Immunologie

Immunologie
Rappels 3ème (livre p 360-361):
- microorganismes susceptibles d’être infectieux
- système immunitaire :
Le SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise) est une maladie causée par un virus (VIH : Virus de
l’Immunodéficience Humaine) que le système immunitaire n’arrive pas à combattre. Comment peut-on expliquer les
différentes phases lors d’une infection par le VIH ? Comment peut-on expliquer l’évolution de la charge virale au cours
de la maladie ? Quelles connaissances du système immunitaire peut-on tirées de l’étude de ce virus ?
VIH-1
Evolution de la charge virale de la contamination à la mort de l’individu
Chapitre 1 : Augmentation de la charge virale et primo-infection
Le SIDA est une maladie qui a été clairement identifiée en 1986 par le Professeur Montagnier (Institut Pasteur). Les
premiers cas repérés remontent à 1981. En 2004, on estimait à 44,3 millions le nombre de personnes séropositives (qui
possèdent des anticorps anti-VIH dans leur sang), dont 65 % vivent en Afrique. Cette épidémie planétaire est qualifiée de
pandémie. 1 à 2% de la population mondiale est actuellement touchée.
La première phase de la maladie qualifiée de primo-infection est caractérisée par un pic de la charge virale (quantité de
virus mesurable dans le sang). Cette première phase dure 6 à 8 semaines.
Comment peut-on expliquer l’augmentation de la charge virale ?
Hypothèse : le virus se multiplie dans l’organisme.
I. Le V.I.H. : virus de l’immunodéficience humaine (http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/SIDA/index.htm)
A. Modes de transmission
Le virus du SIDA peut être transmis de diverses manières, qui impliquent différents fluides corporels : le sang, les
sécrétions génitales, le lait.
- Transmission par voie sexuelle (70 à 80 % des cas d'infection)
Le virus est présent dans les sécrétions génitales, et peut donc être transmis lors d'un rapport sexuel, qu'il soit homosexuel
ou hétérosexuel. Certaines maladies sexuellement transmissibles, et surtout la multiplication des partenaires (sans
protection lors des rapports) favorisent cette transmission.
- Transmission par le sang
Le virus étant présent dans le sang, il peut être transmis lors de tout "don" de sang d'un individu à un autre : lors de
pratiques toxicomanes (échanges de seringues), de manière accidentelle, ou lors de transfusions. Un dépistage
systématique des dons du sang a permis de réduire ce dernier mode de transmission (risque résiduel estimé à 1/500.000).
- Transmission materno-foetale
Le virus est capable de traverser la barrière hémato-placentaire, et ainsi de contaminer, in utero, un foetus. Le cas le plus
fréquent semble être toutefois lors de l'accouchement. De plus, le virus se retrouve dans le lait maternel, d'où une
contamination lors de l'allaitement (cas fréquent surtout en Afrique). Sans traitement, le VIH-1 se transmet à 15-20% de
la mère à son enfant (30% si allaitement). Avec traitement préventif, le taux de transmission du VIH-1 baisse à moins de
8% (moins de 2% en Europe). Chaque jour, environ 1000 enfants naissent en Afrique porteurs du VIH... La moitié de ces
enfants décèdera des suites de la maladie dans les 2 premières années de vie.
B .Carte d’identité du VIH
1) Généralités
Un virus est un parasite intracellulaire obligatoire ne pouvant se multiplier qu'à l'intérieur d'une cellule hôte et utilisant sa
machinerie cellulaire. Il contient : une information génétique (sous forme d'ADN ou d'ARN), et une structure de
protection souvent protéique, compacte, pour protéger son Acide Nucléique (La Capside). Il existe de nombreux types
différents de virus, parmi lesquels on retrouve en particulier les rétrovirus. Les rétrovirus sont des virus d’un diamètre de
110 à 125 nanomètres, très répandus dans le monde animal. Ils sont la cause de différentes formes de cancers,
d’immunodéficiences, dont le sida, et de dégénérescences du système nerveux central. Leur génome s’intègre sous forme
d’ADN dans celui de la cellule hôte, pour ensuite s’exprimer pendant toute la vie active de la cellule. Les lentivirus (ou
Lentivirinae) font partie de cette famille : ces virus sont responsables de pathologies à évolution lente.
L'exemple le plus connu de tels virus est le virus du SIDA : le VIH. Il s'agit d'un virus possédant un génome sous forme
d'ARN, contenu dans une capside protéique, elle même entourée par une membrane lipidique. On distingue actuellement
deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus sont très proches (42 % d'homologie au niveau de leur
génome). Le VIH-1 est le plus répandu : c’est celui que l’on étudiera.
