E/ Contre-indications

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LUPON Elise
GUINAMANT Julie
12/10/2011
Pharmaco, Hypolipémiants et Hypoglycémiants oraux, Bruno LAVIOLLE
Poly disponible sur l’ent
Bien connaître les statines
HYPOLIPEMIANTS ORAUX
Ils sont parmi les médicaments les plus prescrits.
I-Rappels
Les lipoprotéines sont la forme de transport des lipides dans le plasma. Une lipoprotéine est composée de
lipides (insolubles) et d’apolipoprotéines (solubles dans l’eau).
Il existe 5 types de lipoprotéines différents selon le contenu lipidique et les apolipoprotéines qu’elles
contiennent.
On distingue en fonction de leur densité :
-
Les chylomicrons
-
VLDL,
-
LDL,
-
IDL,
-
HDL.
Les chylomicrons, VLDL et IDL sont riches en TG. Les LDL et HDL sont riches en cholestérol.
Dans un intérêt clinique, on retient que les LDL (« mauvais » cholestérol) comportent des ApoB100
(«bon» cholestérol) alors que les HDL comportent des ApoA1 et A2. Ce qui est important c’est le rapport
LDL/HDL. L’Apo B100 est dosé pour évaluer l’importance d’une dyslipidémie. La principale
dyslipidémie est l’hypercholestérolémie à LDL.
Le risque d’athérosclérose augmente chez les patients dyslipidémiques.
Devant un patient dyslipidémique, il faut tout d’abord confirmer le diagnostic par un prélèvement, ensuite
on entreprendra des mesures diététiques (une intervention nutritionnelle) et on surveillera les facteurs de
risques cardiovasculaires (cholestérol, HTA, tabac, sédentarité, alimentation, obésité...). Une activité
physique est recommandée. Si la dyslipidémie est persistante malgré les mesures hygiéno-diététiques, on
élaborera une intervention médicamenteuse.
Il y a quatre classes médicamenteuses :




les résines (colestyramine)
les fibrates
les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statines)
l’ézétimibe : plus récents (inhibiteur du transporteur du cholestérol dans le tube digestif)
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II- Les résines échangeuses d’ions
Nom (DCI : dénomination commune internationale) : colestyramine.
Nom commercial : Questran
A/ Mécanisme d’action
Résine basique synthétique échangeuse d’ions :




elles possèdent une grande affinité pour les acides biliaires (élément fondamentale de la
synthèse du cholestérol)
Elle n’est pas absorbée mais chélate les acides biliaires dans le tube digestif
Elles fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale sous forme d’un complexe
insoluble et stable (qui reste dans le tube digestif) inhibant ainsi le cycle entéro-hépatique et
augmentant leur élimination fécale.
bien que la synthèse hépatique du cholestérol soit augmentée, il est rapidement éliminé sous
forme d’acide biliaire (par le cycle entéro hépatique) et la cholestérolémie est diminuée chez
la majorité des patients. Le foie dégrade plus de cholestérol.
B/ Pharmacodynamie
Les acides biliaires sont normalement réabsorbés en casi totalité dans le jéjunum (à environ 95%). Leur
excrétion peut être augmentée jusqu’à 10 fois avec la prise de colestyramine.
Le catabolisme du cholestérol est aussi augmenté et la réabsorption digestive diminuée.
Il en résulte une diminution de la concentration intra-hépatocytaire du cholestérol ce qui induit une
augmentation du nombre de récepteurs membranaires de l’hépatocyte aux LDL d’où une augmentation de
la captation des LDL par les hépatocytes : diminution des LDLc.
C/ Indications
Hypercholestérolémie essentielle :


quand un régime adapté et assidu s’est avéré insuffisant
quand la cholestérolémie après un régime reste élevée et/ou il existe des facteurs de risque
associés.
D/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité : la colestyramine n’est pas absorbée
Dans le tractus intestinal elle échange les ions chlore pour les acides biliaires qu’elle lient
(Donc pas d’élément pharmacocinétique particulier pour cette molécule)
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E/ Contre-indications
Absolues :



insuffisance hépatique +++ et en particulier obstruction complète des voies biliaires (rare)
allergies
phénylcétonurie, en raison de la présence d’aspartam et l'aspartam (contient de la
phénylalanine)
Relatives :


acides biliaires (moins absorbés à cause des interactions médicamenteuses)
constipation chronique, plus fréquent (stagnation du médicament dans le tube digestif)
F/ Effets indésirables
Essentiellement troubles digestifs :
-Constipation +++
-douleurs abdominales, éructations, ballonnements, diarrhées, météorisme, douleurs épigastriques,
nausée, vomissements, stéatorrhée.
G / Interactions médicamenteuses


