Cuases moléculaires du cancer

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CORRIGE
Causes moléculaires du cancer
1. Le cancer comme un processus micro-évolutif
1.1 les cellules d’une même tumeur présentent toutes le même chromosome X inactivé et
ont donc une origine monoclonale c.a.d. qu’elles dérivent toutes de la même cellule de
départ.
1.2 Pour qu’il y ait le même caractère phénotypique « tumoral » pour chacune des cellules
de la tumeur, du sein chez une femme, il faut qu’il y ait eu nécessairement
transmission au cours des divisions cellulaires intervenues entre la cellule mère de
départ et les cellules filles. On ne peut affirmer pour autant que ces particularités sont
génétiquement déterminées car tous les individus de la famille devraient être touchés
d’une part et d’autre part, ces cancers interviennent aussi chez des patients issus de
famille non touchées par ces cancers.
1.3 D’autres facteurs peuvent intervenir comme les facteurs mutagènes (UV, amiante,
tabac…) puisque certaines cohortes de patients ont une taux accru de cancers
spécifiques. Les mutations et altérations de l’ADN amplifient la fréquence des
modifications génétiques.
1.4 Les cellules répondent à des signaux externes pour leur croissance et leur prolifération
et sont d’autre part, vouées à une mort programmée l‘apoptose) au bout d’un certain
nombre de divisions. Pour l’APC il y a un nombre important de polypes et si chacun
n’a que peu de chances de subir d’autres altérations, un autre pourra y parvenir… La
cellule cancéreuse par ce biais, va pouvoir accumuler un certain nombre de mutations
et va entre autre lever l’obstacle de la mort programmée par activation d’une activité
télomérase permettant une prolifération illimitée dans le temps.
2. Les formes héréditaires de cancer : exemple du cancer colorectal
2.1 Schéma du cycle cellulaire avec les phases M, G1, S, G2 et leurs complexes
associés (Cf cours) et le positionnement des 3 checkpoints :
- G1/S ou DDCP (DNA damage checkpoint) : voie ATM-chk2, dégradation
cdc25A, activation p52, p21
- RCP (Replication checkpoint) : blocage activiation cdk1, cdc25C, maintien arrêt
G2
- G2/M ou MCP (Mitotic checkpint) : cdc25C inactivée. Complexe cycline B/cdk1
inactivé, intervention ATR.
Et processus d’ubiquitinylation permettant la dégradation des cyclines et la
progression dans le cycle cellulaire.
2.2 Une déficience sur APC entraîne un problème de formation du complexe avec cdk1
donc bloque le marquage par l’ubiquitine de la cycline B du complexe cycl. B/ cdk1 et
empêche sa destruction par le protéasome. L’activation du complexe est permanente et
il y a prolifération sans sortie de mitoses. Ceci correspond tout à fait aux petites
excroissances (polypes) observées au niveau du côlon qui sont des proliférations
cellulaires sans être pour autant des proliférations incontrôlées.

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2.3 Elle devrait être récessive car l’autre allèle normal devrait compenser par la
production de la protéine normale.
2.4 Le fait que les cellules normales des patients expriment le gène APC confirme le fait
que la délétion est récessive. Le fait que les cellules cancéreuses ne l’expriment pas est
le résultat, sans doute, d’une inactivation ou d’une altération somatique de l’autre
copie saine du gène APC. Cela signifie qu’au niveau phénotype, il y a dominance.
L’existence d’un allèle muté déjà présent, augmente la probabilité de déclencher un
cancer, par une prolifération accentuée.
2.5 Le défaut d’ubiquitinylation dû à un allèle APC muté et le renouvellement permanent
cellulaire au niveau de l’épithélium cellulaire augmentent la probabilité d’une
altération de l’ADN de l’autre APC sain, ce qui expliquerait que ce type de cancer
apparaisse plus spécifiquement dans cet épithélium.
2.6 Pas de lésions chez les apparentés : cela signifie donc qu’il existe des cas sporadiques
(non héréditaires) de ce type de cancer, résultant de mutations somatiques sur les deux
allèles du gène.
2.7 Cellule épithéliale intestinale :
Réception d’un signal de croissance par les cellules
- Production de Wnt
- Fixation à son récepteur
- Inhibition complexe APC/axine/GSK3b
- -caténine non dégradée
- activation gènes de prolifération cellulaire
- excroissance celullaire
Cellule somatique autre :
Pas de signal Wnt
Activation voie différenciation cellulaire
2.8 Si la mutation affectant la-caténine est capable d’être à l’origine d’un cancer, cette
mutation doit toucher le suite de liaison au complexe APC/axine/GSK3b ou aux sites
de phosphorylation permettant son marquage par l’ubiquitine rendant inopérant le
complexe. La -caténine peut entrer, alors, dans le noyau et activer les gènes du cycle
cellulaire. Un tel allèle serait dominant car il induirait une prolifération cellulaire
constitutionnelle.
3. Instabilité génétique et développement du cancer :
3.1 Rôle mutS/mut L : intervient dans le système de réparation des mésappariements
(Cf schéma cours à reproduire)
3.2 p53 active p21 qui réprime Cycl E/cdk2, complexe qui intervient dans le contrôle de
l’intégrité de l’ADN. La transition G1/S est bloquée :
- dégradation de cdc25A ce qui arrête le cycle car cycline E/cdk2 et cycline A/cdk2
ne peuvent pas être activées
- accumulation de p53 dans la cellule qui induit p21, inhibiteur des complexes
cycline E, A/cdk2. Voie ATM-cdk2.