2) Structure du VIH (voir schéma)
gp 120 : protéine mbr portée par la bicouche lipidique, elle intervient dans la fixation du VIH aux LT CD4+ : elle est
capable de se fixer aux R CD4 de ces cellules (ainsi qu’à leur co-R). Issue de gp160 plus grande clivée par une protéase
cellulaire (de la cellule infectée).
gp 41 : pr transmbr, elle intervient dans la fusion des mb du VIH et du LT4 infecté. Elle s’insère dans la mb des
lymphocytes après fixation de gp120 au récepteur CD4. Elle est issue d’une pr + grande (gp 160) clivée par une protéase
cellulaire.
Mb plasmique : bicouche lipidique taillée dans celle du lymphocyte lors du bourgeonnement.
Capside externe : répétition de p17gag (sous unité pr), protection du matériel génétique viral (issue d’un précurseur
gagp55 clivé par une protéase virale).
Capside interne : répétition de p24gag (sous unité pr), protection du matériel génétique (issue d’un précurseur gagp55
clivé par une protéase virale).
Ce virus a la particularité d’avoir deux capsides protéiques.
La membrane plus les capsides protéiques forment l’enveloppe virale.
p7 gaga et p9 gag : pr associées à l’ARN viral
Réverse Transcriptase ou Transcriptase inverse: ADN polymérase permettant la synthèse d’une molécule ADN double
brin à partir de l’ARN viral dans la cellule hôte (synthèse d’un brin d’ADN complémentaire à l’ARN viral puis synthèse
du deuxième brin d’ADN), le phénomène est appelé rétrotranscription.
Matériel génétique : ARN viral simple brin présent en double exemplaire.
Le génome du virus du SIDA se compose d'un ARN simple brin de 9181 nucléotides. Il comporte trois gènes principaux
(Gag, Pol, et Env), ainsi que quelques gènes de régulation, de petite taille. Il comporte de plus des séquences spécifiques,
situées à ses extrémités (5'UTR et 3'UTR - UTR = région non transcrite "UnTranscribed Region"). Une fois rétrotranscrit
sous la forme d'un ADN double brin (voir cycle), il s'exprime par le biais de deux ARN messagers, qui aboutissent à la
synthèse de trois protéines. Ces protéines sont ensuite clivées par des protéases, pour aboutir aux différentes protéines
virales (voir doc)
Le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) appartient à la catégorie des rétrovirus (virus à ARN).
Comment l’ARN peut-il permettre la multiplication du virus ?
II. LES DIVERSES CELLULES PARASITEES PAR LE V.I.H.
A. Les cellules cibles
Les cellules cibles du virus sont des cellules du système immunitaire, c’est-à-dire de la famille des « globules blancs » :
les leucocytes. Comme les autres cellules sanguines, ils sont produits par la moelle osseuse.
Il existe différents types de leucocytes :
- les macrophages (quand ils sont immatures, c’est-à-dire dans le sang, ils sont appelés monocytes), possèdent trois
fonctions principales : une activité de sécrétion (production de cytokines : molécules signal du système immunitaire,
régulant la production des globules, l’hémostase...) ; une coopération cellulaire (c'est une cellule présentatrice d'antigènes,
relation avec les lymphocytes) ; et la phagocytose (ingestion de bactéries, levures, débris cellulaires...).
- les lymphocytes : Variété de globules blancs du sang. Ils interviennent dans la réponse immunitaire. Ils sont de deux
sortes : les lymphocytes B (production d'anticorps, Bone) et les lymphocytes T (T4 médiation et T8 cytotoxiques,
Thymus, immunité à médiation cellulaire).
Populations cellulaires infectées
par le VIH
Caractéristiques moléculaires des cellules cibles
Présence de l'antigène membranaire CD4 impliqué l'interaction avec une protéine
de l'enveloppe virale
Lymphocytes T4
Monocytes et macrophages dérivés
des monocytes
Présence d'un corécepteur membranaire CXCR4 nécessaire pour l'entrée du VIH
dans les cellules et pour une infection efficace
Présence de l'antigène membranaire CD4 impliqué l'interaction avec une protéine
de l'enveloppe virale
Présence d'un corécepteur membranaire CCR5 nécessaire pour l'entrée du VIH
dans les cellules et pour une infection efficace
Le VIH infecte également des cellules du système nerveux central : on a pu détecter des séquences d'ADN et d'ARN
virales dans le cerveau des enfants et des adultes atteints de SIDA, ce qui suggère que la réplication virale s'y effectue.
Les cellules cibles du VIH sont principalement des cellules immunitaires : lymphocytes T4, monocytes et
macrophages.