Interaction avec les acides biliaires (acide chénodésoxycholique, acide ursodésoxycholique)
diminution de l’effet, fixé par la colestyramine et éliminé.
anticoagulants oraux (anti-vitK), digitaliques, hormones thyroïdiennes : diminution de l’effet
(diminution de leur absorption intestin ale)
II - Les fibrates
Les plus connus : fénofibrates = lipanthyl, bezafibrate, ciprofibrate
A/ Mécanismes d’actions
Agoniste de récepteurs nucléaires PPAR alpha



PPAR alpha => récepteur nucléaire impliqué dans la régulation du métabolisme de
lipoprotéines, augmente l’activité de la lipoproteine lipase.
inhibition de la synthèse et de la libération des VLDL
o diminution des TG et des VLDL
augmentation de la synthèse des Apo A1 et A2
o Augmentation des HDL
Donc effet surtout sur les triglycérides ( et faible augmentation des HDL)
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B/ Indications
Hypertriglycéridémie endogène de l’adulte, isolée ou associée si le régime adapté et assidu s’est avéré
insuffisant
Hypercholestérolémie : moins utile car il y a des médicaments plus efficaces, comme les statines.
C/ Pharmacinétique
Fortement liée aux protéines (interactions possibles avec les anti-vitamines K (AVK), qui sont des
anticoagulants oraux).
Ils sont éliminés par voie rénale.
D/ Effets indésirables
Essentiellement troubles digestifs (constipation et ballonnement)
Atteinte musculaire

myalgie diffuse, sensibilité douloureuse, faiblesse.

rhabdomyolyse (rare)
Donc attention à l’association des Fibrates avec les Statines
Atteinte hépatique : augmentation des transaminases.
Allergie
E/ Contre-indications
Insuffisances hépatique et rénale
F/ Interactions médicamenteuses

Associations à d’autres fibrates : augmentation du risque de rhabdomyolyse et d'antagonisme
pharmacodynamique entre les deux molécules.

Inhibiteurs des HMG CoA réductase (statines): augmentation du risque des effets
indésirables musculaires à type de rhabdomyolyse.

Anticoagulants oraux de type AVK: augmentation du risque hémorragique par déplacement
de ses liaisons aux protéines plasmatiques.
Attention à l’association des Chlorofibrates avec les AVK : il faut surveiller l’INR (taux de
prothrombine rapporté à une norme internationale).
C’est un marqueur qui évalue l’activité des facteurs de la coagulation.
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III- Les Statines
Médicaments les plus prescrits au monde. ( A bien connaître tombe très souvent à l’examen !!)
Les plus connus: atavastatine, fluvastatine, pravastatine, simvastatine, rosuvastatine. (Liste non
exhaustive)
A/ Mécanisme d’action
Inhibiteurs des HMG CoA réductases, qui provoquent une diminution de la synthèse de cholestérol libre
intra-érythrocytaire, puis une augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL hépatique et enfin une
diminution des LDLc (leur clairance hépatique augmente) et des VLDL plasmatiques.
Action hypocholestérolémiante


diminution surtout des VLDL et LDL
légère augmentation des HDL et diminution des TG
 Les statines sont donc bon pour tout puisqu’il diminue le LDL et les TG et
augmente les HDL (bon cholestérol)
B/ Indications
Extrêmement étudiés lors d’essais cliniques.
Hypercholestérolémie pure ou mixte lorsque les mesures non pharmacologiques sont insuffisantes (règle
hygiéno-diététique).
Prévention cardiovasculaire. Ainsi lorsque les patients ont de nombreux facteurs de risque cardio
vasculaires, les statines sont prescrits.
C/ Pharmacocinétique
Métabolisme hépatique (CYP 3A4, attention aux interactions)
Métabolite actif pour la Simvastatine.
NB : CYP 3A4 est le cytochrome qui métabolise le plus de médicaments chez l’homme. Le problème est
que si on utilise des statines avec d’autres médicaments qui inhibent ou induisent ce cytochrome il y a un
fort risque d’interactions médicamenteuses.
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D/ Contre-indications
Allergies
Myopathies (Risque d’atteintes musculaires)
Affections hépatique évolutives ou élévations prolongée inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement
Association à des puissants inhibiteurs du CYP 3A4 comme: (à connaître)

