E/ Contre-indications

LEGRAND Alice
SIBILLE Audrey
13/10/10
Pharmaco, Hypolipémiants et Hypoglycémiants oraux, Bruno LAVIOLLE
Poly disponible sur l’ent
HYPOLIPEMIANTS ORAUX
Ils sont parmi les médicaments les plus prescrits. Ils sont très utiles contre le cholestérol, qui est un
problème mondial.
I-Rappels
Les lipides (non solubles dans le plasma) circulent sous forme de lipoprotéines dans le plasma. Une
lipoprotéine est composée de lipides et d’apolipoprotéines.
Il existe 5 types de lipoprotéines différents selon le contenu lipidique et les apolipoprotéines qu’elles
contiennent. On distingue ainsi chylomicrons VLDL, LDL, IDL, HDL. Les chylomicrons, VLDL et IDL
sont riches en TG. Les LDL et HDL sont riches en cholestérol.
Dans un intérêt clinique, on retient que les LDL (« mauvais » cholestérol) comportent des ApoB100
(« bon » cholestérol) alors que les HDL comportent des ApoA1 et A2. Ce qui est important c’est le
rapport LDL/HDL. L’Apo B100 est dosé pour évaluer l’importance d’une dyslipidémie. La principale
dyslipidémie est l’hypercholestérolémie à LDL.
Le risque d’athérosclérose augmente chez les patients dyslipidémiques.
Devant un patient dyslipidémique, le 1er réflexe est de cerner tous les risques cardiovasculaires
(cholestérol, HTA, tabac, sédentarité, alimentation, obésité...) et de tenter de corriger tous ces facteurs de
risque. Ensuite on entreprendra une intervention nutritionnelle (régime) et activité physique. Si la
dyslipidémie est persistante malgré les mesures hygiéno-diététiques, on élaborera une intervention
médicamenteuse.
Il y a quatre classes médicamenteuses :




les résines (colestyramine)
les fibrates
les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statines)
l’ézétimibe : plus récents
II Les résines échangeuses d’ions
Nom (DCI : dénomination commune internationale) : colestyramine. Nom commercial : Questran
A/ Mécanisme d’action
Résine basique synthétique échangeuse d’ions :

elles possèdent une grande affinité pour les acides biliaires (c’est une base qui attire un
acide)
1/13


fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale sous forme d’un complexe insoluble et
stable (qui reste dans le tube digestif) inhibant ainsi le cycle entéro-hépatique et augmentant
leur élimination fécale.
bien que la synthèse hépatique du cholestérol soit augmentée, il est rapidement éliminé sous
forme d’acide biliaire et la cholestérolémie est diminuée chez la majorité des patients. Le
foie dégrade plus de cholestérol.
Ce n’est pas un mécanisme direct.
B/ Pharmacodynamie
Les acides biliaires sont normalement réabsorbés dans le jéjunum à environ 95%. Leur excrétion peut être
augmentée jusqu’à 10 fois avec la prise de colestyramine.
Le catabolisme du cholestérol est aussi augmenté et la réabsorption digestive diminuée. Il en résulte une
diminution de la concentration intra-hépatocytaire du cholestérol ce qui induit une augmentation du
nombre de récepteurs membranaires de l’hépatocyte aux LDL d’où une augmentation de la captation des
LDL par les hépatocytes : diminution des LDLc.
NB : C’est à peu près le même système avec les statines.
C/ Indications
Hypercholestérolémie essentielle :


quand un régime adapté et assidu est insuffisant
quand la cholestérolémie après un régime reste élevée et/ou il existe des facteurs de risque
associés.
D/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité : la colestyramine n’est pas absorbée
Dans le tractus intestinal elle échange des ions chlore pour lier des acides biliaires
E/ Contre-indications
Si question sur les contre-indications à l’examen : allergie marche à tous les coups, insuffisance (rénale, hépatique) on ne
risque pas trop d’avoir tord mais ici pas d’absorption donc si insuffisance rénale on s’en fout
Absolues :



insuffisance hépatique et en particulier obstruction complète des voies biliaires (rare)
allergies
phénylcétonurie (présence d’aspartam et l'aspartam contient de la phénylalanine!)
Relatives :
2/13


acides biliaires
constipation chronique, plus fréquent (accumulation du médoc dans le tube digestif
entrainant des douleurs abdominales)
F/ Effets indésirables
Essentiellement troubles digestifs

constipation, douleurs abdominales, éructations, ballonnements, diarrhées, météorisme,
douleurs épigastriques, nausée, vomissements, stéatorrhée.
NB: retenir « troubles digestifs + constipation »
G Interactions médicamenteuses :


