E/ Contre-indications
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LUPON Elise GUINAMANT Julie 12/10/2011 Pharmaco, Hypolipémiants et Hypoglycémiants oraux, Bruno LAVIOLLE Poly disponible sur l’ent Bien connaître les statines HYPOLIPEMIANTS ORAUX Ils sont parmi les médicaments les plus prescrits. I-Rappels Les lipoprotéines sont la forme de transport des lipides dans le plasma. Une lipoprotéine est composée de lipides (insolubles) et d’apolipoprotéines (solubles dans l’eau). Il existe 5 types de lipoprotéines différents selon le contenu lipidique et les apolipoprotéines qu’elles contiennent. On distingue en fonction de leur densité : - Les chylomicrons - VLDL, - LDL, - IDL, - HDL. Les chylomicrons, VLDL et IDL sont riches en TG. Les LDL et HDL sont riches en cholestérol. Dans un intérêt clinique, on retient que les LDL (« mauvais » cholestérol) comportent des ApoB100 («bon» cholestérol) alors que les HDL comportent des ApoA1 et A2. Ce qui est important c’est le rapport LDL/HDL. L’Apo B100 est dosé pour évaluer l’importance d’une dyslipidémie. La principale dyslipidémie est l’hypercholestérolémie à LDL. Le risque d’athérosclérose augmente chez les patients dyslipidémiques. Devant un patient dyslipidémique, il faut tout d’abord confirmer le diagnostic par un prélèvement, ensuite on entreprendra des mesures diététiques (une intervention nutritionnelle) et on surveillera les facteurs de risques cardiovasculaires (cholestérol, HTA, tabac, sédentarité, alimentation, obésité...). Une activité physique est recommandée. Si la dyslipidémie est persistante malgré les mesures hygiéno-diététiques, on élaborera une intervention médicamenteuse. Il y a quatre classes médicamenteuses : les résines (colestyramine) les fibrates les inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statines) l’ézétimibe : plus récents (inhibiteur du transporteur du cholestérol dans le tube digestif) 1/13 II- Les résines échangeuses d’ions Nom (DCI : dénomination commune internationale) : colestyramine. Nom commercial : Questran A/ Mécanisme d’action Résine basique synthétique échangeuse d’ions : elles possèdent une grande affinité pour les acides biliaires (élément fondamentale de la synthèse du cholestérol) Elle n’est pas absorbée mais chélate les acides biliaires dans le tube digestif Elles fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale sous forme d’un complexe insoluble et stable (qui reste dans le tube digestif) inhibant ainsi le cycle entéro-hépatique et augmentant leur élimination fécale. bien que la synthèse hépatique du cholestérol soit augmentée, il est rapidement éliminé sous forme d’acide biliaire (par le cycle entéro hépatique) et la cholestérolémie est diminuée chez la majorité des patients. Le foie dégrade plus de cholestérol. B/ Pharmacodynamie Les acides biliaires sont normalement réabsorbés en casi totalité dans le jéjunum (à environ 95%). Leur excrétion peut être augmentée jusqu’à 10 fois avec la prise de colestyramine. Le catabolisme du cholestérol est aussi augmenté et la réabsorption digestive diminuée. Il en résulte une diminution de la concentration intra-hépatocytaire du cholestérol ce qui induit une augmentation du nombre de récepteurs membranaires de l’hépatocyte aux LDL d’où une augmentation de la captation des LDL par les hépatocytes : diminution des LDLc. C/ Indications Hypercholestérolémie essentielle : quand un régime adapté et assidu s’est avéré insuffisant quand la cholestérolémie après un régime reste élevée et/ou il existe des facteurs de risque associés. D/ Pharmacocinétique Biodisponibilité : la colestyramine n’est pas absorbée Dans le tractus intestinal elle échange les ions chlore pour les acides biliaires qu’elle lient (Donc pas d’élément pharmacocinétique particulier pour cette molécule) 2/13 E/ Contre-indications Absolues : insuffisance hépatique +++ et en particulier obstruction complète des voies biliaires (rare) allergies phénylcétonurie, en raison de la présence d’aspartam et l'aspartam (contient de la phénylalanine) Relatives : acides