etat de mal epileptique - Le site de l`UHCD du CHRA

G. Fournier d’après Lowenstein N Engl J Med 1998 ;338 ;970-76 traduction G. Fournier
1
Etat de mal épileptique (généralisé)
Crises convulsives continues ou se répétant à un rythme rapide.
Son danger est connu depuis l'antiquité mais sa physiopathologie reste mal connue.
100. 000 à 150. 000 cas par an aux États-Unis et en gros 55 000 morts associées.
12 à 50% des épilepsies débutent par un état de mal, le plus souvent généralisé.
Définition
Crise continue durant au moins cinq minutes ou bien plusieurs crise séparée sans retour complet à la
normale.
données cliniques
Les patients sont inconscients et ont habituellement des mouvements toniques, cloniques ou tonico-
cloniques des extrémités. Avec le temps, les manifestations cliniques se dégradent et le diagnostic
nécessite une observation minutieuse. Les patients peuvent n’avoir que de faibles mouvement de la
face des mains ou des pieds ou des yeux. Certains patients n'ont pas d'activité motrice répétée
observable et la détection nécessite l'électroencéphalographie. L'état de mal purement électriques est
sans doute plus courants qu'on ne le pensait chez les patients hospitalisés en état de coma.
Ces patient restent cependant à risque pour le système nerveux central, même lorsqu'ils sont
curarisés et le traitement reste urgent.
Les états de mal myocloniques habituellement vu chez des patient après une anoxie prolongée ou une
atteinte métabolique sévère, réalisent des mouvement soudain très bref de parties du corps limitées et
qui peuvent être déclenchés par des stimuli externes tels que la ventilation mécanique.
Evolution et causes de l'état de mal épileptique
la mortalité global est de 20% environ chez l'adulte, un premier épisode comporte un risque notable
d'épisodes ultérieurs ou d’épilepsies chronique. L'évolution est habituellement moins bonne lorsque
que l’état de mal épileptique a duré longtemps ou s’est accompagné de sévères désordres
physiologiques. Cependant, le principal facteur de pronostic est la cause. Nous distinguerons les
cause aigues et chroniques dont la réponse au retraitement, la gestion et l'évolution sont différentes.
Causes aiguës:
 Métabolique: anomalies électrolytiques, insuffisance rénale, sepsis
 Infection du système nerveux central
 Toxicité médicamenteuse
 Hypoxie :les convulsions dans cette catégorie sont souvent difficiles à contrôler et s'accompagne
d'une mortalité plus élevée surtout après hypoxie et chez les patients âgés. L'état de mal
myoclonique après hypoxie comporte un pronostic spécialement grave et souvent n'est pas traité
de façon aussi agressive.
Causes chroniques:
Epilepsies chronique: sevrage inapproprié d'un traitement antique épileptique, abus d'alcool, tumeurs
ou accidents vasculaire cérébraux conduisant à l'état de mal après une période de latence qui peut
durer des semaines ou des années. En général, ces formes chroniques répondent bien aux traitement
anti convulsivant.
Physiopathologie
Les études expérimentales suggère l'induction d'une activité critique auto entretenue, par exemple
entre l’hippocampe et le para-hippocampe et la progression des crises selon une séquence
d’événements électriques distincte.
Les mécanismes diffèrent probablement selon les cause.
 Les états de mal épileptique provoqués par des toxiques exogènes ont fait progresser les
connaissances. L'exemple le plus notable et celui de l’ingestion de champignon contaminé par
l'acide domoïque (1987), un analogue du glutamate qui est le principal neuro transmetteur
excitateur dans le Ceci suggère que les amino acides excitateurs ont un rôle causal dans le mal
épileptique.

