D1-UE3-Guerin_Dubourg-Hypolipemiants

UE3 – Biochimie Clinique, Nutrition, Métabolisme
GUERIN-DUBOURG
Date : 27/09/13
Promo : 2014/2015
Ronéistes :
AH-THIANE Laurie et Loïc
Plage horaire : 16h-17h
Professeur: Dr.Alexis GUERIN-DUBOURG
Les hypolipémiants
I. Fractions lipidiques du plasma
II. Lipoprotéines
A. Chylomicrons
B. Very Low Density Lipoproteins (VLDL)
C. Low Density Lipoproteins (LDL)
D. High Density Lipoproteins (HDL)
III. Dyslipidémies
A. Dyslipidémies primaires
B. Dyslipidémies secondaires
C. Quelles dyslipidémies traiter?
IV. Différentes classes de médicaments
A. Statines
a. Molécules
b. Pharmacologie des statines
B. Fibrates
a. Principales molécules
b. Pharmacologie des fibrates
V. Conclusion
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Introduction
L’obésité est un nouveau mal, c’est une pathologie qu’on peut considérer à plus d’un titre
comme étant un véritable mécanisme pathologique.
Plusieurs critères peuvent mener à l’obésité, c’est un facteur de risque important de
développement d’un diabète. Aujourd’hui il parait plus judicieux de s’attaquer au surpoids avant de
s’attaquer au diabète.
Parmi les facteurs de risques importants dans les complications cardiovasculaires : il y a le
surpoids, l’hypertension artérielle, l’équilibre glycémique (patients diabétiques ou ayant un
syndrome métabolique) ; et on a mis en évidence qu’un des facteurs de risques du développement
de ces pathologies est l’élévation du « mauvais cholestérol » (=LDL).
Dans ce cours sont abordés : les différentes fractions lipidiques du plasma, du cholestérol
(principalement de synthèse endogène via la voie de l’ HMG-coA réductase), des triglycérides. On
n'a pas clairement désigné les triglycérides comme étant un risque de développement de
pathologies cardiovasculaires pour l'instant. Bien sûr en avoir énormément est un problème mais
il n’a pas été mis en évidence qu’activement limiter sa concentration plasmatique en triglycérides
était un avantage. Alors que limiter un LDL cholestérol qui était en excès, permet a priori de limiter
un risque de complication cardiovasculaire.
I. Fractions lipidiques du plasma
Cholestérol
Origine : Synthèse endogène +++ et Apport alimentaire +
Rôle : Cohésion des membranes cellulaires et Précurseur acides biliaires stéroïdes, vit D3,etc…
Triglycérides
Origine : Apport alimentaire +++ et Synthèse endogène +
Rôle : énergétique tissulaire
La Lipoprotéine lipase des capillaires les clive en Acides Gras Libres et glycérol.
Puis les AGL serviront au stockage de l’énergie (métabolisme oxydatif)
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II. Lipoprotéines
A. Chylomicrons
Origine = synthèse intestinale
Contenu lipidique
- TG alimentaires +++
- Peu de cholestérol (très peu d’apoprotéine)
Devenir
Tissus : lipoprotéine lipase
Libération des AG libres = énergie
CM rémanents = « restes »
CM rémanents
Excrétion lymphatique
Récepteur hépatiques = dégradation et récupération cholestérol
B. Very Low Density Lipoproteins (VLDL)
Origine :
synthèse hépatique +++ et intestinale +
Contenu lipidique :
- TG endogènes +++
- Cholestérol endogène +
Devenir :
On va avoir des lipoprotéines plus denses en cholestérol, et moins dense en triglycérides et
phospholipides.
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C. Low Density Lipoproteins (LDL)
Origine : VLDL IDL LDL
Contenu : cholestérol endogène +++
Devenir des LDL :
Récepteur spécifique (hépatocyte +++, tissus +)
Dégradation hépatique
Libération du cholestérol
- hydroxylase)
Si excès de LDL +++ :
Oxydation des LDL
Dépôts artériels
Athérome
« Mauvais cholestérol »
LDL est le mauvais parce qu’on a du mal à utiliser ce cholestérol.
Les LDL ont une implication importante dans les mécanismes de l’athérogénèse via les OxLDL. Ce
ne sont pas tellement les LDL en elles-mêmes qui sont impliquées dans les processus
physiopathologiques de l’athérosclérose mais plutôt les LDL oxydées (que l’on n’arrive pas bien à
éliminer, qui seront à l’origine de mécanismes inflammatoires avec les macrophages au niveau de
l’endothélium vasculaire).
D. High Density Lipoproteins (HDL)
Origine : synthèse hépatique et intestinale
Contenu :
- Apoprotéines +++ (densité)
- Cholestérol +++ (par prise en charge du cholestérol tissulaire en excès)
Devenir :
Transport « reverse » du cholestérol
« Bon cholestérol »
HDL est plutôt bien utilisé, c’est ce qui permet d’apporter du cholestérol aux tissus qui en ont
besoin (partout : pour la synthèse des membranes plasmatiques, etc).
