Chapitre 2 : Neurotransmissions et cibles des médicaments

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Chapitre 2 : Neurotransmissions et cibles des médicaments
Neurotransmission : transmission de l’information entre les cellules nerveuses elles-mêmes,
ainsi qu’entre ces cellules ou neurones et les autres cellules de l’organisme.
De nombreux médicaments modifient les neurotransmissions en se liant à des cibles variées :
o récepteurs des neuromédiateurs ou neurotransmetteurs
o transporteurs membranaires de neuromédiateurs
o enzymes de synthèse et de dégradation des neuromédiateurs
Ces médicaments agissent soit au niveau des cellules du système nerveux central (SNC), soit
au niveau des cellules du système nerveux périphérique (SNP).
Le système nerveux c’est 10 à 100 milliards de neurones interconnectés qui, par leur capacité
de communication, coordonnent toutes les fonctions de l’organisme + 85% de cellules gliales
(rôle de soutien) que sont les astrocytes, les cellules microgliales, les cellules épendymaires et
les oligodendrocytes.
1. Système nerveux
La diversité des neurones
Fonctions anatomiques :
o corps cellulaire et dendrites : réception de l’information par contacts synaptiques avec
les neurones environnants
o axone : transmission de l’information
Grand nombre et grande diversité de neurones, mais nombre restreint de neuromédiateurs et
de mécanismes intracellulaires de signalisation.
L’intégration neuronale des informations
Intégration neuronale des informations grâce aux contacts synaptiques et aux neuromédiateurs
libérés.
Fonctionnement continu : les neurones sont stimulés en permanence
Récepteurs responsables de l’activation des neurones :
o récepteurs-canaux ou canaux ioniques caractérisés par une réponse très rapide
o récepteurs couplés aux protéines G caractérisés par une réponse plus lente
La stimulation des récepteurs-canaux peut génèrer:
o un PPSE (potentiel postsynaptique excitateur) correspondant à une dépolarisation de la
membrane dendritique produite par stimulation des récepteurs-canaux à perméabilité
cationique, principalement dans le SNC, les récepteurs ionotropes du glutamate
o un PPSI (potentiel postsynaptique inhibiteur) correspondant à une hyperpolarisation
de la membrane dendritique produite par une stimulation des récepteurs-canaux à perméabilité
anionique, principalement les récepteurs GABA-A dans le SNC.
La stimulation des récepteurs couplés aux protéines G produit une modulation des signaux
initiés par stimulation des récepteurs-canaux.
Exemples :
RCPG Gs AC activée cAMP PKA activée conductance potassique
dépolarisation du potentiel d’action
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RCPG Gi AC inhibée cAMP PKA inactive conductance potassique
Hyperpolarisation du potentiel d’action
1.1. Le système nerveux central
o Psycholeptiques
Dépriment le psychisme
Hypnotiques ex : les barbituriques
Anxiolytiques ou tranquillisants mineurs qui diminuent l’anxiété en potentialisant la
stimulation des récepteurs GABA-A. Ex : benzodiazépines
Neuroleptiques ou tranquillisants majeurs. Ex : phénothiazines
Régulateurs de l’humeur, essentiellement les sels de lithium, utilisés dans les cas de
psychose maniaco-dépressive
o Psychoanaleptiques
Stimulent le psychisme
noo-analeptiques qui stimulent la vigilance (ex : cocaïne, amphétamine)
Antidépresseurs qui stimulent l’humeur (ex : IMAO, imipraminiques)
o Psychodysleptiques
Perturbent le psychisme
Hallucinogènes et onirogènes (ex : LSD, mescaline, cannabinoïdes, amphétamines)
Stupéfiants (morphine, héroïne, cocaïne)
Alcools et dérivés (éthanol, éther)
Remarque : les antipsychotiques, « contre les psychoses », est un terme historique aujourd’hui
préféré au terme neuroleptique.
1.2. Le système nerveux périphérique
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Il existe 4 types de fibres nerveuses :
o voies sensitives
Information délivrée de la périphérie vers le centre (centripète)
Constituées en périphérie d’un neurone unique avec le corps cellulaire dans les
ganglions rachidiens (rachis de la moelle épinière) et l’axone partant des tissus périphériques
où se fait la stimulation.