G. Fournier d’après Lowenstein N Engl J Med 1998 ;338 ;970-76 traduction G. Fournier
2
 Egalement provocateurs sont les substances qui antagonisent les effets de l'acide gamma amino
butyriques (GABA), principal neuro transmetteur inhibiteur du cerveau. C'est le cas de la pénicilline
et de ses dérivés. Des études très récentes suggère que parfois le défaut d'inhibition peut-être du à
des modifications fonctionnelles des récepteurs GABA qui surviennent lorsque les convulsions se
prolongent.
L'état de mal épileptique qui dure trente à quarante cinq minutes provoquent des lésions cérébrales,
particulièrement dans les structures limbiques telle que l’hippocampe et l'activité convulsives par elle-
même est suffisante pour entraîner ces dégâts. La lésion est en partie la conséquence d'une toxicité
excitatoire. Elle n'apparaît pas due primitivement à l'épuisement métabolique provoquée par la
décharge incessante des neurone. Des facteurs associés tels que l'hyperthermie, hypoxie,
hypotension aggrave les lésions neuronales dans les modèles animaux et cela recoupe les
observations empiriques chez l'homme.
traitement
Mesures non spécifiques.
Evaluation et contrôle des voies respiratoires et de la ventilation. Monitorage de la SaO2 ou des gaz du
sang. Une acidose métabolique profonde (pH < à 7) est fréquente mais elles se corrige toutes seules
après l'arrêt des crises. Parfois acidose respiratoire ou hypoxie nécessitant ventilation mécanique et
supplément en oxygène.
Malgré la survenue d'apnée et de cyanose durant les phases toniques et cloniques la plupart du temps
les patients ont une respiration suffisante si les voies respiratoires sont libres. Néanmoins, les patients
devraient recevoir de l'oxygène pur et 1 canule assurant la liberté des voies aériennes supérieurs.
L’intubation trachéale est exceptionnellement nécessaire en utilisant si besoin des curares courts
(vécuronium 0,1 milligramme par kilo).
L’ hyperthermie est relativement fréquente (30 à 80% des patient) est dans de nombreux cars est une
manifestation primaire des crises plutôt qu'une indication d'infection.
Cette hyperthermie est nocive chez des patient au système nerveux agressé, elle doit être traitée
rapidement par refroidissement passif.
Un monitorage électroencéphalographique devrait être utilisés pour les patients qui ont reçu un curare
d'actions prolongée et qui reste inconscient après la phase initiale de traitement par les médicaments
anti épileptiques, ou qui nécessitent un traitement prolongé pour un état de mal épileptique
réfractaires.
L’électroencéphalographie continue à être sous utilisée chez de tels patient. Des appareillages
relativement simples sont maintenant disponibles et deviendront probablemement plus courants dans
les unités de soins intensifs.
Le but du traitement médicamenteux est de faire cesser rapidement les crises. La drogue idéale
devrait être facile à administrer, avoir en effet anti épileptique immédiat et durable et ne pas entraîner
d’effets nocifs sur la fonction cardio respiratoire et le niveau de conscience. Malheureusement toutes
les thérapies actuelles en sont loin. Les BZD et les barbituriques dépriment la conscience et l'activité
inspiratoire de façon dose dépendante.
Le traitement médicamenteux devrait débuter aussitôt après le diagnostic. Il y a corrélation entre la
durée de l'état de mal et le risque neurologique. De plus les états de mal qu'on a laissé évoluer
répondent moins bien aux médicaments. Nous avons montré que l'état de mal pouvait être stoppé par
la thérapeutique de première intention (diazepam suivie de phénytoïne) dans 80% des cas si le
traitement était commencé moins de 30 minutes après le début des crises. En revanche, la réponse
tombait à moins de 40% quant le traitement était commencé plus de 2 heures après le début des
crises. Des résultats analogues ont été observés chez les rats. La figure 2 montre un algorithme pour
le traitement de l'état de mal épileptique chez l'adulte et chez le grand enfant. Le choix des drogues et
les séquences d'administration reposent sur l'effet rapide et prolongée du Lorazepam et la valeur
présumée additionnelle d'une drogue d'actions prolongées telle que phénytoine où la phosphenitoine.