Traitements par acides biliaires (acide chénodésoxycholique, acide ursodésoxycholique)
diminution de l’effet, fixé par la colestyramine et éliminé.
anticoagulants oraux (anti-vitK), digitaliques, hormones thyroïdiennes : diminution de l’effet
(diminution de leur absorption intestin ale)
II Les fibrates
Les plus connus : fénofibrates = lipanthyl, bezafibrate, ciprofibrate
A-Mécanismes d’actions
Agoniste de récepteurs nucléaires PPAR alpha



PPAR alpha => récepteur nucléaire impliqué dans la régulation du métabolisme de
lipoprotéines
inhibition de la synthèse et de la libération des VLDL
o diminution des TG et des VLDL
augmentation de la synthèse des Apo A1 et A2
o Augmentation des HDL (« bon » cholestérol)
B-Indications
Hypertriglycéridémie endogène de l’adulte, isolée ou associée si le régime adapté et assidu s’est avéré
insuffisant
Hypercholestérolémie : moins utile car il y a des médicaments plus efficaces.
C-Pharmacinétique
Fortement liée aux protéines (interactions possibles avec les anti-vitamines K (AVK), qui sont des
anticoagulants oraux), cela peut augmenter la forme libre d’AVK , donc augmenter l’effet de
l’anticoagulant et le risque hémorragique.
Élimination rénale
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D-Contre-indications
Insuffisances hépatique et rénale (risque de surdosage)
E-Interactions médicamenteuses

Associations à d’autres fibrates : augmentation du risque de rhabdomyolyse (atteinte
musculaire, fonte musculaire, libération de CPK, danger au niveau du rein : myoglobinurie,
nécrose tubulaire aiguë) et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.
(peu fréquent)

Inhibiteurs des HMG CoA réductase (statines): augmentation du risque des effets
indésirables musculaires à type de rhabdomyolyse.

Anticoagulants oraux de type AVK: augmentation du risque hémorragique par déplacement
de ses liaisons aux protéines plasmatiques.
F- Effets indésirables
Essentiellement troubles digestifs (constipation et ballonnement)
Atteinte musculaire


myalgie diffuse, sensibilité douloureuse, faiblesse.
rhabdomyolyse (rare)
Atteinte hépatique : augmentation des transaminases.
Allergie
III Les Statines
(Les + utilisés!! importantes selon le prof qui a dit « c'est super facile en plus, celui qui n'a pas bon à ça,
au revoir !! »)
Les plus connus: atavastatine, fluvastatine, pravastatine, simvastatine, rosuvastatine... (Liste non
exhaustive)
A-Mécanisme d’action (question posée 50 fois à l’exam)
Inhibiteurs des HMG CoA réductases, qui provoquent une diminution de la synthèse de cholestérol, puis
une augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL et enfin une diminution des LDLc (leur
clairance hépatique augmente) et des VLDL plasmatiques.
Action hypocholestérolémiante


diminution surtout des VLDL et LDL
légère augmentation des HDL et diminution des TG
 Bon pour tout
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B- Indications :
Hypercholestérolémie pure ou mixte lorsque les mesures non pharmacologiques sont insuffisantes (règle
hygiéno-diététique).
Prévention cardiovasculaire. (Des études ont montré que la prise de statine en même temps que le
traitement d'une maladie cardiovasculaire diminuait le nombre de décès)
C- Pharmacocinétique :
Métabolisme hépatique (CYP 3A4, attention aux interactions)
Métabolite actif pour la Simvastatine.
NB : CYP 3A4 est le cytochrome qui métabolise le plus de médicaments chez l’homme. Le problème est
que si on utilise des statines avec d’autres médicaments qui inhibent ou induisent ce cytochrome il y a un
fort risque d’interactions médicamenteuses.
D- Contre-indications :
Allergies
Myopathies
Affections hépatique évolutives ou élévations prolongée inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement
Association à des puissants inhibiteurs du CYP 3A4 comme: (à connaître)