biliaires (moins absorbés à cause des interactions médicamenteuses) constipation chronique, plus fréquent (stagnation du médicament dans le tube digestif) F/ Effets indésirables Essentiellement troubles digestifs : -Constipation +++ -douleurs abdominales, éructations, ballonnements, diarrhées, météorisme, douleurs épigastriques, nausée, vomissements, stéatorrhée. G / Interactions médicamenteuses Interaction avec les acides biliaires (acide chénodésoxycholique, acide ursodésoxycholique) diminution de l’effet, fixé par la colestyramine et éliminé. anticoagulants oraux (anti-vitK), digitaliques, hormones thyroïdiennes : diminution de l’effet (diminution de leur absorption intestin ale) II - Les fibrates Les plus connus : fénofibrates = lipanthyl, bezafibrate, ciprofibrate A/ Mécanismes d’actions Agoniste de récepteurs nucléaires PPAR alpha PPAR alpha => récepteur nucléaire impliqué dans la régulation du métabolisme de lipoprotéines, augmente l’activité de la lipoproteine lipase. inhibition de la synthèse et de la libération des VLDL o diminution des TG et des VLDL augmentation de la synthèse des Apo A1 et A2 o Augmentation des HDL Donc effet surtout sur les triglycérides ( et faible augmentation des HDL) 3/13 B/ Indications Hypertriglycéridémie endogène de l’adulte, isolée ou associée si le régime adapté et assidu s’est avéré insuffisant Hypercholestérolémie : moins utile car il y a des médicaments plus efficaces, comme les statines. C/ Pharmacinétique Fortement liée aux protéines (interactions possibles avec les anti-vitamines K (AVK), qui sont des anticoagulants oraux). Ils sont éliminés par voie rénale. D/ Effets indésirables Essentiellement troubles digestifs (constipation et ballonnement) Atteinte musculaire myalgie diffuse, sensibilité douloureuse, faiblesse. rhabdomyolyse (rare) Donc attention à l’association des Fibrates avec les Statines Atteinte hépatique : augmentation des transaminases. Allergie E/ Contre-indications Insuffisances hépatique et rénale F/ Interactions médicamenteuses Associations à d’autres fibrates : augmentation du risque de rhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules. Inhibiteurs des HMG CoA réductase (statines): augmentation du risque des effets indésirables musculaires à type de rhabdomyolyse. Anticoagulants oraux de type AVK: augmentation du risque hémorragique par déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques. Attention à l’association des Chlorofibrates avec les AVK : il faut surveiller l’INR (taux de prothrombine rapporté à une norme internationale). C’est un marqueur qui évalue l’activité des facteurs de la coagulation. 4/13 III- Les Statines Médicaments les plus prescrits au monde. ( A bien connaître tombe très souvent à l’examen !!) Les plus connus: atavastatine, fluvastatine, pravastatine, simvastatine, rosuvastatine. (Liste non exhaustive) A/ Mécanisme d’action Inhibiteurs des HMG CoA réductases, qui provoquent une diminution de la synthèse de cholestérol libre intra-érythrocytaire, puis une augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL hépatique et enfin une diminution des LDLc (leur clairance hépatique augmente) et des VLDL plasmatiques. Action hypocholestérolémiante diminution surtout des VLDL et LDL légère augmentation des HDL et diminution des TG Les statines sont donc bon pour tout puisqu’il diminue le LDL et les TG et augmente les HDL (bon cholestérol) B/ Indications Extrêmement étudiés lors d’essais cliniques. Hypercholestérolémie pure ou mixte lorsque les mesures non pharmacologiques sont insuffisantes (règle hygiéno-diététique). Prévention cardiovasculaire. Ainsi lorsque les patients ont de nombreux facteurs de risque cardio vasculaires, les statines sont prescrits. C/ Pharmacocinétique Métabolisme hépatique (CYP 3A4, attention aux interactions) Métabolite actif pour la Simvastatine. NB : CYP 3A4 est le cytochrome qui métabolise le plus de médicaments chez l’homme. Le problème est que si on utilise des statines avec d’autres médicaments qui inhibent ou induisent ce cytochrome il y a un fort risque d’interactions médicamenteuses. 