LADN.UNE-MOLECULE-INFORMATIVE-PARFOIS

PARTIE
IV:
EXPRESSION,
STABILITE,
VARIATION DU PATRIMOINE GENETIQUE
CHAP 8: "L'ADN, UNE MOLECULE INFORMATIVE PARFOIS
PATHOGENE"
8.1 Quelques aspects moléculaires de la molécule d'A.D.N
 TP8.1
visualisation ADN avec logiciel Rastop: mise en évidence des
différents constituants de la molécule d'A.D.N
8.2 Une maladie génétique; La drépanocytose
 TP8.2
visualisation
de
molécules
(drépanocytaire et non drépanocytaire)
d'hémoglobine
 TD8.2 Décrivez succinctement en quelques lignes la mise en
place de cette maladie génétique.
La drépanocytose est une maladie qui affecte les
globules
rouges
d'un
individu;
Notamment
l'hémoglobine que ceux-ci contiennent à l'état dissous.
Cette molécule est primordiale pour le transport du
dioxygène et est mise en place grâce à l'expression
d'un gène. C'est lorsque ce gène présente une
anomalie particulière au niveau de sa séquence
nucléotidique que
les molécules d'hémoglobine
s'agrègent entre elles dans les GR.
A
l'aide des informations extraites du document 1, Repérez et classez les
différents niveaux phénotypiques (à l'échelle moléculaire, à l'échelle
cellulaire et à l'échelle clinique) de la maladie.
Différents niveaux phénotypiques
Niveau clinique
Niveau moléculaire
Niveau cellulaire
macroscopique



Molécule d'hémoglobine
ayant une constitution
anormale.
Les
molécules
d'hémoglobine s'agrègent
entre elles

Globule rouge en forme
de faux

Obstruction de capillaires
sanguins

Transport du dioxygène
insuffisant

Anémie

Douleurs
abdominales
…………..

L'acide aminé VALINE 6
remplace l'acide aminé
ACIDE.GLUTAMIQUE 6
ou

Destruction de certains
globules rouges

intenses
GR
deviennent
indéformables (rigides)
8.2.1 Une mutation à l'origine de la maladie
 TD8.2.1 utilisation du logiciel "Anagène" ou document
équivalent

Après avoir chargé les séquences nucléotidiques du gène
responsable de la chaîne béta S et de la chaîne béta A,
repérez la (ou les) différence(s) observée(s).

Après avoir chargé les séquences d'acides aminés des
chaînes béta S et béta A, repérez la (ou les)
différence(s) observée(s).

Une molécule d’hémoglobine est constituée de 4 sous unités ; 2 chaînes
polypeptidiques alpha et de 2 chaînes polypeptidiques bêta.

Chaque chaîne bêta est constituée de 146 acides aminés et sont
identiques 2 à 2. L’ordre et l’identité des acides aminés qui les
constituent sont respectés.

Dans le cas d’une hémoglobine A : l’ordre des a.a est Met-val-his-leuthr-pro-glu-glu-lys…
 Dans le cas d’une hémoglobine S : l’ordre des a.a est Met-val-his-leuthr-pro-val-glu-lys…

On s’aperçoit qu’un seul acide aminé fait la différence entre les deux
molécules d’hémoglobine ; c’est au niveau des deux allèles du gène
responsable de la synthèse de la chaîne Bêta de la molécule
d’hémoglobine qu’un nucléotide induit la mise en place d’un « acide
aminé intrus » L’hémoglobine S dite "anormale", notée HbS, se retrouve
donc présente dans les globules rouges et provoque du même coup leur
éclatement. En effet, l’hémoglobine S, lorsque l’oxygène se raréfie, se
dissout mal et polymérise sous forme de microfibrilles. Celles-ci
rigidifient le globule rouge le rendant indéformable, les hématies
obstruent les petits capillaires qui finissent par céder.