Imidazolés, kétoconazole, inhibiteur de protéase du VIH, érythromycine,
clasithromycine, télithromycine et néfazodone: augmentation du risque de
rhabdomyolyse

Jus de Pamplemousse
Une association de ce genre pourrait entrainer un surdosage de statine.
Précautions d’emploi avec les AVK, le déplacement des AVK liés aux protéines permet leur
potentialisation (augmentation de la fraction libre des AVK)
E/ effets indésirables
Troubles musculaires :


fatigue musculaire, myalgie, crampes associées ou non à une augmentation des CPK.
Surveillance de la CPK si apparitions de douleurs musculaires.
rhabdomyolyse (rarement)
Troubles hépatiques : augmentation des transaminases (surveillance).
Pour la surveillance : A l’interrogatoire, il faudra surveiller l’apparition ou l’augmentation de douleurs
musculaires. Il faudra ensuite doser les CPK avant de mettre en place le traitement puis en cours du
traitement.
IV- L'Ezetimibe
C'est une nouvelle classe d'hypolipémiant.
Il inhibe l'absorption intestinale du cholestérol (et phytostérols apparentés). Il abaisse le LDL cholestérol
(ou « mauvais » cholestérol) en inhibant de façon sélective l'absorption du cholestérol alimentaire et du
cholestérol biliaire (produit par le foie) au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle. En effet il
inhibe directement le transporteur de stérol.
- IL est commercialisé en comprimé de 10mg (EZETROL)
- Actuellement, il n’est pas prescrit en première intention, mais il peut être donné en association avec des
statines (si l’effet des statines reste insuffisant).Leurs effets sont complémentaires.
- Son action se fait principalement sur la diminution du LDL
La tolérance à cette nouvelle classe est relativement bonne, toutefois on peut observer: céphalée, diarrhée,
myalgie et élévation des transaminases.
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LES HYPOGLYCEMIANTS ORAUX
Pour le Diabète de type 2.
I- Définitions
Diabète : constatation à deux reprises au moins d’une glycémie à jeun(++) supérieure ou égale à 7
mmol/L (1,26 g/L) dans le plasma. (définition internationale OMS/ANAES)
A/ Diabète de type 1 (DID) :
Il est dû à la destruction des cellules bêta des ilots de Langerhans du pancréas conduisant à une carence
absolue en insuline. Il touche typiquement le sujet jeune, et est traité par insulinothérapie.
B/ Diabète de type 2 (DNID) :
Association en proportion variable d’un déficit de la sécrétion de l’insuline et une résistance à l’action
de l’insuline : on parle d’insulinorésistance.
Classiquement, on le retrouve chez une personne en surcharge pondérale (obésité androïde), âgée de plus
de 40 ans, plutôt sédentaire, avec des antécédents familiaux de DNID, avec souvent d’autres facteurs de
risques (HTA, dyslipidémies..)
Le traitement consiste dans un premier temps, à suivre un régime adapté et pratiquer une activité
physique. Si ces mesures ne suffisent pas, le patient suivra un traitement d’antidiabétiques oraux.
Voir schéma de la fin (schéma globale du cours)
NB : le diabète de type 2 peut devenir insulino réquerant : Variété de diabète ne nécessitant pas
habituellement d'insuline pour être traité (rééquilibré) et qui est devenu, à cause d'un événement,
provisoirement insulinodépendant (nécessitant de l'insuline).
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II- les biguanides
Le nom de la molécule est metformine sous différentes formes comme le Stagid et le glucophage.
A/ mécanisme d’action
Ils exercent une action contre l’insulinorésistance par trois mécanismes:
 En diminuant la production hépatique de glucose en diminuant la néoglucogenèse et la
glycogénolyse hépatiques
 En augmentant la sensibilité à l’insuline par l’augmentation de la captation et de l’utilisation
périphérique du glucose (augmentation de la formation de glycogène)
 En retardant l’absorption intestinale du glucose (ce n’est pas l’action préférentielle)
B/ indication
Dans les cas de diabètes de type 2 surtout chez les sujets avec une forte surcharge pondérale, lorsque le
régime alimentaire et l’exercice physique ne suffisent pas à rétablir l’équilibre glycémique. « On ne se
précipite pas sur les médicaments à cause des effets indésirables et risques d’interactions, on essaie
d’abord de corriger les choses avec des mesures simples »
C/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité = 50% (médiocre)
Circule sous forme libre (peu d’interaction car peu liés aux protéines)
Élimination rénale sous forme inchangée
½ vie = environ 6h
D/ contres indications
Lors des situations à risque d’anoxie tissulaire car le médicament à pour risque principale la survenue
dune acidose lactique (les cellules en anoxie produisent de l’acide lactique provoquant l’acidose)
Essentiellement des patients ayant des défaillances viscérales :