Sécrétion des neuromédiateurs au niveau de la moelle épinière : glutamate et
neuropeptides comme la substance P
o voies motrices
Neurones moteurs dont le corps cellulaire est situé dans le SNC, majoritairement au
niveau de la moelle épinière
Innervation majoritairement des muscles striés
Médiateur important : acétylcholine avec intervention de récepteurs nicotiniques
(récepteur avec canal ionique : entrée de sodium dans la cellule)
o voies sympathiques
Constituées de 2 neurones : un cholinergique dont le corps cellulaire se situe dans le
SNC (moelle épinière ou majoritairement le bulbe) qui sécrète au niveau des ganglions
sympathiques de l’Ach (récepteurs nicotiniques), et l’autre adrénergique dont l’extrémité
innerve les vaisseaux, le cœur…par la sécrétion de NA (récepteurs muscariniques α et β-
adrénergiques)
o voies parasympathiques
Constituées de 2 neurones cholinergiques successifs se relayant dans les ganglions
parasympathiques
1
e
neurone : corps cellulaire localisé dans le pont ou la moelle épinière, axone très long par
rapport au neurone des voies sympathiques
2
e
neurone : corps cellulaire dans les ganglions parasympathiques souvent inclus dans
l’organe innervé, et donc axone est très court
Médiateur : Ach
Récepteurs nicotiniques au niveau ganglionnaire et récepteurs muscariniques au niveau des
organes innervés
1.3. Les voies sympathiques et parasympathiques
o Voies sympathiques
Neurone préganglionnaire court
Corps cellulaires pratiquement tous situés au niveau de la moelle épinière thoracique et
lombaire
Neurone relativement court : ganglions sympathiques localisés majoritairement dans la chaîne
ganglionnaire paravertébrale au niveau thoracique
Innervation : yeux
(dilatation/mydriase),
glandes lacrymales et salivaires
(inhibition du larmoiement et
de la salivation)
, les vaisseaux sanguins
(constriction),
les bronches
(dilatation)
, le cœur
(accélération)
,
les glandes sudoripares
(stimulation)
foie, estomac, pancréas, intestin grêle, gros intestin,
rectum, vessie, organes reproducteurs
Neuromédiateur : noradrénaline (récepteurs α et β adrénergiques)
o Voies parasympathiques
Neurone préganglionnaire long
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2 zones anatomiques pour les corps cellulaires préganglionnaires :
bulbe rachidien : yeux, glandes lacrymales et salivaires, poumons, cœur, estomac,
pancréas, gros intestin
moelle épinière au niveau sacré : rectum, vessie, organes reproducteurs
Nerf parasympathique le plus important : nerf pneumogastrique ou vague ou X qui innerve
les poumons, le cœur, l’estomac, le pancréas et le gros intestin
cf fig 10.9 p 262
Les transmissions synaptiques
Jonction neurone-neurone = synapse
Jonction neurone moteur-muscle squelettique = jonction neuromusculaire dont la membrane
postsynaptique, riche en récepteur nicotiniques de l’Ach, est appelée plaque motrice.
La majorité des synapses sont chimiques, même s’il existe quelques synapses électriques.
Les neuromédiateurs ont une courte durée de vie. Ils sont rapidement dégradés dans la fente
synaptique (ex : Ach par l’AchE), diffusent ou sont réabsorbés par le neurone pré-synaptique.
Le neuromédiateur peut rétroagir sur l’extrémité pré-
synaptique pour rétroagir positivement ou négativement
sur sa propre sécrétion. Cette stimulation est assurée par
stimulation des autorécepteurs pré-synaptiques.
1.4. La synthèse et le stockage des neuromédiateurs
o NM peptidiques : Codé au niveau du génome. Transcription du gène, puis l’ARNm
donne naissance à un précurseur qui va être découpé pour donner naissance à un NM. Long
cheminement du corps cellulaire jusqu’à l’axone.
o NM non peptidiques : synthèse dans le cytoplasme du neurone, stockage dans des
vésicules puis libération en même temps que NM peptidique.
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1.5. L’exocytose des NM
o NM non peptidiques
Stockés dans de petites vésicules
Arrivé d’un potentiel de basse fréquence entraîne l’ouverture des canaux calciques
sensibles au potentiel, produisant une augmentation de Ca
2+
autour des vésicules fusion
de la membrane vésiculaire et de celle axonale. Ce phénomène d’exocytose est très rapide,
de l’ordre de 0,2 ms.
o NM peptidiques
Stockés dans de grosses vésicules, processus plus lent, de l’ordre de 50 ms ou plus.
Les protéines de la fusion membranaire
Interaction des vésicules avec la membrane pré-synaptique par l’intermédiaire de protéines :
la synaptobrévine, la synaptotagmine, la syntaxine et la SNAP-25.
Il existe 2 toxines (endopeptidases) importantes capables d’interagir avec ces protéines :
o Toxine tétanique (Clostridium tetani) qui se fixe sur la synaptobrévine
o Toxine botulique (Clostridium botulinum) qui se fixe sur la synaptobrévine, la
synaptotagmine, la syntaxine et la SNAP-25.
On observe un blocage de la sécrétion des NM blocage de la sécrétion ACh avec des
traitements anti-rides ou lors de traitement de certains torticolis –
Toxine botulique, de type A (Botox
®
, Dysport
®
) ou de type B (Neurobloc
®
)
Cf : fig 10.14 p271 et encart 10.5 p272
Régulation de l’exocytose par les autorécepteurs
o autoR présynaptique :
RCPG présynaptique Gi (α) AC AMPc PKA inactive canaux calciques peu
phosphorylés influx Ca
2+
exocytose
RCPG présynaptique Gi (βγ) βγ-canaux Ca
v
2 influx Ca
2+
exocytose
o autoR somato-dendritiques
(cf fig 10.15 p273)
RCPG Gi (α) AMPc PKA inactive conductance potassique
hyperpolarisation PA
RCPG Gs AMPc PKA activée conductance potassique dépolarisation
PA
1.6. La recapture des NM
(cf. p276)
Il existe deux types de transporteurs de NM :
o Transporteurs à 12 hélices transmembranaires pour Adr, NA, sérotonine, dopamine
et GABA –
o Transporteurs à glutamate : c’est une protéine à 8 hélices transmembranaires
Les NM peptidiques sont rarement absorbés, ils sont dégradés par des protéases. Leurs
métabolites (AA) sont réabsorbés pour synthétiser de nouveaux NM
Dégradation de ACh acide acétique + choline (seule la choline est recaptée au niveau pré-
synaptique)
Uptake ou reuptake (terme anglophone pour capture ou recapture)
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