III. Dyslipidémies
L’objectif des traitements qui vont permettre de traiter les hyperlipémies :
+ soigner les syndromes métaboliques = dyslipidémies secondaires (ex : hyperlipémie du patient
diabétique de type II, 40-50 ans, un peu bedonnant, qui a un bilan lipidique mauvais et qui
augmente sa LDL cholestérol).
+ traitement des hyperlipémies primitives, des dyslipidémies primaires plus rares : qui sont des
maladies congénitales (elles sont génétiques), qui vont amener à certains déséquilibres de la balance
lipidique.
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A. Dyslipidémies primaires
Génétiquement déterminées (6 phénotypes)
(PAS A APPRENDRE PAR COEUR)
Les différents phénotypes vont amener à des augmentations plus ou moins importantes des
différentes classes de lipoprotéines.
En fonction du type de dyslipidémie primaire, on a une augmentation plus ou moins importante du
cholestérol ou des triglycérides, donc une répercussion sur l’athérogénicité qui va être plus ou
moins importante.
Dès que commence à augmenter le cholestérol et notamment les fractions LDL et VLDL ➚ risque
athérogène et ➚ complications cardiovasculaires.
B. Dyslipidémies secondaires
Les dyslipidémies que l’on traite au quotidien sont les dyslipidémies secondaires : les dyslipidémies
liées au syndrome métabolique.
- Diabète
- Alcool
- Insuffisance rénale chronique
- Syndrome néphrotique
- Hypothyroïdie
- Hépatopathies
- Iatrogènes
o bêta-bloquants
o diurétiques thiazidiques
o oestrogènes (contraception orale)
o Isotrétinoïne
C. Quelles dyslipidémies traiter ?
Parfois, on se pose clairement les questions : il faut limiter/traiter le cholestérol, mais pourquoi,
comment, sous quelles proportions ?
Une chose est sûre, aujourd’hui, pour limiter les complications cardiovasculaires il faut
essentiellement essayer de limiter la concentration plasmatique en LDL cholestérol.
Au-delà de 1,60-1,90 g/l de LDL , on commence à être dans les hypercholestérolémies critiques.
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Il faut intégrer tous les facteurs de risques associés : si le patient ne fume pas, qu’il n’a pas de
diabète, pas de surpoids, pas d’hypertension, pas d’antécédents familiaux cardiovasculaires mais
qu’il a une hypercholestérolémie  on ne le traite pas, on le laisse tranquille.
On ne va pas coûte que coûte vouloir limiter une hypercholestérolémie, juste parce qu’on en a une.
Prévention
des
événements
cardiovasculaires
=
Tenir
compte des FDR +++
Pour le traitement d’une hypercholestérolémie ou une hyperlipémie = prendre en compte les
facteurs de risques associés.
On a le score de Framingham qui permet d’évaluer les facteurs de risques de complication
cardiovasculaire. On va traiter une hypercholestérolémie ou une hyperlipémie si et seulement si on
augmente considérablement le risque de développer des pathologies cardiovasculaires à cause du
LDL cholestérol.
Les 2 grandes classes thérapeutiques qui vont être citées, ne sont pas des médicaments anodins. On
a documenté beaucoup d’évènements indésirables (parfois graves) qui ont amené au retrait du
marché des statines (et des fibrates).
Donc, vigilance accrue sur ces classes thérapeutiques !
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IV. Différentes classes de médicaments
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Statines
Fibrates
Résines chélatrices des sels biliaires
Inhibiteur absorption intestinale : ézétimibe
Autres médicaments :
Acide nicotinique
Acides oméga 3 polyinsaturés
(Benfluorex) – Retiré du marché
(Vitamine E ou alpha-tocophérol)
• Les statines jouent clairement sur la production du cholestérol : elles permettent de limiter la
synthèse de cholestérol, baisser en substance le LDL cholestérol (et rétablirait un peu une balance
LDL/HDL, mais pas franchement prouvé).
• Les fibrates agissent essentiellement sur les triglycérides. Mais comme dit précédemment, limiter
les triglycérides ne limite pas le risque athérogène. Donc un traitement qui s’attaque exclusivement
aux triglycérides ne sert pas à grand-chose (et si en plus il y a des effets secondaires derrière… ça
ne sert à rien et c’est dangereux).
Intensité des effets hypolipémiants (image)
Associations additives ou synergiques
* Les statines : inhibitrices de l’HMG-coA réductase vont limiter la synthèse endogène du
cholestérol par la voie de l’acétyl-coA. Elles vont principalement toucher la concentration en LDL
cholestérol, vont à peine toucher la concentration en triglycérides et HDL-C.
* Les fibrates : provoquent surtout une baisse des triglycérides, et par « effet d’obèse » vont
permettre de limiter un tout petit peu la concentration en LDL-C. Les fibrates ne sont pas vraiment
pas un traitement de première intention pour limiter le LDL-C, c’est surtout les statines même s’il y
a des effets indésirables avec les statines.