insuffisance rénale

affections aigues susceptibles d’altérer la fonction rénale : déshydratations, infections graves,
chocs, injection de produits de contraste iodés …

maladies aigues ou chroniques avec risque d’hypoxie tissulaire : insuffisance cardiaque,
respiratoire, hépatique, IDM récent, choc

Insuffisance hépatocellulaire (IHC), intoxication alcoolique aigue, alcoolisme chronique

allergie

grossesse, allaitement (Jamais d’hypoglycémiants oraux prescrits)
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E/ effets indésirables
o Surtout des troubles digestifs très divers :

nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d’appétit.

doses dépendants, peuvent être prévenus par augmentation progressive des doses.
o Acidose lactique : (rare) Risque principale sur un terrain favorisant (insuffisances rénales,
hépatiques, cardiaques, et dans tout les cas où on a un risque d’hypoxémie).
L’acidose lactique constitue une urgence vitale (peut aller jusqu’au coma voire au décès)
o Autres :

Goût métallique (dans la bouche)

allergie
III- Inhibiteurs des alphas glucosidases
Ce sont des enzymes.
Les médicaments les plus connus sont : Miglitol, Glucor, Diastabol. Noms des molécules : acarbose et
miglitol.
A/ mécanismes d’actions
Ils agissent au niveau de l’intestin grêle contre l’absorption du glucose.
Normalement, les glucides sont dégradés par les amylases salivaires et pancréatiques en disaccharides
(saccharose, lactose, maltose). Dans un second temps, ils sont dégradés en monosaccharides par les
alphas glucosidases (maltases, lactases, saccharases et invertases). Les monosaccharides sont les seuls à
pouvoir franchir la barrière intestinale.
Avec les inhibiteurs de l’alpha glucosidase, l’alpha glucosidase ne joue plus son rôle, les disaccharides ne
sont plus transformés en monosaccharides : l’absorption des glucides est diminuée.
B/ Indications
Dans le cas du DNID en complément d’un régime alimentaire, en monothérapie comme en association
avec d’autres thérapeutiques anti-diabètiques.
C/ Pharmacocinétique
« peu important.. »
Biodisponibilité : très faible
Demi-vie courte : 2 à 8h (d’où 3 fois par jour)
Élimination urinaire principalement pour acarbose. Elimination urinaire et fécale pour le miglicol.
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D/ Contre-indications
Digestives (tout problème lié au tube digestif, on inhibe une enzyme du tube digestif):
 Maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de l’absorption (malabsorption)
 Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
 Hernie intestinale majeure (non mentionné mais sur poly)
 ATCD de syndrome sub-occlusif
Allergies
E/ Effets indésirables
Essentiellement des troubles digestifs : (surtout au début du traitement)

