E/ Contre-indications

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LEGRAND Alice
SIBILLE Audrey
13/10/10
Pharmaco, Hypolipémiants et Hypoglycémiants oraux, Bruno LAVIOLLE
Poly disponible sur l’ent
HYPOLIPEMIANTS ORAUX
Ils sont parmi les médicaments les plus prescrits. Ils sont très utiles contre le cholestérol, qui est un
problème mondial.
I-Rappels
Les lipides (non solubles dans le plasma) circulent sous forme de lipoprotéines dans le plasma. Une
lipoprotéine est composée de lipides et d’apolipoprotéines.
Il existe 5 types de lipoprotéines différents selon le contenu lipidique et les apolipoprotéines qu’elles
contiennent. On distingue ainsi chylomicrons VLDL, LDL, IDL, HDL. Les chylomicrons, VLDL et IDL
sont riches en TG. Les LDL et HDL sont riches en cholestérol.
Dans un intérêt clinique, on retient que les LDL (« mauvais » cholestérol) comportent des ApoB100
(« bon » cholestérol) alors que les HDL comportent des ApoA1 et A2. Ce qui est important c’est le
rapport LDL/HDL. L’Apo B100 est dosé pour évaluer l’importance d’une dyslipidémie. La principale
dyslipidémie est l’hypercholestérolémie à LDL.
Le risque d’athérosclérose augmente chez les patients dyslipidémiques.
Devant un patient dyslipidémique, le 1er réflexe est de cerner tous les risques cardiovasculaires
(cholestérol, HTA, tabac, sédentarité, alimentation, obésité...) et de tenter de corriger tous ces facteurs de
risque. Ensuite on entreprendra une intervention nutritionnelle (régime) et activité physique. Si la
dyslipidémie est persistante malgré les mesures hygiéno-diététiques, on élaborera une intervention
médicamenteuse.
Il y a quatre classes médicamenteuses :
 les résines (colestyramine)
 les fibrates
 les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statines)
 l’ézétimibe : plus récents
II Les résines échangeuses d’ions
Nom (DCI : dénomination commune internationale) : colestyramine. Nom commercial : Questran
A/ Mécanisme d’action
Résine basique synthétique échangeuse d’ions :
 elles possèdent une grande affinité pour les acides biliaires (c’est une base qui attire un
acide)

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 fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale sous forme d’un complexe insoluble et
stable (qui reste dans le tube digestif) inhibant ainsi le cycle entéro-hépatique et augmentant
leur élimination fécale.
 bien que la synthèse hépatique du cholestérol soit augmentée, il est rapidement éliminé sous
forme d’acide biliaire et la cholestérolémie est diminuée chez la majorité des patients. Le
foie dégrade plus de cholestérol.
Ce n’est pas un mécanisme direct.
B/ Pharmacodynamie
Les acides biliaires sont normalement réabsorbés dans le jéjunum à environ 95%. Leur excrétion peut être
augmentée jusqu’à 10 fois avec la prise de colestyramine.
Le catabolisme du cholestérol est aussi augmenté et la réabsorption digestive diminuée. Il en résulte une
diminution de la concentration intra-hépatocytaire du cholestérol ce qui induit une augmentation du
nombre de récepteurs membranaires de l’hépatocyte aux LDL d’où une augmentation de la captation des
LDL par les hépatocytes : diminution des LDLc.
NB : C’est à peu près le même système avec les statines.
C/ Indications
Hypercholestérolémie essentielle :
 quand un régime adapté et assidu est insuffisant
 quand la cholestérolémie après un régime reste élevée et/ou il existe des facteurs de risque
associés.
D/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité : la colestyramine n’est pas absorbée
Dans le tractus intestinal elle échange des ions chlore pour lier des acides biliaires
E/ Contre-indications
Si question sur les contre-indications à l’examen : allergie marche à tous les coups, insuffisance (rénale, hépatique) on ne
risque pas trop d’avoir tord mais ici pas d’absorption donc si insuffisance rénale on s’en fout
Absolues :
 insuffisance hépatique et en particulier obstruction complète des voies biliaires (rare)
 allergies
 phénylcétonurie (présence d’aspartam et l'aspartam contient de la phénylalanine!)
Relatives :