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Les conséquences d’une mutation sur p53 serait (empêchant la phosphorylation)
bloquerait l’activation et cette protéine et donc le processus de réparation du système.
Il n’en reste pas moins que la voie ATM est activée. Le processus de réparation peut
être engagé par le biais de l’inhibition de cdc245A et donc le blocage des complexes
cycline A /cdk2 et cycline E/cdk2 La mutation sera donc récessive.
3.3 Parallèle mutations mut S/mut L et celles touchant p53.
Une déficience au niveau des gènes mut S et mut L et du gène p53 implique une
déficience au niveau du système de réparation de l’ADN.
3.4 Conséquences d’une mutation qui rendrait le gène p53 inactif :
Si p53 est altérée en plus, le processus d’apoptose n’est pas activé ce qui permet le
maintien de la cellule mutée et la prolifération éventuelle. Dans ce cas, il devrait y avoir
récessivité.
3.5 Entrée d’un virus dans une cellule, forçant le passage en phase S
E2F augmente et entraîne un forte inhibition de Mdm2 qui de fait n’inhibe quasiment plus
p53 donc qui favorise l’apoptose.
3.6 Adénovirus inhibe Rb
Il doit également inactiver p53 pour éviter le blocage en entrée de phase S, surtout p53-
dépendante et l’apoptose.
3.7 Ce sont les cellules cancéreuses mutées sur p53 généralement qui pourraient être
utilisées pour permettre sa réplication , la lyse des cellules hôtes et la libération de
nouveaux virions pour provoquer la lyse des autres cellules cancéreuses.
3.8 Il faut avoir un adénovirus muté sur le gène qui est capable d’inactiver la protéine p53
pour qu’il puisse se répliquer dans les cellules spécifiquement cancéreuses. Il sera
donc inoffensif pour les cellules dont la protéine p53 est intacte. On voit sur la figure 3
que l’addition des virus onyx-015 intervient plus précocement que l’action de la
radiothérapie. On diminue donc l’augmentation du volume de la tumeur et donc on
retarde son évolution.
L’avantage principal est sans doute une moindre toxicité de ce type de traitement car il
est vraiment ciblé sur les cellules cancéreuses et ne touche pas les cellules somatiques
normales, contrairement à la radiothérapie, qui même ciblée, reste agressive.
4. La transmisson du patrimoine génétique :
Introduction : définition patrimoine génétique, métazoaire et présentation du fil
conducteur
TRANSMISSION MATERIEL
Niveau moléculaire :
- Réplication ADN (schéma) – comparaison procaryotes/eucaryotes
Niveau cellulaire :
- Mitose (schéma complet) : processus permettant la transmission de l’intégralité du
patrimoine aux cellules filles -> cellules somatiques
- Méïose (schéma) => cellules germinales donc transmission à la descendance. Mais
attention assez restrictif car nécessité de reproduction sexuée, ce qui n’est pas le cas d’une
certaine partie des métazoaires (d’où l’importance de la définition au départ !).

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INTRODUCTION DE VARIABILITE DANS LA TRANSMISSION
Au niveau moléculaire :
- différentes types de mutations pouvant être fixées en passant le crible des points de
contrôle et de la réparation
Au niveau cellulaire et de l’individu :
- au cours de la méïose et du processus de fécondation, par brassage intra-
chromosomique et inter-chromosomique. Refaire un schéma en explicitant
clairement ces deux mécanismes => introduction de variabilité au niveau de
l’individu
Au niveau populationnelle :
- croisement entre individus d’origine différente
Conclusion :
Transmission et maintien de l’intégrité du génome des métazoaires permettant de
conserver la notion d’espèce et de caractéristiques de l’espèce mais processus permettant
d’introduire quelques modifications et permettant « l’adaptation » à l’environnement en
particulier et l’évolution au sens large.