SOMMAIRE

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Retard Mental lié à l’X : étude de liaison
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Référence : ANPGM_ 0 66 Numéro de version : 1.0
Date de Création : Avril 2009
Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009
Date de la remise à jour :
Motif :
Validation :
Nom
Hôpital
Date
Rédacteur(s)
Dr. Martine Raynaud
Laboratoire de Génétique
Moléculaire - Service de Génétique
Centre Hospitalier Régional
Universitaire TOURS
Avril 2009
Vérificateur(s)
Sous-groupe Retard Mental
15/06/2009
Approbateur(s)
Bureau ANPGM :
Michel GOOSSENS
Marc DEPLECH
Michel VIDAUD
Hôpital Henri Mondor-APHP
Hôpital Cochin-APHP
Hôpital Beaujon-APHP
15/06/2009

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Retard Mental lié à l’X : étude de liaison
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Référence : ANPGM_ 0 66 Numéro de version : 1.0
SOMMAIRE
I . Rappels …………………………………………………………………………………………………. .2
II. Contexte clinique pour l’analyse génétique……………………………………………………..…2
III . Stratégie utilisée ……………………………………………………………………………………..2
Les marqueurs polymorphes ………………………………………………………………………………2
Calcul de LOD SCORE ………………………………………………………………………………….…3
IV. Intérêt …………………………………………………………………………………………………….3

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Retard Mental lié à l’X : étude de liaison
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I. Rappels
Dans certaines familles de déficience mentale, l’étude de la généalogie permet d’évoquer une
transmission liée au chromosome X. Les études de liaison génétique permettent alors de
délimiter la région du chromosome qui contient le gène impliqué dans la pathologie.
II. Contexte clinique pour l'analyse génétique
Plusieurs individus atteints de déficience mentale de phénotype identique, dans le cadre d’une histoire
familiale évoquant une transmission liée au chromosome X, après exclusion des pathologies
reconnaissables et dont le gène est identifié.
L’examen clinique des sujets atteints par un même praticien recherchera des signes physiques associés
et comparera les données recueillies pour les différents sujets, dans le but de confirmer qu’il s’agit bien
de la même pathologie. L’examen clinique des sujets sains permettra de recueillir les caractéristiques de
référence de la famille.
L’étude intégrera tous les garçons sains et atteints et leur mère, ainsi que les pères car ils permettent
d’identifier les haplotypes de leurs filles.
Dans certains cas, des signes cliniques ou biologiques clairement identifiables permettent de rapprocher
différentes familles dans une même étude.
III. Stratégie utilisée
Les marqueurs polymorphes
L’étude observera la transmission familiale des allèles d’une série de marqueurs génétiques polymorphes
de localisation connue et régulièrement espacés sur le chromosome X.
- Notion de liaison génétique : un marqueur pour lequel un certain allèle est présent chez tous les
garçons atteints et absent chez tous les garçons sains de la famille est probablement lié, c'est-à-dire
proche du gène impliqué (pas de recombinaison entre le marqueur et le gène).
- Haplotypes : de très nombreux marqueurs microsatellites du chromosome X très informatifs sont
disponibles sur l’X. La première approche a pour objectif d’obtenir un marqueur informatif tous les 10
centimorgans environ. L’ordonnancement des allèles des différents marqueurs, déterminé grâce à
l’observation de leur transmission dans la famille, définira l’haplotype lié à la maladie.
- Marqueurs flanquants : la région de localisation sera bornée de part et d’autre par le premier marqueur
pour lequel on observe une recombinaison chez un des sujets de la famille (l’allèle observé chez ce sujet
est discordant par rapport à son statut clinique, en référence aux allèles observés dans le reste de la
famille).
La technique d’étude des marqueurs microsatellites utilise un marquage en fluorescence (une amorce
marquée), une migration sur séquenceur (ABI3130xl) et une analyse par le logiciel genescan.

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Calcul de LOD SCORE
Le lod score (logarithm of odds = logarithme des probabilités) quantifie la probabilité de l’existence d’une
liaison génétique, en fonction de la configuration de la famille, du nombre de sujets qui ont pu être
étudiés et des résultats obtenus, entre la maladie et le marqueur, pour chaque marqueur (lod score
bipoint).
Le lod score maximum théorique dans la famille est calculé pour un marqueur dont l’informativité est
maximum et dont un allèle se distribue comme la pathologie dans la famille.
La probabilité de l‘existence d’une liaison génétique est considérée comme significative lorsque le lod
score est supérieur à 2 lorsqu’il s’agit du chromosome X : le score en faveur de la liaison est 100, contre
1 en faveur de la non liaison.
Le calcul de lod score est réalisé par un programme informatique, le plus utilisé est le programme MLINK
du logiciel LINKAGE (Lathrop et al, 1985).
IV. Intérêt
Réalisée dans de bonnes conditions, et lorsque l’étude a permis d’identifier une région de localisation
suffisamment limitée, elle permet
- de renseigner les femmes sur leur statut de conductrice ou non conductrice de la pathologie,
- de cibler la recherche de mutations au ou aux gènes de la région, qui seront choisis également en
fonction du contexte clinique.