Imidazolés, kétoconazole, inhibiteur de protéase du VIH, érythromycine,
clasithromycine, télithromycine et néfazodone: augmentation du risque de
rhabdomyolyse

Jus de Pamplemousse
Une association de ce genre pourrait entrainer un surdosage de statine.
Précautions d’emploi avec les AVK (potentialisation des AVK) (mécanisme : augmentation de la fraction
libre des AVK et donc risque d’hémorragie).
E-effets indésirables
Troubles musculaires :


fatigue musculaire, myalgie, crampes associées ou non à une augmentation des CPK
(créatine phospho-kinase). Surveillance de la CPK si apparitions de douleurs musculaires.
rhabdomyolyse (rarement)
Troubles hépatiques : augmentation des transaminases (à surveiller).
IV L'Ezetimibe
C'est une nouvelle classe d'hypolipémiant, mécanisme mal connu.
Il inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et phytostérols apparentés. Ceci abaisse le LDL cholestérol
(ou « mauvais » cholestérol) en inhibant de façon sélective l'absorption du cholestérol alimentaire et du
cholestérol biliaire (produit par le foie) au niveau de la paroi de l'intestin grêle
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En effet il inhibe directement le transporteur de stérol.
IL est commercialisé en comprimé de 10mg (EZETROL)
Il peut être administré seule ou conjointe avec la statine
Son action se fait principalement sur la diminution du LDL
La tolérance à cette nouvelle classe est bonne: céphalée, diarrhée, myalgie et élévation des transaminases.
Classification des dyslipidémies (Frederickson) cf Tableau qui n’est pas à connaître
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LES HYPOGLYCEMIANTS ORAUX
NB : L’insuline est également un hypoglycémiant mais pas oral.
I. Définitions
Diabète : constatation à deux reprises au moins d’une glycémie à jeun supérieure ou égale à 7 mmol/L
(1,26 g/L) dans le plasma. (définition internationale OMS/ANAES)
A/ Diabète de type 1 (DID) :
Il est dû à la destruction des cellules bêta des ilots de Langerhans. On a donc une carence absolue en
insuline. Il touche typiquement le sujet jeune, et est traité par insulinothérapie.
B/ Diabète de type 2 (DNID) :
Association en proportion variable d’un déficit de la sécrétion de l’insuline et une résistance à l’action
de l’insuline : on parle d’insulinorésistance.
Classiquement, on le retrouve chez une personne en surcharge pondérale (obésité androïde), âgée de plus
de 40 ans, plutôt sédentaire, avec des antécédents familiaux de DNID, HTA et hyperlipidémie associées.
Le traitement consiste dans un premier temps, à suivre un régime adapté et pratiquer une activité sportive
régulière. Si ces mesures ne suffisent pas, le patient suivra un traitement d’antidiabétiques oraux.
Les médicaments hypoglycémiants agissent sur l’une des deux composantes du diabète de type 2 :
l’insulinorésistance ou l’insulinopénie. Cf schéma fin
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II. les biguanides
Le nom de la molécule est metformine sous différentes formes comme le Stagid et le glucophage (pas de
questions sur le nom des mdcmts ou des molécules à l’examen, seulement à titre indicatif).
A/ mécanisme d’action
Ils exercent une action contre l’insulinorésistance par trois mécanismes:
 En diminuant la néoglucogenèse et la glycogénolyse hépatiques
 En augmentant la sensibilité à l’insuline par l’augmentation de la captation et de l’utilisation
périphérique du glucose
 En retardant l’absorption intestinale du glucose
B/ indication
Dans les cas de diabètes de type 2 surtout chez les sujets avec une forte surcharge pondérale, lorsque le
régime alimentaire et l’exercice physique ne suffisent pas à rétablir l’équilibre glycémique. « On ne se
précipite pas sur les traitements médicamenteux à cause des effets indésirables et risques d’interactions »
C/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité = 50% (médiocre)
Circule sous forme libre (peu d’interaction)
Élimination rénale sous forme inchangée
½ vie = 6h (dépend de la molécule prescrite)
D/ contres indications
Lors des situations à risque d’anoxie tissulaire car le médicament provoque l’augmentation d’un risque
d’acidose lactique.
Essentiellement des patients ayant des défaillances viscérales :