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A. Statines
a. Molécules
Molécules (hors associations) :
Pravastatine ELISOR®, VASTEN®
Simvastatine LODALES®, ZOCOR®
Fluvastatine FRACTAL®, LESCOL®
Atorvastatine TAHOR®
Rosuvastatine CRESTOR®
Tous les médicaments finissant par « statine » sont des hypocholestérolémiants.
b. Pharmacologie des statines
Evaluation d’un médicament : Est-ce que c’est parce qu’on limite le LDL-C qu’on a vraiment une
amélioration en terme de morbi-mortalité ? Pas vraiment. Il faut avoir un esprit critique en lisant ce
graphique. Est-ce que baisser plus qu’un autre le LDL-C sert à quelque chose ?
Pour l’instant il n’y a pas un visiteur médical qui peut en apporter la preuve. A priori baisser le LDLC est bien, descendre en dessous de 1,60g/l est bien, mais le baisser plus… On ne sait pas. Est-ce
qu’on baisse la mortalité ou la morbidité avec ce médicament ? A priori, ils marchent aussi bien. Mais
sur le papier, il n’y en a pas un qui est meilleur que l’autre. Parfois s’il baisse plus le LDL-C c’est
qu’il a plus d’effets secondaires donc attention.
Indications : Prévention I et II du risque cardiovasculaire et d’AVC (Y compris si LDL-cholestérol
« normal »)
Effets indésirables (dose-dépendants) : Douleurs musculaires, Rhabdomyolyse (retrait de la
cérivastatine)
CI : insuffisance rénale (pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine)
myopathies, neuropathies
Interactions médicamenteuses
. atorvastatine
. Kétoconazole, itraconazole, Macrolides
. simvastatine
. Antiprotéases du VIH
Si un patient sous statines se plaint de douleurs musculaires, il faut faire un bilan biologique pour
voir où en sont ses CPK et envisager une alternative thérapeutique.
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B. Fibrates
a. Principales molécules
Fénofibrate LIPANTHYL®, FEGENOR®, SECALIP®
Bézafibrate BEFIZAL®
Ciprofibrate LIPANOR®
Gemfibrozil LIPUR®
Les noms des molécules finissent en « fibrate » sauf Gemfibrozil.
b. Pharmacologie des fibrates
Mécanisme d’action :
Agonistes des PPARα (récepteurs nucléaires hépatocytes)
PPARα régulent l’expression de gènes intervenant :
Métabolisme CM et VLDL + métabolisme HDL
Conséquences :
faible effet hypocholestérolémiant
PPARα joue sur le catabolisme des VLDL et également sur la concentration en triglycérides via la
transformation des VLDL. Ce qui joue vraiment sur le cholestérol ce sont les statines, pas les
fibrates. Les fibrates jouent essentiellement sur les chylomicrons et VLDL et par conséquent un
petit peu sur le bilan lipidique d’équilibre entre les différentes lipoprotéines.
Elles peuvent être données en seconde intention des statines (quand les statines ne sont pas bien,
on peut donner des fibrates), mais il ne faut pas s’attendre à de grands effets sur LDL-C.
Donc, réduction modérée du risque cardiovasculaire par rapport aux statines :
Impact lié à l’augmentation indirecte du HDL-cholestérol.
Pharmacocinétique :
- Fixation protéique > 95 %
- VD = 0,1 l/kg VD albumin
- Interactions médicamenteuses + + +
- Élimination rénale
Contre-indications :
-
Insuffisance rénale ou hépatique sévères
Lithiase biliaire
Grossesse et allaitement
(potentiel hépatotoxique)
Effets indésirables :
-
Troubles digestifs
Élévation des transaminases (surveillance tous les 3 mois pdt 1 an)
Lithiase biliaire
Atteinte musculaire : rhabdomyolyse (plusieurs facteurs de risque)
Insuffisance rénale
Hypo-albuminémie
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Interactions médicamenteuses :
Éviter les associations avec des produits hépato-toxiques
- Méthyl-dopa
- Kétoconazole
- IMAO
- Dantroléne
Pas d’association avec une statine ou un autre fibrate (sauf prise en charge spécialisée particulière)
Si les fibrates n’ont presque pas d’effets thérapeutiques (selon moi) et qu’en plus ils ont des effets
secondaires, est-ce que ça vaut le coup de limiter le cholestérol de mon patient ?
J’ai vu des cas où le patient n’avait quasiment pas de facteurs de risques cardiovasculaires
associés (pas de tabagisme, pas de surcharge pondérale, pas d’hypertension, pas de diabète) et on
le met sous fibrates ou sous statines parce qu’on veut absolument limiter son cholestérol.
Il faudrait vraiment qu’il ait déjà eu un problème cardiovasculaire ou que sa famille en ait eu,
sinon il n’y a aucune raison…
L’idée du cours est : essayez d’avoir du recul par rapport à ça. Il faut se servir des hypolipémiants
à bon escient. Ce sont des traitements assez toxiques, avec des effets secondaires importants,
certaines molécules ont été retirées du marché.
S’il est pris en compte tout seul, le LDL cholestérol n’augmente pas le risque cardiovasculaire.
Traiter des hyperlipémies pour traiter des hyperlipémies ne sert pas à grand-chose.
V. Conclusion
Un vaste choix de médicaments
Associations parfois possibles
But principal = prévention cardio-vasculaire
Place respective de chaque classe …
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