5/13 D/ Contre-indications Allergies Myopathies (Risque d’atteintes musculaires) Affections hépatique évolutives ou élévations prolongée inexpliquée des transaminases sériques. Grossesse et allaitement Association à des puissants inhibiteurs du CYP 3A4 comme: (à connaître) Imidazolés, kétoconazole, inhibiteur de protéase du VIH, érythromycine, clasithromycine, télithromycine et néfazodone: augmentation du risque de rhabdomyolyse Jus de Pamplemousse Une association de ce genre pourrait entrainer un surdosage de statine. Précautions d’emploi avec les AVK, le déplacement des AVK liés aux protéines permet leur potentialisation (augmentation de la fraction libre des AVK) E/ effets indésirables Troubles musculaires : fatigue musculaire, myalgie, crampes associées ou non à une augmentation des CPK. Surveillance de la CPK si apparitions de douleurs musculaires. rhabdomyolyse (rarement) Troubles hépatiques : augmentation des transaminases (surveillance). Pour la surveillance : A l’interrogatoire, il faudra surveiller l’apparition ou l’augmentation de douleurs musculaires. Il faudra ensuite doser les CPK avant de mettre en place le traitement puis en cours du traitement. IV- L'Ezetimibe C'est une nouvelle classe d'hypolipémiant. Il inhibe l'absorption intestinale du cholestérol (et phytostérols apparentés). Il abaisse le LDL cholestérol (ou « mauvais » cholestérol) en inhibant de façon sélective l'absorption du cholestérol alimentaire et du cholestérol biliaire (produit par le foie) au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle. En effet il inhibe directement le transporteur de stérol. - IL est commercialisé en comprimé de 10mg (EZETROL) - Actuellement, il n’est pas prescrit en première intention, mais il peut être donné en association avec des statines (si l’effet des statines reste insuffisant).Leurs effets sont complémentaires. - Son action se fait principalement sur la diminution du LDL La tolérance à cette nouvelle classe est relativement bonne, toutefois on peut observer: céphalée, diarrhée, myalgie et élévation des transaminases. 6/13 LES HYPOGLYCEMIANTS ORAUX Pour le Diabète de type 2. I- Définitions Diabète : constatation à deux reprises au moins d’une glycémie à jeun(++) supérieure ou égale à 7 mmol/L (1,26 g/L) dans le plasma. (définition internationale OMS/ANAES) A/ Diabète de type 1 (DID) : Il est dû à la destruction des cellules bêta des ilots de Langerhans du pancréas conduisant à une carence absolue en insuline. Il touche typiquement le sujet jeune, et est traité par insulinothérapie. B/ Diabète de type 2 (DNID) : Association en proportion variable d’un déficit de la sécrétion de l’insuline et une résistance à l’action de l’insuline : on parle d’insulinorésistance. Classiquement, on le retrouve chez une personne en surcharge pondérale (obésité androïde), âgée de plus de 40 ans, plutôt sédentaire, avec des antécédents familiaux de DNID, avec souvent d’autres facteurs de risques (HTA, dyslipidémies..) Le traitement consiste dans un premier temps, à suivre un régime adapté et pratiquer une activité physique. Si ces mesures ne suffisent pas, le patient suivra un traitement d’antidiabétiques oraux. Voir schéma de la fin (schéma globale du cours) NB : le diabète de type 2 peut devenir insulino réquerant : Variété de diabète ne nécessitant pas habituellement d'insuline pour être traité (rééquilibré) et qui est devenu, à cause d'un événement, provisoirement insulinodépendant (nécessitant de l'insuline). 