L’individu anémié, atteint par cette maladie génétique, souffre de
douleurs chroniques abdominales, de fatigues et d’essoufflements.
Traitements
On ne sait pas encore guérir la drépanocytose. On sait très bien en revanche
soigner,
voire
prévenir
les
symptômes
:
- les jeunes enfants reçoivent tous les jours un sirop antibiotique et sont
vaccinés contre certains germes auxquels ils sont particulièrement susceptibles
comme
le
pneumocoque.
- La prise quotidienne d’acide folique évite certaines aggravations de l’anémie.
- Les enfants doivent boire régulièrement pour éviter la déshydratation.
Les
enfants
doivent
éviter
l’exposition
au
froid.
- En cas de douleur, on administre des antalgiques de puissance croissante, y
compris
à
l’école
grâce
au
Projet
d’accueil
individualisé
(PAI).
Certains d’entre eux selon le degré de sévérité de la maladie pourront bénéficier
de traitements beaucoup plus lourds (transfusion sanguine, voire greffe de
moelle).
BILAN :
L’étude de la drépanocytose montre 3 niveaux de définition du phénotype ;
clinique, cellulaire et moléculaire. Du phénotype moléculaire dépendent
les phénotypes cellulaire et clinique.
On s’aperçoit également que ce sont les protéines synthétisées qui sont à
l’origine des différents phénotypes ; à savoir, pour le phénotype
drépanocytaire; L'hémoglobine HbS (avec la valine en position 6 de la
chaîne Béta à la place de l'acide glutamique) et pour le phénotype non
drépanocytaire; L'hémoglobine HbA. C'est la substitution d'un nucléotide
qui provoque cette maladie génétique.
Rq : Toutefois à génotype équivalent, le phénotype attendu ne sera pas
forcément le même pour deux individus (différences observés chez des
vrais jumeaux) ou alors à phénotype équivalent, le génotype envisagé
sera parfois différent chez les deux individus (cas des groupes sanguins ;
[A, 0] et [A, A])
Qu'est qu'un phénotype?
Ensemble des caractères observables d'un individu. Le phénotype dépend de
la réalisation du génotype (expression des gènes) mais est souvent influencé
par le milieu de vie (naturel, social, ethnique...) Plus généralement le sens
du mot phénotype est plus restrictif car il ne s'applique qu'à un seul
caractère (phénotype yeux verts, phénotype groupe sanguin B, phénotype
obèse…) L'ensemble des phénotypes observables chez un individu donné est
appelé le phénome.
Facteurs épigénétiques
Information
génétique
Facteurs
environnementaux
Protéines
Phénotype
Qu'est-ce qu'une protéine?
La réalisation d’un phénotype nécessite la synthèse de protéines (ou de
polypeptides)
Une protéine est constituée d’acides aminés (rappel des visualisations
obtenues grâce au logiciel RASTOP)
Les protéines sont des molécules organiques ainsi que les molécules de glucides
et de lipides ; elles contiennent toutes des liaisons covalentes C-H.
La concentration sanguine des protéines (protéinémie) atteint 70 à 80 g/l. Ce
sont des molécules très importantes en quantité et en fonction. Elles
interviennent dans la constitution des cellules et/ou dans leur fonctionnement.
Une protéine est toujours constituée d’un enchaînement d’acides aminés mais
elle peut également être associée à d’autres molécules glucidiques ou lipidiques.
Elément de base d’une protéine : l’acide aminé
Fonction amine
H
H
OH
H – N - Cɑ – C
R
Glycine (acide aminé le plus simple)
Fonction
carboxyle (acide)
O
R
En fonction de l’acide aminé, c’est le radical R qui change. Dans le cas de la
glycine le radical R est un atome d'hydrogène.
BILAN :
Une protéine est un enchaînement d’acides aminés reliés entre eux par
des liaisons peptidiques. Il existe 20 acides aminés dans l’environnement. Une
liaison peptidique relie une fonction amine terminale d’un acide aminé 1 et une
fonction carboxyle terminale d’un acide aminé 2…Le radical R change en