insuffisance rénale

affections aigues susceptibles d’altérer la fonction rénale : déshydratations, infections graves,
chocs, injection de produits de contraste iodés …

maladies aigues ou chroniques avec risque d’hypoxie tissulaire : insuffisance cardiaque,
respiratoire, hépatique, IDM récent, choc

Insuffisance hépatocellulaire (IHC), intoxication alcoolique aigue, alcoolisme chronique

allergie

grossesse, allaitement
Il est important de savoir que toute défaillance chez une personne diabétique risque de déséquilibrer le
diabète, il faut donc surveiller la glycémie.
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E/ effets indésirables
o Surtout des troubles digestifs très divers :

nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d’appétit.
 doses dépendants, peuvent être prévenus par augmentation progressive des doses.
o Acidose lactique : (rare) Il existe un terrain favorisant : insuffisances rénale, hépatique, cardiaque,
et dans tout les cas où on a un risque d’hypoxémie.
L’acidose lactique constitue une urgence vitale (peut aller jusqu’au coma voire au décès)
o Autres :

Goût métallique (risque possible d’arrêt du traitement)

allergie
III. Inhibiteurs des alphas glucosidases
Les médicaments les plus connus sont : Miglitol, Glucor, Diastabol. Noms des molécules : acarbose et
miglitol.
A/ mécanismes d’actions
Ils agissent au niveau de l’intestin grêle pour diminuer l’absorption du glucose.
Normalement, les glucides sont dégradés par les amylases salivaires et pancréatiques en disaccharides
(saccharose, lactose, maltose). Dans un second temps, ils sont dégradés en monosaccharides par les
alphas glucosidases. Les monosaccharides sont les seuls à pouvoir franchir la barrière intestinale.
Avec les inhibiteurs de l’alpha glucosidase, l’alpha glucosidase ne joue plus son rôle, les disaccharides ne
sont plus transformés en monosaccharides : l’absorption des glucides est diminuée.
B/ Indications
Dans le cas du DNID en complément d’un régime alimentaire, en monothérapie comme en association
avec d’autres thérapeutiques.
C/ Pharmacocinétique : « pas important, pas de questions là-dessus »
Biodisponibilité très faible
Demi-vie courte : 2 à 8h (d’où 3 fois par jour)
Élimination urinaire ou fécale
D/ Contre-indications :
Digestives ( tout problème lié au tube digestif, on inhibe une enzyme du tube digestif):
 Maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de l’absorption
 Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
 Hernie intestinale majeure
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 ATCD de syndrome sub-occlusif
Allergies
E/ Effets indésirables :
Essentiellement des troubles digestifs :

