par exemple, il va s’arrêter, ne plus parler, et il y a rupture de contact sans perte de
connaissance. On pourra lui poser une question, lui parler, le stimuler, il n’y aura aucun
contact. Ca dure quelques secondes, puis l’individu reprend son discours là où il l’avait laissé,
et il ne s’est aperçu de rien. Sont souvent présentées par les enfants, il y en a plusieurs fois
par jour.
- Enfin, il y a les épilepsies généralisées : c’est l’ensemble du cortex cérébral qui va décharger.
Dans ce cas là, la manifestation clinique sera la crise d’épilepsie « classique » :
 perte de connaissance,
 mouvements tonico-cloniques des quatre membres,
 morsure de langue,
 émission d’urine,
 reprise de la conscience progressivement avec une amnésie de l’épisode.
Selon les médicaments antiépileptiques, certains s’adressent plus aux crises partielles, localisées, et
d’autres qui s’adressent plus aux crises généralisées.
Il y a deux catégories d’épilepsie : l’épilepsie secondaire, et l’épilepsie primaire (idiopathique).
- L’épilepsie secondaire correspond à une hyperactivité des neurones cérébraux qui se
mettent à décharger parce qu’ils sont « attaqués » : il y a une lésion au niveau cérébral. Cette
lésion sera une épine irritative. Elle peut correspondre à :
 un abscès
 une lésion vasculaire
 une lésion traumatique,…
A chaque fois qu’on aura une lésion du système nerveux central, et en particulier au niveau
du cortex, on créée une épine irritative et potentiellement on peut induire une crise
d’épilepsie, on sera alors dans le cadre de l’épilepsie secondaire. C’est la raison pour laquelle
quand on a une crise d’épilepsie, on fera un examen clinique mais aussi une imagerie
cérébrale.
Ellynn CLERC
Pierre-Etienne LECHANTRE
Pharmacologie 49-50
Vendredi 1er février 2013 – 10h à 12h

- Ainsi, lors du traitement de la cause, si on ne décèle pas de lésion, on estime qu’on sera alors
dans le cas d’une épilepsie primaire, dite aussi maladie épileptique, ou encore épilepsie
idiopathique, et dans ce cas là, il y aura deux possibilités :
 soit avec des examens spécialisés, on arrivera à mettre en évidence avec des
enregistrements intracérébraux le point de départ de l’épilepsie (la zone qui
commence à décharger), auquel cas, dans certains cas, on pourra faire de la
chirurgie de l’épilepsie : on est dans moins de 5% des cas. On enlèvera la
zone initiatrice de la crise.
 Dans la majorité des cas, dans l’épilepsie idiopathique/maladie de l’épilepsie,
on utilisera les médicaments antiépileptiques. Ils seront utilisés à vie,
puisqu’il s’agit d’un traitement chronique, d’où toute la problématique
puisque ces médicaments antiépileptiques ont beaucoup d’effets
indésirables qui gênent leur utilisation.
II) Les Médicaments Antiépileptiques
a) Présentation
Dans les années 50-60, il ya l’apparition de médicaments antiépileptiques correspondant aux
médicaments de 1ère génération. Les médicaments antiépileptiques de 1ère génération ont été des
médicaments utilisés pendant de nombreuses années, mais deux problèmes se sont posés au niveau
de leur utilisation :
- malgré l’utilisation satisfaisante de médicaments antiépileptiques de 1ère génération, il y avait
30% de patients épileptiques qui continuaient à faire des crises. Ils représentent la
population épileptique pharmacorésistante. Les industriels se sont ainsi dit qu’il serait
rentable de mettre au point de nouveaux antiépileptiques pour traiter cette population
pharmacorésistante.
- les médicaments antiépileptiques entraînent beaucoup d’effets indésirables. Beaucoup de
patients traités par antiépileptiques présentent des effets indésirables, qui sont assez
ennuyeux, ces derniers veulent donc arrêter le traitement. C’est la deuxième raison qui a
motivé les industriels à développer des médicaments antiépileptiques présentant moins
d’effets indésirables.
Dans les années 90, on a ainsi vu apparaître les médicaments antiépileptiques de 2ème génération. A
l’heure actuelle, on se trouve donc avec des médicaments de 1ère génération – que l’on continue
toujours à utiliser – et des médicaments de 2ème génération. Toute la difficulté résidera dans le fait de
savoir décider, quand on aura un patient devant nous, quel médicament de quelle génération ?
b) Les médicaments de première génération
1ère Génération
Phénobarbital : Garderal©
Phénytoine : Dihydan©, Dilantin©
Carbamazépine : Tegretol©
Acide valproïque : Depakine©
Diazepam : Valium©
Les médicaments antiépileptiques de 1ère génération cités ci-dessus constituent une liste exhaustive.
Les premiers médicaments utilisés comme antiépileptiques sont les barbituriques, c’est-à-dire le
phénobarbital. Ca a été une découverte fortuite, c’est-à-dire que les barbituriques étaient utilisés