7/13 II- les biguanides Le nom de la molécule est metformine sous différentes formes comme le Stagid et le glucophage. A/ mécanisme d’action Ils exercent une action contre l’insulinorésistance par trois mécanismes: En diminuant la production hépatique de glucose en diminuant la néoglucogenèse et la glycogénolyse hépatiques En augmentant la sensibilité à l’insuline par l’augmentation de la captation et de l’utilisation périphérique du glucose (augmentation de la formation de glycogène) En retardant l’absorption intestinale du glucose (ce n’est pas l’action préférentielle) B/ indication Dans les cas de diabètes de type 2 surtout chez les sujets avec une forte surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne suffisent pas à rétablir l’équilibre glycémique. « On ne se précipite pas sur les médicaments à cause des effets indésirables et risques d’interactions, on essaie d’abord de corriger les choses avec des mesures simples » C/ Pharmacocinétique Biodisponibilité = 50% (médiocre) Circule sous forme libre (peu d’interaction car peu liés aux protéines) Élimination rénale sous forme inchangée ½ vie = environ 6h D/ contres indications Lors des situations à risque d’anoxie tissulaire car le médicament à pour risque principale la survenue dune acidose lactique (les cellules en anoxie produisent de l’acide lactique provoquant l’acidose) Essentiellement des patients ayant des défaillances viscérales : insuffisance rénale affections aigues susceptibles d’altérer la fonction rénale : déshydratations, infections graves, chocs, injection de produits de contraste iodés … maladies aigues ou chroniques avec risque d’hypoxie tissulaire : insuffisance cardiaque, respiratoire, hépatique, IDM récent, choc Insuffisance hépatocellulaire (IHC), intoxication alcoolique aigue, alcoolisme chronique allergie grossesse, allaitement (Jamais d’hypoglycémiants oraux prescrits) 8/13 E/ effets indésirables o Surtout des troubles digestifs très divers : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d’appétit. doses dépendants, peuvent être prévenus par augmentation progressive des doses. o Acidose lactique : (rare) Risque principale sur un terrain favorisant (insuffisances rénales, hépatiques, cardiaques, et dans tout les cas où on a un risque d’hypoxémie). L’acidose lactique constitue une urgence vitale (peut aller jusqu’au coma voire au décès) o Autres : Goût métallique (dans la bouche) allergie III- Inhibiteurs des alphas glucosidases Ce sont des enzymes. Les médicaments les plus connus sont : Miglitol, Glucor, Diastabol. Noms des molécules : acarbose et miglitol. A/ mécanismes d’actions Ils agissent au niveau de l’intestin grêle contre l’absorption du glucose. Normalement, les glucides sont dégradés par les amylases salivaires et pancréatiques en disaccharides (saccharose, lactose, maltose). Dans un second temps, ils sont dégradés en monosaccharides par les alphas glucosidases (maltases, lactases, saccharases et invertases). Les monosaccharides sont les seuls à pouvoir franchir la barrière intestinale. Avec les inhibiteurs de l’alpha glucosidase, l’alpha glucosidase ne joue plus son rôle, les disaccharides ne sont plus transformés en monosaccharides : l’absorption des glucides est diminuée. B/ Indications Dans le cas du DNID en complément d’un régime alimentaire, en monothérapie comme en association avec d’autres thérapeutiques anti-diabètiques. C/ Pharmacocinétique « peu important.. » Biodisponibilité : très faible Demi-vie courte : 2 à 8h (d’où 3 fois par jour) Élimination urinaire principalement pour acarbose. Elimination urinaire et fécale pour le miglicol. 9/13 D/ Contre-indications Digestives (tout problème lié au tube digestif, on inhibe une enzyme du tube digestif): Maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de l’absorption (malabsorption) Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin Hernie intestinale majeure (non mentionné mais sur poly) ATCD de syndrome sub-occlusif Allergies E/ Effets indésirables Essentiellement des troubles digestifs : (surtout au début du traitement) flatulences, météorisme, diarrhées, douleurs abdominales diminuent généralement au cours du traitement Allergies (rares) Les effets indésirables sont légers donc on peut prescrire ce médicament sans prendre trop de risques IV- Sulfamides hypoglycémiants Les sulfamides sont des antibiotiques, ici ils sont utilisés pour leurs effets hypoglycémiants. Les plus connus sont : Glibenclamide (Diaonil), Gliclazide (Diamicron), Glimépiride (Amaril) A/ Mécanisme d’action Ils stimulent la sécrétion d’insuline (qui est la seule hormone hypoglycémiante) : Ils augmentent la libération d’insuline par le pancréas si les cellules bêta sont fonctionnelles. Mais cet effet est directement dépendant de la présence de cellules bêta actives dans les îlots de Langerhans. B/ indications DNID pour augmenter l’insulinémie. Pas d’intérêt chez les insulinoprivés. C/ Pharmacocinétique Biodisponibilité : supérieure à 90% (très bonne il est donc bien absorbé). Métabolisme hépatique Élimination rénale Demi-vie et durée d’action : variable selon les molécules. 