flatulences, météorisme, diarrhées, douleurs abdominales

diminuent généralement au cours du traitement
Allergies (rares)
Retenir troubles digestifs divers
IV. Sulfamides hypoglycémiants :
Les plus connus sont : Glibenclamide (Diaonil), Gliclazide (Diamicron), Glimépiride (Amaril)
A/ Mécanisme d’action :
Ils agissent sur l’insulinopénie en stimulant la sécrétion d’insuline (qui est une hypoglycémiante) :
Ils augmentent la libération d’insuline par le pancréas
Mais cet effet est directement dépendant de la présence de cellules bêta actives dans les îlots de
Langerhans.
B/ indications :
DNID pour augmenter l’insulinémie.
Pas d’intérêt chez les insulino-privés.
C/ Pharmacocinétique :
Biodisponibilité supérieure à 90% (très bonne il est donc bien absorbé).
Métabolisme hépatique
Élimination rénale
Demi-vie et durée d’action : variable selon les molécules.
D/ Contre-indications :
1-Absolues :
 allergies
 DID (ilots de Langerhans détruits) et diabétiques de type II insulino-requérants (forme
d’aggravation du DNID)
 insuffisances rénale et hépatique sévères (à savoir)
 Myconazole (interactions) ++
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 grossesse et allaitement
2-Relatives :
Nombreuse interactions médicamenteuses possibles :
 Par déplacement de la fraction liée aux protéines (cas des anticoagulants oraux, sulfamides
(antibiotiques), salicylés…)
 Par diminution de l’épuration hépatique
 par interférence avec l’élimination rénale
Si autre traitement, vérifier systématiquement s’il y a un risque d’interaction.
E/ effets indésirables
Risque d’hypoglycémie important.
L’insulino-sécrétion peut être responsable d’une prise de poids (l’insuline augmente la masse grasse).
Allergies (surtout cutanées)
Les autres effets indésirables sont peu spécifiques du médicament :
 Troubles gastro-intestinaux (nausée, diarrhées, gène gastrique)
 Atteinte hépatique (possible survenue d’hépatite cytolytique)
 Atteintes hématologiques (leucopénies, thrombocytopénies plus rarement)
V. Thiazolidinedione
Cette classe de médicaments est beaucoup plus récente et est encore peu prescrite. Plusieurs troubles
cardiovasculaires peuvent être induits ou majorés par la prise de ces médicaments.
Les plus connus sont l’Actos et l’Avendia. Tous les noms des différentes molécules finissent en -litazone.
A/ mécanisme d’action
Ils agissent sur l’insulino résistance. Ils sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR gamma,
principalement situés dans les tissus adipeux. Le récepteur PPAR gamma entraine la traduction de gènes
qui ont des effets sur les métabolismes glucidique et lipidique :
 Lipolyse des TG
 Diminution de la sécrétion d’acides gras libres
 Augmentation de la captation musculaire du glucose
 Augmentation de la sécrétion d’adiponectine (insulino-sensibilisatrice)
 Diminution de la leptine, ce qui diminue l’insulinorésistance.
 Diminution de TNF alpha et de l’Inter Leukine 6 (IL6), ce qui provoque une diminution de
l’inflammation
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B/ indications
Dans le diabète de type 2, en particulier chez les patients obèses pour qui la composante insulinorésistante est importante « plus on est gras, plus on est résistant à l’insuline ».
Permet d’améliorer l’insulinorésistance, ce qui s’accompagne :
 d’une diminution de l’insulinémie
 d’une amélioration des anomalies métaboliques souvent associées à cette résistance à l’insuline :
amélioration du profil lipidique avec diminution des TG et augmentation de HDL. Donc un effet
sur le glucose et sur les graisses.
C/ Pharmacocinétique :
Biodisponibilité très bonne
Lié fortement aux protéines (attention aux interactions !)
Métabolisé par le foie
Élimination rénale et digestive (risque de surdosage si insuffisance hépatique ou rénale)
Demi-vie : 3 à 6h
D/ contre indications
Ce traitement provoque une insuffisance cardiaque chez de nombreux patients, il est donc déconseillé
aux personnes soufrant déjà d’une insuffisance cardiaque.
Insuffisance hépatique : à cause du métabolisme
Hypersensibilités : à causes des risques allergiques
E/ effets indésirables :
En améliorant l’insulinorésistance, le médicament provoque l’accumulation de graisses à des endroits
précis : hanches, ventre et entraine une prise de poids.
Risque d’une décompensation cardiaque sous jacente.
Possible atteinte hématologique : anémie
Troubles visuels (non détaillé par le prof)
Classe de médicaments qui entrainent donc des effets indésirables plus nombreux et plus variés que les
précédentes.
Pour résumer sur les antidiabétiques oraux :
Les plus prescrits sont les biguanides et les sulfamides hypoglycémiants.
Des associations sont possibles.
Quand aucun de ces médicaments n’est efficace dans le traitement d’un DNID c’est que l’on est passé à
un stade plus avancé de la maladie et que le malade est devenu insulino-requérant.
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Tableau de synthèse des anti-diabétiques oraux :
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