Dans un récent essai contrôlé comparant lorazepam seul, phenytoine seule, lorazepam
+phenytoinephénobarbital seul, les 4 traitements furent également actifs, mais le lorazépam agissait
plus vite que la phénytoine.
Le traitement le plus utilisé en pratique par les neurologues est la séquence Lorazepam 0,1 à
2mg/kg/min, puis phénytoïne 20 à 50 / kilo/ min.., non testé dans cet essai qui suggère au contraire
que lorazepam seul peut-être suffisant lorsque l'état de mal épileptique et du à une cause
rapidement réversible au voilà parenthèse sevrage, des arrangements métabolique).
Données pharmacologiques

G. Fournier d’après Lowenstein N Engl J Med 1998 ;338 ;970-76 traduction G. Fournier
3
 Benzodiazépines
diazepam, lorazepam, midazolam,clonazepam sont des antiepileptiques puissants, d’action rapide à
utiliser en première intention. Leur action primaire est liée à l'accroissement des transmissions GABA
ergiques médiées par un récepteur aux benzodiazépines. A plus forte concentration, les
benzodiazépines limitent les décharges neuronales répétitives d'une manière analogue à la
carbamazépine et la phénytoïne,. C'est effet peut-être important dans l'état de mal épileptique.
lorazepam est moins lipo soluble que diazepam, chez l'animal les concentrations dans le cerveau et
les LCR. s’élèvent moins vite que pour lorazepam après une injection intraveineuse. Cependant un
essai contrôlé de diazepam IV (10 à 20 mg) contre lorazepam montre une égale rapidité d’action. La
médiane d'arrêt des crises étaient les deux minutes pour le premier et 3 minutes pour l'autre. leur
efficacité est analogue dans les états de mal généralisé, partiel de, ou par absence, (80% environ). le
lorazepam à une action anti épileptique plus prolongée,12 à 24 heures contre 15 à 30 minutes pour le
diazepam et c'est cette propriété qui fait préférer lorazepam.
Les effets secondaires incluent une dépression respiratoire ( 3 à 10%), une hypotension(moins de 2%)
et les troubles de conscience (20 à 60%)
 Phenytoin et Fosfenytoine
Elle est utile pour maintenir un effet anti épileptique prolongée après cessation des crises par les
benzodiazépines, comme thérapie initiale pour arrêter un état de mal, ou en cas d’échec des
benzodiazépines.
La posologie initiale recommandée est de 20 mg par kilo en perfusion par voie intraveineuse au débit
maximum de 50 mg par minute. Habituellement on donne une dose de charge de mille mg pour un
adulte de soixante-dix kilos à passer au plus vite en 20 minutes. On peut atteindre le double (30 mg
par kilo) chez certains patients. La dose peut être réduite chez les patients dont on sait qu'ils ont déjà
une concentration sérique de phénytoïne supérieure à 10 mg par litre au début de l'état de mal.
Néanmoins le traitement ne doit pas être retardé pour mesurer les concentrations sériques.
Les concentrations cérébrales sont presque maximales à la fin de la perfusion intraveineuse, soit 20 à
25 minutes pour un effet maximal. Quand la phénytoïne est administré au débit maximal recommandé
de 50 mg par minute, une hypotension survient dans 50 à 80 pour cent des cas et une arythmie
cardiaque dans 2%. Ces effets adverses sont plus fréquent chez les patients de plus de cinquante ans
ou souffrant d'une maladie cardiaque préexistante. Les complication cardiovasculaire de la phénytoïne
intraveineuse sont dues à la drogue elle même ou à son solvant glycol et peuvent être atténués en
ralentissant ou en stoppant la perfusion.
La fosphénytoïne est une prodrogue nouvelle soluble dans l'eau et convertie en phénytoïne (demi-vie
dix quinze minutes) par des phosphatases non spécifiques. Les doses de fosphénytoïne sont
exprimées en équivalents phénytoïne, ce sont les quantités de phénytoïne émanant de la prodrogue.