Pourquoi le VIH pénètre-t-il dans ces cellules et pas dans les autres ?
La protéine virale gp120 portée par la mb du VIH est capable de se lier à la protéine membranaire CD4 des lymphocytes
T4 et des monocytes/macrophages. Une autre protéine lymphocytaire intervient dans cette liaison : on parle d’un corécepteur (sa nature varie selon le type de cellule immunitaire : protéine CXCR4 pour LT4 et CCR5 pour
monocytes/macrophages).
Les membranes des cellules et des virus sont constituées de lipides et d’éléments membranaires ou transmembranaires
(tels que les protéines CD4) : ce ne sont pas des structures figées. Les protéines « circulent » au sein des lipides. C’est de
cette manière que les protéines virales gp 41 peut se mouvoir jusqu’au lieu de liaison entre le virus et la cellule
immunitaire et passer dans la membrane lymphocytaire. gp 41 permet une fusion des deux membranes : le virus entre
dans la cellule (sans sa membrane).
Les deux capsides se dissocient et l’ARN viral en double exemplaire, la reverse transcriptase ainsi que les protéines
associées à l’ARN sont libérées dans le cytoplasme du lymphocyte.
La réverse transcriptase synthétise d’abord un ADNc (complémentaire de l’ARN viral) puis le brin d’ADN
complémentaire de l’ADNc pour obtenir de l’ADN double brin. Ce double brin d’ADN entre alors par les pores de
l’enveloppe nucléaire dans le noyau, se circularise et s’intègre à l’ADN lymphocytaire.
Dès lors, la machinerie cellulaire transcrit les informations génétiques apportées par le virus : des ARNm sont synthétisés
grâce à l’ARN polymérase lymphocytaire (le génôme du VIH possède une structure particulière qui permet la fabrication
de différents ARNm à partir d’une seule séquence nucléique). Les ARNm quittent le noyau pour être traduits dans le
cytoplasme selon les modalités vues en 1°S. Des processus de maturation complexes conduisent à la traduction de
différents précurseurs protéiques. Des protéases cellulaires et virales les clivent pour former les différentes protéines
participant à la structure du VIH.
Puis les différents composants du virus s’auto-assemblent : ARN, RT, et protéines.
Le virus possède sa double capside mais pas encore de membrane : il sort de la cellule par le même système de liaison
protéique qui lui a permis d’entrer.
Ce processus ne tue pas la cellule infectée qui continue à produire de nouveaux virus. Le virus libéré dans le milieu
extracellulaire circule le temps de rencontrer une autre cellule portant la protéine membranaire CD4. Et le cycle
recommence.
Les LT4, monocytes et macrophages possèdent des protéines membranaires auxquelles le virus s’amarre par
l’intermédiaire d’une protéine de son enveloppe (la plus importante. de ces protéines membranaires des cellules
immunitaires étant CD4), ce qui lui permet de pénétrer dans la cellule hôte.
B. Arrivée des virus aux cellules cibles.
Le VIH est un virus très fragile. En effet le virus survit très difficilement s'il se trouve en dehors de l'organisme humain.
=> Impossibilité d'infection par le simple touché, par l'utilisation des W.C. publics, par la sueur, par la nourriture, les
assiettes, les verres, les couverts. L'infection par le VIH ne peut pas se produire lors d'activités et de contacts quotidiens
ordinaires tels que les poignées de main, les embrassades, les baisers, la tous, les éternuements, les piscines publiques, les
sièges de toilette, les draps de lit, la vaisselle, les aliments, les maringouins ou les animaux. Donner du sang ne comporte
aucun risque. Vous ne pouvez pas contracter le VIH en donnant du sang puisqu'une nouvelle aiguille est utilisée pour
chaque donneur.
Le VIH se transmet exclusivement par les sécrétions sexuelles et par le sang. Il est libérée par la cellule réservoir
(lymphocyte T4 ou monocyte/macrophage) dans le milieu extracellulaire. Etant donné que les cellules immunitaires sont
réparties dans tout l’organisme pour assurer la défense contre des agents pathogènes, le VIH est présent dans tous les
compartiments liquidiens de l’organisme : le sang, la lymphe (les organes lymphoïdes étant des réservoirs de cellules
immunitaires présentent de forte charge virale), les sécrétions sexuelles (sécrétions vaginales, liquide séminal, sperme).
