Hérédité récessive liée à l`X

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BELOEIL Rémi
BURLOT Simon
16/02/11
Génétique, Hérédité récessive et dominante liées à l’X et Mutations Instables, Sylvie ODENT
Diaporamas disponibles sur le réseau pédagogique
HEREDITE RECESSIVE LIEE A L’X
I- Rappels de notions théoriques
Les femmes porteuses de mutations sont appelées femmes conductrices.
Quand une femme porte une mutation sur l’un de ses X, elle a un risque de 50% de la
transmettre :
- La moitié des garçons ont la mutation
- La moitié des filles sont conductrices et ne sont bien souvent pas malades.
Les femmes hétérozygotes ne sont pas malades mais transmettent la maladie (d’où
l’importance du dépistage des conductrices)
Les sujets masculins porteurs de l’allèle muté sont appelés hémizygotes car ils n’ont qu’un X
et sont malades dès qu’ils ont la mutation.
II- Caractéristiques généalogiques
Seuls les garçons sont atteints.
Dans les formes familiales, seuls les sujets masculins de la lignée maternelle sont atteints.
Il n’y a donc pas de transmissions père-fils dans ce type d’hérédité.
Si la femme est conductrice, un garçon sur deux est atteint et une fille sur deux est
conductrice.
Si un garçon atteint se reproduit, il n’y aura aucun enfant malade dans sa descendance : toutes
les filles seront conductrices et tous les garçons seront indemnes.
L’X est un chromosome avec de nombreux gènes. On dénombre plus de 700 gènes codants.
Exemple : Myopathie, Hémophilie A et B, Daltonisme, Déficit en G6PD
III- Particularités de l’hérédité liée à l’X
A- Inactivation de l’X
Dans chaque cellule somatique de la fille un seul X est fonctionnel. On parle de phénomène
de lyonisation. Au microscope, ce phénomène d’inactivation est visible sous la forme du
corpuscule de Barr au niveau du noyau des cellules.

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Au stade zygote et jusqu’au stade de division précoce, l’X maternel et l’X paternel
s’expriment. Puis, l’un des deux X est inactivé au hasard dans chaque cellule à un stade très
précoce de l’embryogénèse. Une femme adulte est donc toujours en mosaïque.
Chez la femme hétérozygote, il y a une inactivation aléatoire de l’allèle muté ou de l’allèle
sain, ce qui entraine une variation de l’expression de l’allèle muté.
Globalement, une femme conductrice n’exprime pas la maladie. Mais si elle inactive son X
normal, le X malade s’exprime et des modifications biologiques voire cliniques peuvent
apparaître.
B- Détection
La détection des femmes conductrices est essentielle car il y a un risque que ces femmes
transmettent une maladie.
De plus, il existe une possibilité de diagnostic anténatal.
L’étude est souvent facile : on recherche une augmentation de la CPK chez la mère dans la
myopathie de Duchenne et un Facteur VIII ou IX abaissé dans l’hémophilie.
On peut aussi utiliser la biologie moléculaire si le gène est connu.
Il faut noter toutefois l’existence de mutations de novo liées à l’X.
On peut aussi effectuer un diagnostic de sexe fœtal sur sang maternel. On analyse alors de
l’ADN fœtal dans le sérum maternel. Une biopsie de trophoblaste peut être réalisée seulement
si le fœtus est de sexe masculin et que le gène est connu.
C- Conductrices obligatoires
Une femme est forcément conductrice obligatoire quand :
- elle a deux fils atteints
- elle a un frère atteint et un fils atteint
- elle a un père atteint
La situation fréquente et plus compliquée est celle d’un enfant avec une maladie liée à l’X :
on ne sait pas si la mère est conductrice ou bien si c’est néomutation chez l’enfant.
Parfois c’est la femme qui a une mutation de novo. Cette situation peut être favorisée si le
père de cette femme avait âge avancé au moment de sa conception.
IV- Principaux exemples
A- Dystrophies musculaires de Duchenne et
Becker
Elles sont toutes les deux dues à une mutation sur le gène de la dystrophine. Cependant la
mutation est moins sévère dans la dystrophie musculaire de Becker. En effet, la myopathie de
Duchenne correspond à une interruption totale du cadre de lecture donc la protéine est
absente. En revanche pour la myopathie de Becker, le cadre de lecture est conservé mais la
protéine n’est pas fonctionnelle.