La formule ne contient pas de serrées propylène glycol ce qui permet de l'administrér jusqu'à 150 mg
par minute en équivalent phénytoïne. Les concentrations sériques thérapeutiques de phénytoïne
(supérieure à un milligramme par litre) sont atteintes en 10 minutes lorsque que les deux drogues sont
administrées au débit maximal. Le seul avantage réel de la fosphénytoïne serait un moindre taux de
complication des parties molles au point d'injection.
Phénobarbital
Dans un petit essai contrôlé le phénobarbital serait aussi actif que la combinaison de diazépam et de
phénytoïne. Cependant la dépression de la respiration, du niveau conscience et de la pression
artérielle compliquent le traitement surtout si il fait suite à des benzodiazépines. Pour ces raisons, le
phénobarbital (20 mg par kilo au débit de 50 à 75 mg par minute) est recommandé seulement en cas
d’échec des drogues précédentes. Des moyens de contrôler la respiration et la pression artérielle
doivent être immédiatement disponibles.
Autres thérapies.
Acide valproique
Lidocaine
chloremethiazole
paraldéhyde
Une certaine toxicité potentielle et pas d’avantage décisif sur les thérapies précédemment décrites.
Traitement de l'état de mal épileptique réfractaire

G. Fournier d’après Lowenstein N Engl J Med 1998 ;338 ;970-76 traduction G. Fournier
4
L'absence de réponse aux médicaments habituels, implique un traitement plus agressif. Les
perfusions continues à dose anesthésique de midazolam, propofol ou barbituriques sont les plus utiles.
La collaboration d'un neuroloque et d’un réanimateur est alors souvent nécessaire
Midazolam (0,2 mg par kilo en injection lente puis 0, 75 micro/g/ kg/ minute) : 1 à 2 mg/kg puis 2 à 10
mg/h devenu très populaire.
Ces deux drogues pour l'avantage sur les barbituriques d'une élimination rapide. Le midazolam est
moins hypotenseur.
La perfusions et maintenue pendant douze à vingt-quatre heures puis arrêté progressivement pendant
que le patient reste sous observations clinique et EEG. Si les crises continuent, la thérapie doit être
reprises pour des périodes progressivement plus longues, pour autant que de besoin.
Le midazolam peut être associé à une tachyphyllaxie nécessitant des doses excessivement fortes. Le
propofol peut induire des crises convulsives en début d'anesthésie, l'importance clinique de cette
propriété dans le traitement de l'état de mal épileptique est inconnue.
Les barbituriques sont de puissant anti convulsivants. Leur effet cérébroprotecteur n'est pas prouvé. A
posologie adaptée ils contrôlent presque toujours les crises au prix parfois d'une hypotension sévère
qui nécessite des vasopresseurs. Nous les réservons aux échecs du midazolam ou du propofol. Le
phénobarbital par sa pharmacocinétique avantageuse est plus maniable que le thiopental. Sa
posologie et de dix à quinze mg par kilo par voie intraveineuse la première heure, suivie d'une dose
d'entretien de 0,5 à 1 mg/kg/heure. Il est hautement efficace mais sa toxicité cardiovasculaire et
parfois dangereuse. Le sevrage de la ventilation mécanique peut-être retardé par une faiblesse
musculaire patente.
Traitement en dehors de l'hôpital
L’état de mal épileptique survient fréquemment en dehors de l'hôpital dans des conditions ou les
ressources techniques sont réduites. Les voies trachéale et intra musculaire peuvent être alors utiles.
Le midazolam intra musculaire passe rapidement dans le sang (pic sérique à 25 minutes)
Une expérience limitée chez l'enfant et chez l'adulte suggère que l'état de mal peut être stoppé dans
les 10 minutes. La posologie habituelle est d'ordre 0, 15 à 0, 30 mg par kilo.