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 acides biliaires
 constipation chronique, plus fréquent (accumulation du médoc dans le tube digestif
entrainant des douleurs abdominales)
F/ Effets indésirables
Essentiellement troubles digestifs
 constipation, douleurs abdominales, éructations, ballonnements, diarrhées, météorisme,
douleurs épigastriques, nausée, vomissements, stéatorrhée.
NB: retenir « troubles digestifs + constipation »
G Interactions médicamenteuses :
 Traitements par acides biliaires (acide chénodésoxycholique, acide ursodésoxycholique)
diminution de l’effet, fixé par la colestyramine et éliminé.
 anticoagulants oraux (anti-vitK), digitaliques, hormones thyroïdiennes : diminution de l’effet
(diminution de leur absorption intestin ale)
II Les fibrates
Les plus connus : fénofibrates = lipanthyl, bezafibrate, ciprofibrate
A-Mécanismes d’actions
Agoniste de récepteurs nucléaires PPAR alpha
 PPAR alpha => récepteur nucléaire impliqué dans la régulation du métabolisme de
lipoprotéines
 inhibition de la synthèse et de la libération des VLDL
o diminution des TG et des VLDL
 augmentation de la synthèse des Apo A1 et A2
o Augmentation des HDL (« bon » cholestérol)
B-Indications
Hypertriglycéridémie endogène de l’adulte, isolée ou associée si le régime adapté et assidu s’est avéré
insuffisant
Hypercholestérolémie : moins utile car il y a des médicaments plus efficaces.
C-Pharmacinétique
Fortement liée aux protéines (interactions possibles avec les anti-vitamines K (AVK), qui sont des
anticoagulants oraux), cela peut augmenter la forme libre d’AVK , donc augmenter l’effet de
l’anticoagulant et le risque hémorragique.
Élimination rénale

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D-Contre-indications
Insuffisances hépatique et rénale (risque de surdosage)
E-Interactions médicamenteuses
 Associations à d’autres fibrates : augmentation du risque de rhabdomyolyse (atteinte
musculaire, fonte musculaire, libération de CPK, danger au niveau du rein : myoglobinurie,
nécrose tubulaire aiguë) et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.
(peu fréquent)
 Inhibiteurs des HMG CoA réductase (statines): augmentation du risque des effets
indésirables musculaires à type de rhabdomyolyse.
 Anticoagulants oraux de type AVK: augmentation du risque hémorragique par déplacement
de ses liaisons aux protéines plasmatiques.
F- Effets indésirables
Essentiellement troubles digestifs (constipation et ballonnement)
Atteinte musculaire
 myalgie diffuse, sensibilité douloureuse, faiblesse.
 rhabdomyolyse (rare)
Atteinte hépatique : augmentation des transaminases.
Allergie
III Les Statines
(Les + utilisés!! importantes selon le prof qui a dit « c'est super facile en plus, celui qui n'a pas bon à ça,
au revoir !! »)
Les plus connus: atavastatine, fluvastatine, pravastatine, simvastatine, rosuvastatine... (Liste non
exhaustive)
A-Mécanisme d’action (question posée 50 fois à l’exam)
Inhibiteurs des HMG CoA réductases, qui provoquent une diminution de la synthèse de cholestérol, puis
une augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL et enfin une diminution des LDLc (leur
clairance hépatique augmente) et des VLDL plasmatiques.
Action hypocholestérolémiante
 diminution surtout des VLDL et LDL
 légère augmentation des HDL et diminution des TG
 Bon pour tout

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B- Indications :
Hypercholestérolémie pure ou mixte lorsque les mesures non pharmacologiques sont insuffisantes (règle
hygiéno-diététique).
Prévention cardiovasculaire. (Des études ont montré que la prise de statine en même temps que le
traitement d'une maladie cardiovasculaire diminuait le nombre de décès)
C- Pharmacocinétique :
Métabolisme hépatique (CYP 3A4, attention aux interactions)
Métabolite actif pour la Simvastatine.
NB : CYP 3A4 est le cytochrome qui métabolise le plus de médicaments chez l’homme. Le problème est
que si on utilise des statines avec d’autres médicaments qui inhibent ou induisent ce cytochrome il y a un
fort risque d’interactions médicamenteuses.
D- Contre-indications :
Allergies
Myopathies
Affections hépatique évolutives ou élévations prolongée inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement
Association à des puissants inhibiteurs du CYP 3A4 comme: (à connaître)
 Imidazolés, kétoconazole, inhibiteur de protéase du VIH, érythromycine,
clasithromycine, télithromycine et néfazodone: augmentation du risque de
rhabdomyolyse
 Jus de Pamplemousse
Une association de ce genre pourrait entrainer un surdosage de statine.
Précautions d’emploi avec les AVK (potentialisation des AVK) (mécanisme : augmentation de la fraction
libre des AVK et donc risque d’hémorragie).
E-effets indésirables
Troubles musculaires :
 fatigue musculaire, myalgie, crampes associées ou non à une augmentation des CPK
(créatine phospho-kinase). Surveillance de la CPK si apparitions de douleurs musculaires.
 rhabdomyolyse (rarement)
Troubles hépatiques : augmentation des transaminases (à surveiller).
IV L'Ezetimibe
C'est une nouvelle classe d'hypolipémiant, mécanisme mal connu.
Il inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et phytostérols apparentés. Ceci abaisse le LDL cholestérol
(ou « mauvais » cholestérol) en inhibant de façon sélective l'absorption du cholestérol alimentaire et du
cholestérol biliaire (produit par le foie) au niveau de la paroi de l'intestin grêle