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A titre d’information, le gène de la dystrophine est le gène le plus grand chez l’homme. Il
comporte 79 exons, 3 promoteurs en 5’ et 4 promoteurs en 3’. Il fait partie d’un complexe où
au moindre déséquilibre il y a déclenchement d’une myopathie.
1- Dystrophie musculaire de Duchenne
Elle touche 1 garçon sur 5000.
Les antécédents familiaux sont très importants à rechercher.
Elle débute généralement avant l’âge de 5 ans et se manifeste par une faiblesse musculaire
progressive et symétrique à prédominance proximale.
On note également une hypertrophie des mollets assez caractéristique due à la fibrose
musculaire.
La perte de la marche se fait avant 13 ans.
On peut rechercher un signe de GOWERS : l’enfant n’est pas capable de se relever tout seul
de sa position allongée et doit prendre appui. C’est un signe caractéristique d’un début de
myopathie.
De nombreux essais thérapeutiques sont en cours sur cette maladie (PTC124, techniques de
sauts d’exons,…)
Remarque : L’espérance de vie d’une personne atteinte de myopathie est de 30 ans.
2- Dystrophie musculaire de Becker
Elle touche 1 garçon sur 18000.
Elle se manifeste par une faiblesse musculaire progressive à prédominance proximale.
On note également une hypertrophie des mollets et parfois des crampes musculaires.
La perte de la marche si elle existe auparavant se fait très lentement et après 16 ans.
3- Confirmation du diagnostic
La confirmation du diagnostic de ces deux dystrophies s’appuie sur :
- l’augmentation des CK : elles passent d’une normale à 100-200 unités jusqu’à plus de
10000.
- la biopsie musculaire montre l'absence de dystrophine (immunohistochimie et western
blot).
4- Conseil génétique
La mère d'un enfant atteint constituant le 1er cas dans la famille n'est pas toujours conductrice
dans 2/3 des cas. Le 1/3 restant est du à une mutation de novo (cf âge du grand-père maternel
qui en augmente le risque).
Attention aux mosaïques germinales, aux mutations de novo !
Intérêt du diagnostic moléculaire :
-dépistage des femmes conductrices.
-diagnostic prénatal possible direct ou indirect (avec marqueurs intragéniques)
Le conseil génétique doit être pré-conceptionnel.

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5- Cas exceptionnel
Normalement la myopathie de Duchenne n’atteint que les garçons. Hors il est possible pour
les jeunes filles avec un syndrome de Turner n’ayant qu’un seul chromosome X d’être
atteinte. Il faut alors penser à faire un caryotype.
6- Le diagnostic de sexe sur sang maternel
Si la femme est connue comme conductrice, on procède à un diagnostic de sexe sur sang
maternel :
- si le fœtus est une fille, on procède à une confirmation échographique (14-15 SA) et on verra
plus tard si elle est conductrice ou non.
- si le fœtus est un garçon, poursuite de la démarche par la biologie moléculaire sur biopsie de
trophoblaste (12ème semaine) pour rechercher la mutation. Si le garçon est atteint, il y a
discussion d’une éventuelle interruption médicale de grossesse (IMG).

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B- Hémophilie
1- Généralités
C’est la 2ème grande maladie liée à l’X.
Elle touche 1 garçon sur 5000.
C’est une maladie hémorragique constitutionnelle.
Il existe deux types d’hémophilie :
- l’hémophilie A correspondant à un déficit en facteur VIII dans 80% des cas (due à
l’inversion d’un intron sur Xq28 la plupart du temps)
- l’hémophilie B correspondant à un déficit en facteur IX dans 20% des cas
On parle de forme :
- sévère avec un taux de facteur <1%
- modérée quand le taux de facteur est de 1 à 5 %
- mineure quand le taux de facteur est de 5 à 25%
Au dessus de 25%, il n’y a pas de manifestations cliniques !
2- Clinique
- Hémarthrose
- Hématomes spontanés
- Hémorragies du SNC (problème quand l’accouchement est traumatique)
- Hémorragies opératoires
- A la naissance : on est alerté quand il y a coupure du cordon, quand on note la présence d’un
céphalhématome, quand il y a circoncision ou lors du test de Guthrie
- Les risques sont liés aux transfusions : hépatites, SIDA, anticoagulants circulants
(inhibiteurs)
NB : Les formes familiales représentent 70% des cas d’hémophilie A.
La reine Victoria était conductrice de l’hémophilie.
3- Traitement
Ce sont des concentrés plasmatiques et des produits recombinant de facteurs VIII et IX
Ils sont systématiques :
- si intervention chirurgicale
- dès le début d'une hémorragie
Ils sont prophylactiques chez les hémophiles sévères.
On peut demander l’immobilisation de la personne ou la ponction des hémarthroses aigues.
4- Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal est possible : sexe fœtal puis biopsie de trophoblaste.
Il est réservé aux formes graves et aux femmes conductrices.
Donc conseil génétique et dépistage des conductrices avant la grossesses !
Si le fœtus est atteint, l’intérêt est de la savoir avant l’accouchement même si pas d’IMG.