flatulences, météorisme, diarrhées, douleurs abdominales

diminuent généralement au cours du traitement
Allergies (rares)
Les effets indésirables sont légers donc on peut prescrire ce médicament sans prendre trop de risques
IV- Sulfamides hypoglycémiants
Les sulfamides sont des antibiotiques, ici ils sont utilisés pour leurs effets hypoglycémiants.
Les plus connus sont : Glibenclamide (Diaonil), Gliclazide (Diamicron), Glimépiride (Amaril)
A/ Mécanisme d’action
Ils stimulent la sécrétion d’insuline (qui est la seule hormone hypoglycémiante) :
Ils augmentent la libération d’insuline par le pancréas si les cellules bêta sont fonctionnelles.
Mais cet effet est directement dépendant de la présence de cellules bêta actives dans les îlots de
Langerhans.
B/ indications
DNID pour augmenter l’insulinémie.
Pas d’intérêt chez les insulinoprivés.
C/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité : supérieure à 90% (très bonne il est donc bien absorbé).
Métabolisme hépatique
Élimination rénale
Demi-vie et durée d’action : variable selon les molécules.
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D/ Contre-indications
1-Absolues :
 allergies
 DID
 insuffisances rénale et hépatique sévères (++)
 Myconazole (interactions avec les imidazolés) ++
 grossesse et allaitement
2-Relatives :
Nombreuse interactions médicamenteuses possibles (car très liés aux protéines) :
 Par déplacement de la fraction liée aux protéines (cas des anticoagulants oraux, sulfamides
(antibiotiques), salicylés…)
 Par diminution de l’épuration hépatique
 par interférence avec l’élimination rénale
Si autre traitement, vérifier systématiquement s’il y a un risque d’interaction.
E/ effets indésirables
 Essentiellement hypoglycémie
 Prise de poids
 Allergies (surtout cutanées)
Les autres effets indésirables sont peu spécifiques du médicament :
 Troubles gastro-intestinaux (nausée, diarrhées, gène gastrique)
 Atteinte hépatique (possible survenue d’hépatite cytolytique)
 Atteintes hématologiques (leucopénies, thrombocytopénies plus rarement)
V- Thiazolidinedione
Cette molécule est très controversée car le rapport bénéfice/risque n’est pas en faveur de ce médicament.
Cette classe de médicaments est beaucoup plus récente et est encore peu prescrite. Molécule augmentant
la sensibilité du tissus musculaire et adipeux à l’insuline.
Les plus connus sont l’Actos et l’Avendia. Tous les noms des différentes molécules finissent en -litazone.
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A/ mécanisme d’action
Ils réduisent l’insulino résistance. Ils sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR gamma,
principalement situés dans les tissus adipeux. Le récepteur PPAR gamma entraine la traduction de gènes
qui ont des effets sur les métabolismes glucidique et lipidique :
 Lipolyse des TG
 Diminution de la sécrétion d’acides gras libres
 Augmentation de la captation musculaire du glucose
 Augmentation de la sécrétion d’adiponectine (insulino-sensibilisatrice pour les muscles)
 Diminution de la leptine, ce qui diminue l’insulinorésistance. (car la leptine est fortement impliqué
dans l’insulinorésistance)
 Diminution des cytokines (effet anti-inflammatoire) : Diminution de TNF alpha et de l’Inter
Leukine 6 (IL6).
B/ indications
Dans le diabète de type 2, en particulier chez les patients obèses pour qui la composante insulinorésistante est importante « plus on est gras, plus on est résistant à l’insuline ».
Permet d’améliorer l’insulinorésistance, ce qui s’accompagne (définition du Vidal) :
 d’une diminution de l’insulinémie
 d’une amélioration des anomalies métaboliques souvent associées à cette résistance à l’insuline
(amélioration du profil lipidique avec diminution des TG et augmentation de HDL. Donc un effet
sur le glucose et sur les graisses).
C/ Pharmacocinétique
Biodisponibilité : très bonne
Lié fortement aux protéines (attention aux interactions !)
Métabolisé par le foie
Élimination rénale et digestive (risque de surdosage si insuffisance hépatique ou rénale)
Demi-vie : 3 à 6h (relativement courte)
D/ contre indications
Ce traitement provoque une insuffisance cardiaque chez de nombreux patients, il est donc déconseillé
aux personnes soufrant déjà d’une insuffisance cardiaque.
Insuffisance hépatique : à cause du métabolisme
Hypersensibilités : à causes des risques allergiques
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E/ effets indésirables

Prise de poids

Risque d’une décompensation cardiaque sous jacente.

Anémie

Troubles visuels
Tableau de synthèse des anti-diabétiques oraux :
NB : Petit conseil du prof’ :
Si question à un examen (ecn..) sur les contre-indications : allergie marche à tous les coups, insuffisance
(rénale, hépatique) on ne risque pas trop d’avoir tord
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