fonction de l’acide aminé considéré.
 Application des savoirs faire et des connaissances à une
autre maladie génétique, la mucoviscidose.
8.3 L'ADN peut connaître certaines variations
On a vu dans le cas de la drépanocytose et de la mucoviscidose que la
molécule d'ADN peut présenter une information erronée. Dans ces deux cas ces
variations sont des mutations ponctuelles; C'est-à-dire que le changement ne
concerne qu'un nucléotide dans le cas de la drépanocytose ou trois nucléotides
non contigus dans la mucoviscidose.
Dans le cas de la drépanocytose, il s'agit d'une mutation par substitution
alors que dans le cas de la mucoviscidose il s'agit d'une mutation par délétion.
Quoiqu'il en soit dans les deux cas la mutation entraîne un changement
non seulement au niveau de la protéine fabriquée mais également au niveau de
sa fonction dans l'organisme.
La drépanocytose est causée par une mutation ponctuelle faux-sens
non conservative par substitution.
La mucoviscidose est causée par une mutation ponctuelle faux-sens
non conservative par délétion (le cadre de lecture des triplets est
décalé)
8.4 Des mutations et des conséquences
8.4.1 Conséquences des mutations
Sq. NUC
monocaténaire
Transcription
ARNm
Traduction
Protéine
8.4.1.1Conséquences des mutations par substitution
Leurs conséquences sont très variables:
Exemple
ADN (brin transcrit)
ARN messager
Polypeptide formé
Avt mutation
TGG-AAT-CAC
ACC-UUA-GUG
Thr-Leu-Val
Après mutation
TGT-AAT-CAC
ACA-UUA-GUG
Thr-Leu-Val
Dans ce cas la mutation n'a aucune conséquence, en effet
les deux codons (ACC et ACA) codent pour le même
acide aminé; Le code génétique est dit redondant ou
dégénéré. On qualifie cette mutation de mutation
ponctuelle silencieuse.
Exemple
ADN (brin transcrit)
ARN messager
Polypeptide formé
Avt mutation
TGG-AAT-CAC
ACC-UUA-GUG
Thr-Leu-Val
Après mutation
TCG-AAT-CAC
AGC-UUA-GUG
Ser-Leu-Val
Dans ce cas la mutation a provoqué un changement au niveau du
polypeptide. On qualifie cette mutation de mutation ponctuelle fauxsens. Deux cas de figure à envisager:
 Si le changement d'acide aminé n'affecte pas la configuration spatiale de
la protéine, celle-ci conserve ses propriétés: on dit alors que c'est une
mutation ponctuelle faux-sens conservative.
 Le changement d'acide aminé entraîne une modification au niveau du site
actif de la protéine: on dit alors que c'est une mutation ponctuelle
faux-sens non-conservative.
Exemple 3
Avt mutation
ADN (brin transcrit)
ARN messager
Polypeptide formé
TGG-AAT-CAC
ACC-UUA-GUG
Thr-Leu-Val
Après mutation
TGG-ACT-CAC
ACC-UGA-GUG
Thr-
La mutation a entraîné l'apparition d'un codon stop donc un arrêt prématuré
de la synthèse de la protéine. Elle est donc plus courte, elle perd sa
configuration spatiale et ses propriétés. Les conséquences phénotypiques
sont importantes: On parle alors de mutation ponctuelle non-sens.
8.4.1.2
Conséquences des mutations par délétion ou addition
Les conséquences de ces mutations sont souvent perturbatrices. En effet,
elles provoquent un décalage du cadre de lecture et donc des
conséquences sur la synthèse de l'ARN messager. Toute la partie de la
chaîne qui se situe au-delà de la mutation voit sa séquence modifiée.
Ce type de mutation créé souvent l'apparition d'un codon stop prématuré; le
polypeptide sera donc plus court et les répercussions sur le phénotype
seront importantes.
Ex: Béta thalassémie 5 mutation par addition
Ex: Mucoviscidose mutation par délétion de 3 nucléotides non contigus
8.4.1.3
Conséquences des mutations étendues
Elles sont en général très lourdes de conséquences.
Rq: Les mutations affectant les cellules germinales (cellules qui donnent
naissance aux cellules sexuelles) sont transmissibles de manière
héréditaire à la descendance.
8.5 Les mutations; Sources de variabilité des individus