pour faire dormir les gens. Il s’agissait souvent de malades psychiatriques internés dans des asiles, un
peu agités, auxquels on donnait des barbituriques pour qu’ils puissent dormir le soir, et on s’est
aperçu que parmi eux, se trouvaient des patients épileptiques. Quand on a commencé à leur donner
des médicaments antiépileptiques pour les faire dormir, les crises d’épilepsie ont disparu. C’est ainsi
que l’on a découvert les propriétés antiépileptiques des barbituriques.
>>> La phénytoine, elle, est disponible sous deux formes : le Dihydan© (per os) et le Dilantin© (IV).
>>> La carbamaépine correspond au Tegretol©, que l’on continue beaucoup à utiliser. Sa
particularité est qu’on l’utilise surtout dans les épilepsies partielles (donc aussi dans les absences),
mais pas dans les épilepsies généralisées.
>>> L’acide valproïque (Dépakine©), est le médicament le plus utilisé des premières générations,
surtout dans les épilepsies généralisées.
>>> Le diazépam (Valium©) est une benzodiazépine, toutes les benzodiazépines ont des propriétés
antiépileptiques mais celle utilisée ici est le Valium©. Les benzodiazépines sont utilisées dans le
traitement de la crise d’épilepsie, mais il ne s’agit pas d’un traitement chronique.
A retenir pour l’examen :
 L’acide valproïque (Dépakine©), utilisé surtout dans les épilepsies généralisées,
 Il faut savoir que toutes les benzodiazépines ont des propriétés antiépileptiques,
 Les carbamazépines (Tegretol©), utilisé surtout dans les épilepsies partielles.
c) Les médicaments de deuxième génération
2ème Génération
Vigabatrin : Sabril©
Felbamate : Taloxa©
Gabapentine : Neurontin©
Lamotrigine : Lamictal©
Oxcarbazépine : Trileptal©
Tiagabine : Gabitril©
Topiramate : Epitomax©
Lévétiracetam : Keppra©
Pregabaline : Lyrica©
Zonisamide : Zonegran©
Il y a beaucoup de médicaments, et la liste n’est pas exhaustive…
>>> Le vingabatrin (Sabril©) et le felbamate (Taloxa©) sont des médicaments que l’on utilise dans des
crises d’épilepsies très particulières, qui correspondent à des encéphalopathies, il n’est donc pas
nécessaire de les retenir.
>>> L’oxcarbazépine (Trileptal©) est le « petit cousin » de la carbamazépine : les industriels ont pris
la carbamazépine, ont modifié sa structure chimique et en on fait l’oxcarbazépine, qui n’est pas une
réelle réussite.
>>> Un de ceux les plus utilisés à l’heure actuelle est le lévétiracetam (Keppra©).
Pour l’examen, en retenir deux :
 La lamotrigine (Lamictal©)
 Le lévétiracetam (Keppra©).

d) Mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques
Ce seront des neuromodulateurs, ils diminueront l’activité des neurones et ce, de plusieurs
façons.
 Ce sont des « antiarythmiques du cerveau », il s’agit du même principe, ils modulent les
canaux ioniques cérébraux et de ce fait peuvent moduler l’excitabilité neuronale.
 Sans jouer par les canaux : le Glutamate est un neurotransmetteur excitateur, on peut donc
se dire qu’on peut agir sur la voie glutaminergique que l’on cherchera à diminuer :
 en agissant sur les canaux ioniques,
 en bloquant les récepteurs, par utilisation d’antagonistes au glutamate.
 Par potentalisation de la voie GABAergique :
 utilisation d’agonistes GABA,
 inhibition de la recapture,
 inhibition de la dégradation.
α) Augmentation de la neurotransmission GABAergique
Sur une synapse GABA :
1) GABA est dégradé par un enzyme : la GABA Transférase.
Première possibilité : inhiber cette dégradation, pour augmenter le GABA dans la fente synaptique.
2) Quand le GABA est libéré dans la fente, on peut inhiber la recapture.
3) On peut agir au niveau post-synaptique : on va alors utiliser des agonistes GABA :
- les benzodiazépines
- les barbituriques
Concernant le récepteur au GABA, il y a deux types de récepteurs :
- le récepteur GABA-A, qu’on trouve au niveau cérébral essentiellement,

- le récepteur GABA-B, que l’on trouve au niveau médullaire.
Le baclofène est un médicament utilisé comme myorelaxant, que l’on évalue actuellement car il
pourrait avoir un effet important dans le cadre du sevrage à l’alcool, et il serait ainsi un agoniste au
récepteur GABA-B, au niveau médullaire.
Les médicaments antiépilaptiques sont pour la plupart des médicaments agonistes au récepteur
GABA-A.
Ce récepteur est une macromolécule, que l’on peut
assimiler à une « pâquerette ».
Les pétales correspondent aux sites accepteurs,
qui reconnaissent la molécule. Il y a ainsi :
- le site GABA
- le site benzodiazépine
- le site barbiturique
- (le site théophylline,…)
Ainsi, quand le GABA arrive, il va se fixer sur son
site accepteur, va modifier la conformation de ce
complexe macromoléculaire et permettra
l’ouverture et l’entrée du chlore dans la cellule.
Les benzodiazépines vont faire de même, elles vont se fixer sur ce récepteur, sur ce complexe
macromoléculaire, elles vont modifier la conformation pour le canal. IDEM pour les barbituriques.
C’est pour cela que l’on dit que les benzodiazépines et les barbituriques sont des agonistes du GABA,
ils potentialisent l’action du GABA.
β) Diminution de la neurotransmission excitatrice