10/13 D/ Contre-indications 1-Absolues : allergies DID insuffisances rénale et hépatique sévères (++) Myconazole (interactions avec les imidazolés) ++ grossesse et allaitement 2-Relatives : Nombreuse interactions médicamenteuses possibles (car très liés aux protéines) : Par déplacement de la fraction liée aux protéines (cas des anticoagulants oraux, sulfamides (antibiotiques), salicylés…) Par diminution de l’épuration hépatique par interférence avec l’élimination rénale Si autre traitement, vérifier systématiquement s’il y a un risque d’interaction. E/ effets indésirables Essentiellement hypoglycémie Prise de poids Allergies (surtout cutanées) Les autres effets indésirables sont peu spécifiques du médicament : Troubles gastro-intestinaux (nausée, diarrhées, gène gastrique) Atteinte hépatique (possible survenue d’hépatite cytolytique) Atteintes hématologiques (leucopénies, thrombocytopénies plus rarement) V- Thiazolidinedione Cette molécule est très controversée car le rapport bénéfice/risque n’est pas en faveur de ce médicament. Cette classe de médicaments est beaucoup plus récente et est encore peu prescrite. Molécule augmentant la sensibilité du tissus musculaire et adipeux à l’insuline. Les plus connus sont l’Actos et l’Avendia. Tous les noms des différentes molécules finissent en -litazone. 11/13 A/ mécanisme d’action Ils réduisent l’insulino résistance. Ils sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR gamma, principalement situés dans les tissus adipeux. Le récepteur PPAR gamma entraine la traduction de gènes qui ont des effets sur les métabolismes glucidique et lipidique : Lipolyse des TG Diminution de la sécrétion d’acides gras libres Augmentation de la captation musculaire du glucose Augmentation de la sécrétion d’adiponectine (insulino-sensibilisatrice pour les muscles) Diminution de la leptine, ce qui diminue l’insulinorésistance. (car la leptine est fortement impliqué dans l’insulinorésistance) Diminution des cytokines (effet anti-inflammatoire) : Diminution de TNF alpha et de l’Inter Leukine 6 (IL6). B/ indications Dans le diabète de type 2, en particulier chez les patients obèses pour qui la composante insulinorésistante est importante « plus on est gras, plus on est résistant à l’insuline ». Permet d’améliorer l’insulinorésistance, ce qui s’accompagne (définition du Vidal) : d’une diminution de l’insulinémie d’une amélioration des anomalies métaboliques souvent associées à cette résistance à l’insuline (amélioration du profil lipidique avec diminution des TG et augmentation de HDL. Donc un effet sur le glucose et sur les graisses). C/ Pharmacocinétique Biodisponibilité : très bonne Lié fortement aux protéines (attention aux interactions !) Métabolisé par le foie Élimination rénale et digestive (risque de surdosage si insuffisance hépatique ou rénale) Demi-vie : 3 à 6h (relativement courte) D/ contre indications Ce traitement provoque une insuffisance cardiaque chez de nombreux patients, il est donc déconseillé aux personnes soufrant déjà d’une insuffisance cardiaque. Insuffisance hépatique : à cause du métabolisme Hypersensibilités : à causes des risques allergiques 12/13 E/ effets indésirables Prise de poids Risque d’une décompensation cardiaque sous jacente. Anémie Troubles visuels Tableau de synthèse des anti-diabétiques oraux : NB : Petit conseil du prof’ : Si question à un examen (ecn..) sur les contre-indications : allergie marche à tous les coups, insuffisance (rénale, hépatique) on ne risque pas trop d’avoir tord 13/13 14/13