8.5.1
Les mutations sont aléatoires et non orientées
Les mutations sont des modifications de la séquence de nucléotides d'une
molécule d'ADN. L'information génétique peut donc varier (en bien, en
mal ou de façon neutre) (10-8 à chaque multiplication, 1 nucléotide sur
100 000 000 sera différent) Dans la plupart des cas elles sont réparées ou
silencieuses. Statistiquement plus une molécule d'ADN est reproduite et
plus la probabilité de voir apparaître un accident est grande.
Application:
Soit 5 Giga bases sur l'ensemble des chromosomes du noyau d'une cellule;
Combien de mutations pourraient-être comptées après un cycle cellulaire.
BILAN:
Les
mutations
aléatoires
se
produisent
naturellement sans qu'une cause particulière leurs soit
attribuées.
Toutefois
certaines
substances,
dites
mutagènes, peuvent provoquer et/ou augmenter leur
fréquence d'apparition.
8.5.2
Différents types de mutation
Des mutations ponctuelles:
Elles sont dites ponctuelles quand elles ne touchent qu'un seul nucléotide.
Des mutations chromosomiques (étendues):
Cela concerne un grand nombre de nucléotides dans l'ADN de telle sorte que la
mutation est observable lorsqu'on fait un caryotype : duplication, translocation,
inversion, délétion, insertion.
Il peut s'agir aussi d'une perte ou d'un gain de chromosomes
EX: La trisomie 21 ROBERTSONNIENNE
Le phénotype des trisomiques 21 s'explique par la présence en triple de certains
gènes, portés par le bras long du chromosome 21. D'autres anomalies
chromosomiques peuvent donc conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que
le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C'est ce qui
arrive lors de translocations (réciproques ou non) de ce bras chromosomique.
A. Représentation très schématique d'une translocation d'un fragment de
chromosome
21
vers
un
autre
chromosome.
B. conséquence de la présence dans une même cellule d'un chromosome
portant un fragment de chromosome 21 et d'une paire de chromosomes 21
Des mutations dynamiques:
Ces mutations évoluent d'une génération à l'autre, elles correspondent à des
répétitions importantes de certains triplets au niveau de l'ADN (CAG et GGG).
Elles sont rencontrées dans certaines maladies génétiques (Syndrome de l'X
fragile, dystrophie myotonique de Steinert)
Ex: Chorée de Huntington
Surnommée "danse de saint-Guy", la chorée de Huntington est liée à une
anomalie génétique localisée sur le chromosome 4, à transmission autosomique
dominante (la présence de l’anomalie génétique sur un seul des deux
chromosomes provoque le développement de la maladie) et à pénétrance
complète (l’anomalie génétique provoque toujours la maladie).
Il s’agit d’une répétition anormale d’une partie de l’information génétique ou
ADN au niveau de ce chromosome : à l’état normal un code ADN est répété
entre 11 et 34 fois, alors que dans la chorée de Huntington il est répété entre
37 et 86 fois. Cette augmentation du nombre de triplet est souvent progressive
sur plusieurs générations et ses mécanismes sont mal connus.
Des mutations autosomiques dominantes
Ces mutations touchent les chromosomes autres que les chromosomes sexuels
et sont actives lorsqu'un seul des deux chromosomes en est atteint (syndrome
de MARFAN)
Des mutations autosomiques récessives
Ces mutations touchent les chromosomes autres que les chromosomes sexuels
et sont actives lorsque les deux chromosomes en sont atteints (anémie
falciforme)
Des mutations gonosomiques
Ces mutations touchent les chromosomes sexuels X ou Y (myopathie de
DUCHENNE 46XY; Syndrome de KLINEFELTER 48, XXYY)
Rq: Les mutations pour être transmises à une descendance
doivent être présentes dans les cellules germinales. Les
mutations affectant seulement les cellules somatiques ne
sont pas transmises à une descendance.