Par voie rectale, une solution parentérale de 0,5 mg/kg de diazépam (maxi 20mg) est efficace en
quinze minutes dans 80% des cas chez l'enfant. Un gel de diazépam dans une seringue préremplie
est commercialisé aux USA. Cependant le délai de l'effet anti épileptique mérite d'autres études.
Dans de nombreux services d'urgence, les benzodiazépines sont administrés par des paramédics sur
les lieux même, sur l'argument que le traitement précoce améliore le pronostic. Des études
rétrospectives chez l'adulte et l'enfant suggèrent que cette thérapie préhospitalière raccourcit la durée
de l'état de mal et simplifie la gestion ultérieure dans le service. Cependant, cette approche n'a pas été
étudiée de façon prospective.
Gestion initiale de l’état de mal épileptique
Contrôle de la respiration
Monitorage des signes vitaux
Aucun symétrie de peau et monitorage cardiaque
Glycémie en urgences
Début de la perfusion intraveineuse
Vitamine B1 100 mg et 50 ml de glucosé hyper tonique
Commencer le traitement anti épileptique
Antécédents et examen du patient
Neurologique
traumatisme
Signes neurologiques en foyer
Signes d'une affection générale (infection, maladie rénale ou hépatique, prise de drogue)
Examen de laboratoire NF, ionogramme, calcémie, gaz du sang, fonction hépatique, fonction
rénale,
dosage toxicologique, taux sériques des drogues anti épileptique.

G. Fournier d’après Lowenstein N Engl J Med 1998 ;338 ;970-76 traduction G. Fournier
5
Escalade thérapeutique
10 20 30 40 50 60 70 minutes
Protocole pour le traitement de l'état de mal épileptique par Midazolam ou propofol
Intubation, ventilation et admission en soins intensifs.
Monitorage électroencéphalographique
Cathéter artériel et veineux central si nécessaire
Administrer:
 Soit Midazolam: dose de charges de 0,2 mg par kilo en intraveineuse lente, puis 0,75 à 10 micros g. kilo minute
 Soit Propofan à 1 à 2 mg par kilo par voie intraveineuse, puis 2 à 10 mg kg heure.
Ajuster la dose de maintenance selon les résultats du monitorage électroencéphalographique. Qui sera poursuivi
tout le long du traitement. Avec un contrôle horaire. Le l’objectif principal du traitement est la suppression des pics
électriques. Si la pression artérielle est adéquate, l'objectif secondaire est d’obtenir un traçé de bust suppression
avec de courts intervalles entre les bouffées (inférieur à 1 s)
Continuer par des doses d'entretien de phénytoïne et phénobarbital, monitorer les concentrations pour déterminer la
posologie optimale
Administré des expanseurs plasmatique et de petites doses de dopamine pour traiter l'hypotension. Si nécessaire
ajouter de petit doses de dobutamine. Diminuer la posologie du midazolam ou du propofol au moindre signe
d'atteinte cardiovasculaire.
Arrêter la perfusion à la 12ème heure. Si les crises recommencent, reprendre le traitement par périodes d'au moins
12 heures.
Lorazepam : temesta Midazolam hypnovel
Phénytoïne di-hydan Dilantin (ATU pas d’AMM bon spécial)
fosfphénitoïne : ?
Phénobarbital : gardénal, Pentobarbital, thiopental nesdonal
propofol diprivan
Phénytoine 20mg/kg jusqu'à 50 mg/mn
Fosphénytoine 20mg/kg jusqu'à 150
mg/mn
Lorazépam 0,1 mg/kg jusqu'à
2mg/min
Phénytoine ou Fosphénytoine
augmenter
de 5-10 mg/mn
Phénobarbital 20mg/kg jusqu'à 50-
75 mg/mn
Phénobarbital augmenter
de 5-10 mg/mn
Anesthésie avec midazolam
ou propofol