Rmq : les conditions régnant dans le tube digestif (milieu extérieur) ne permettent pas au VIH de survivre dans les
sécrétions (salive…), idem pour les larmes
(Déjà vu lors TP1) TRANSMISSION PAR VOIE SEXUELLE
Toutes les relations sexuelles, qu'elles soient vaginales ou anales, buccales, homosexuelles ou hétérosexuelles, peuvent
transmettre les VIH. La transmission des VIH se font, dans les couples hétérosexuels, aussi bien dans le sens hommefemme que femme-homme. En raison de la plus grande fragilité des muqueuses, les relations anales sont plus
"infectantes" que les relations vaginales. Toutes les infections génitales (MST généralement) de l'un des partenaires
augmentent considérablement le risque de transmission de la maladie, quelles soient situées sur le gland ou le vagin. Les
contacts oraux-génitaux et oraux-anaux comportent eux-aussi des risques. De ce fait, il est recommandé d'utilisé un
préservatif (il en existe de différents goûts) lors d'une fellation, et d'utiliser un carré de Latex, ou du papier alimentaire
pour les cunnilingus, et anulingus.
TRANSMISSION PAR VOIE SANGUINE
La Transmission du VIH par le sang peut avoir lieu à différentes occasions :
Lors d’une transfusion ou de l'injection de produits sanguins. Mais celle-ci est devenu très rare depuis la nouvelle
règlementation qui est en application depuis le 1er Aout 1985.
Par des seringues et des aiguilles souillées. C'est en fait le problème des drogués qui utilisent du matériel déjà servi. En
revanche, dans le milieu médical, les seringues, les aiguilles ou autres instruments ne présentent plus aucun risque, tant
sont rigoureuses les précautions qui entourent leur usage.
Au cours de la grossesse. En effet le VIH peut se transmettre de la maman à son bébé, soit à travers le placenta.
Le VIH est transmis par voie sexuelle, par voie sanguine ou au cours de la grossesse de la mère à l’enfant. (On ne
sait pas si le virus se transmet pendant la grossesse : on ne peut faire de ponction de sang foetal, on risquerait de
transmettre le virus à un fœtus séronégatif. La moitié des enfants qui naissent séropositifs développent la maladie
et décèdent dans les 2 premières années de leur vie.)
Comment débute la maladie ?
III. LE V.I.H. ET LA CELLULE CIBLE.
Une fois le cycle du virus initié, il peut rester en latence (on parle de provirus) ou bien sa multiplication est activée (début
de la transcription de l’ADN viral incorporé dans le génome de la cellule hôte). Des virus sont libérés dans les liquides
biologiques et identifiés comme corps étranger par le système immunitaire.
Lors de la primo-infection, le système immunitaire est assez efficace contre le virus. Des morceaux de VIH ou des VIH
entiers sont présents dans les différents liquides biologiques. Ils sont reconnus comme des antigènes par les cellules du
système immunitaire (Molécule étrangère à l'organisme, qui déclenche une réaction de défense (réponse immunitaire) de
ce même organisme, caractérisée par la production d'anticorps). Les lymphocytes B reconnaissant spécifiquement des
antigènes du VIH (ex ; morceaux de protéines virales) sont alors activés : ils se multiplient de façon clonale et se mettent
à produire des anticorps (Molécules de défense de l'organisme, protéines (immunoglobulines) fabriquées par les
lymphocytes (globules blancs du sang), en réponse à la présence d'un corps étranger, l'antigène.) Les anticorps
spécifiques sont libérés dans les liquides biologiques, ils se lient aux particules virales. Cet entourage d’anticorps les
conduit à se faire phagocyter par les macrophages  la charge virale sanguine diminue.
La fabrication d’anticorps prend du temps : (doc 3 p 369) : il faut au moins 3 semaines pour détecter par des tests les
anticorps anti-VIH.
La lutte contre les virus déclenche souvent les mêmes symptômes : les mêmes qu’un rhume banal (il existe toutefois des
cas d’éruptions cutanées symptomatiques) c’est pour cela que la primo-infection ne permet pas de diagnostiquer le SIDA.
Concl : Pendant la primo-infection, les symptômes se limitent le plus souvent à ceux d’une maladie virale bénigne
(rhume). Ces symptômes résultent de l’augmentation de la charge virale due à la multiplication des virus dans leurs
cellules hôtes. Le système immunitaire est assez efficace pendant la primo-infection puisque la charge virale diminue et
reste faible pendant la phase suivante dite asymptomatique (p366).
La multiplication du VIH est basée sur une enzyme virale, la transcriptase inverse, qui transcrit l’ARN viral en
ADN dans les cellules infectées. Cet ADN est intégré au génome de la cellule et s’exprime, permettant la
reproduction du virus sous forme de particules virales infectieuses et leur dissémination notamment dans les
organes lymphoïdes (doc p 378)
Quel est le déroulement de la réponse immunitaire ?