Microenvironnement tumoral et cancer du pancréas

La protéine de stress p8 est nécessaire à la survie des
cellules cancéreuses pancréatiques et au développement
des PanIN via la voie RELB/IER-3.
Tewfik Hamidi, Hana Algül, Carla E Cano, Maria José Sandi, Maria Inés Molejon,
Marc Riemann, Ezequiel L Calvo, Gwen Lomberk, Jean-Charles Dagorn, Falk Weih,
Raul Urrutia, Roland M Schmid, Juan L Iovanna. INSERM U624 Marseille.
Le cancer pancréatique (CP) se développe dans un microenvironnement extrêmement
hypovascularisé et riche en stroma. Cet environnement impose une sélection rigoureuse
des cellules cancéreuses capables de se développer en présence d’une concentration
basse en oxygène et une carence en nutriments. Cependant, le mécanisme moléculaire
par lequel les cellules du CP deviennent résistantes à ces contraintes reste largement
inconnu. Cette adaptation au stress cellulaire pourrait représenter une cible
thérapeutique très intéressante contre le cancer. Parmi les protéines de stress pouvant
être impliquées, p8, un cofacteur de transcription, est un candidat potentiel. Nos études
antérieures ont montré que p8 est impliquée dans l’inhibition de la mort cellulaire et elle
est systématiquement surexprimée dans les cellules cancéreuses pancréatiques.
Dans cette étude, nous avons montré que l’expression de p8 in vitro est fortement
activée en réponse à une carence en nutriments dans le milieu de culture et que son
expression est nécessaire pour la survie des cellules soumises à ces conditions
défavorables de croissance. Nous avons montré que cette induction de p8 protège de la
mort cellulaire suite à la privation en nutriments à travers l’activation d’une cascade
impliquant une voie dépendante de RelB et IER3. In vivo, l’étude sur les souris
déficientes ou non en p8 a permis d’observer que la protéine p8 est indispensable au
développement des lésions PanINs chez les souris KrasG12D, modèle dans lequel les
PanIN apparaissent dès la dixième semaine de vie. Les lésions PanINs expriment de
manière concomitante p8, RelB et IER3 confortant nos observations in vitro. De plus,
des souris KrasG12D;RelBpanc, qui ont une ablation spécifiques du gène RelB dans le
pancréas, ont montré un retard très significatif dans le développement des lésions
PanINs, et ces lésions n’expriment pas le facteur IER3. Par conséquent, le
développement des PanINs semble être dépendant de l’expression de p8, RelB et IER3.
En résumé, nos observations révèlent la présence d’une cascade intracellulaire originale
que nous avons appelé p8 -> RelB -> IER3. Cette cascade est activée en réponse à la
privation en nutriments, et probablement aussi à d’autres types de stress, et semble être
impliquée dans la survie des cellules cancéreuses pancréatiques et favoriser le
développement du cancer pancréatique.