Corrigé entraînement « Causes moléculaires du cancer

Corrigé entraînement « Causes moléculaires du cancer
1. le cancer comme processus évolutif
1.1 Les cellules d’une même tumeur possédant toutes le même chromosome
X inactivé, ont donc une origine monoclonale c.a.d. qu’elles dérivent
toutes de la même cellule de départ.
1.2 Pour qu’il y ait le même caractère phénotypique tumoral , il pour
chacune des cellules de la tumeur du sein chez la femme, c’est qu’il a eu
nécessairement transmission au cours des divisions cellulaires
intervenues entre la cellule mère de départ et les cellules filles. On ne
peut pas affirmer que cette particularité est génétiquement
déterminée car même si certaines familles sont plus affectées que
d’autres, des cas sporadiques interviennent également.
1.3 D’autres facteurs peuvent également intervenir, tels que les facteurs
mutagènes (UV, amiante, tabac…) puisque certaines cohortes d’individus
ont un taux accru de cancers spécifiques. Les mutations et altérations
de l’ADN peuvent amplifier la fréquence des modifications génétiques.
1.4 Les cellules répondent à des signaux externes pour leur croissance et
leur prolifération et sont, d’autre part, vouées à une mort cellulaire
programmée au bout d’un certain nombre de divisions. Pour APC, il y a
un nombre important de polypes et si chacun d’entre eux a peu de
chances de subir d’autres altérations, un autre pourra y parvenir… La
cellule cancéreuse, par ce biais, va pouvoir cumuler un certain nombre
de mutations et va entre autres lever l’obstacle de la mort programmée
par activation d’une activité télomérase permettant une prolifération
illimitée dans le temps.
2. Les formes héréditaires de cancer : exemple du cancer colorectal
2.1 Schéma du cycle cellulaire (Cf cours) avec les complexes cyclines/cdk
indiqués et la notification claire des points de contrôle du cycle :
- G1/S ou DDCP (DNA Damage CheckPoint) = voie ATM-chk2,
dégradation de cdc25A, activation de p52, p21
- G2/M ou RCP (Replication CheckPoint)= blocage activation
cdk1 /cdc25C. Maintien arrêt G2
- MCP (Mitotic Checkpoint)= cdc25C inactivé, complexe Cycline
B/cdk1 inactivé. Intervention ATR
Processus d’ubiquitinylation permettant la dégradation des cyclines et
la progression dans le cycle cellulaire : intervention de APC et cdh1

2.2 Une déficience sur APC entraîne un problème de formation du
complexe avec cdh1 donc bloque le marquage par l’ubiquitine de la
cycline B du complexe cycline B/cdk1 et empêche sa destruction par le
protéasome. L’activation du complexe est permanente et il y a
prolifération sans sortie de mitoses. Ceci correspond tout à fait aux
petites excroissances (polypes) observées au niveau du côlon qui sont
des proliférations cellulaires sans pour autant être des proliférations
incontrôlées.
2.3 Elle devrait être récessive car l’autre allèle devrait compenser la non
production de la protéine par l’allèle muté.
2.4 Le fait que les cellules normales des patients expriment le gène APC
confirment le fait que la délétion soit récessive. Le fait que les cellules
cancéreuses, ne l’expriment pas est le résultat, sans doute, d’une
inactivation ou d’une altération somatique de l’autre copie saine du gène
APC. Ceci signifierait qu’au niveau phénotype, il y a dominance car
l’existence d’un allèle déjà muté augmente la probabilité de déclencher
un cancer, aidé en cela par le fort taux de renouvellement des cellules
de cet épithélium intestinal.
2.5 Le défaut d’ubiquitinylation dû à un allèle APC muté et le
renouvellement permanent cellulaire au niveau de l’épithélium cellulaire
augmentent la probabilité d’une altération de l’ADN de l’autre copie ce
qui explique que ce type de cancer apparaît plus spécifiquement dans ce
type d’épithélium.
2.6 Cela signifie qu’il existe des cas sporadiques (non héréditaires) de ce
type de cancer, résultat de mutations somatiques sur les deux allèles
du gène.
2.7 Cellules épithéliales intestinales normales :
Réception d’un signal de croissance par les cellules  production de Wnt
 fixation au récepteur  inhibition complexe APC
mutée/Axine/GSK3beta  beta-caténine non dégradée  entrée dans le
noyau de la beta-caténine et activation des gènes de prolifération
cellulaire  excroissances cellulaire
Cellule somatique autre :
Cellule en phase G0, pas de signal Wnt  formation complexe
APC/axine/GSK3beta  blocage de beta-caténine  activation voie de
différenciation cellulaire.
3. Instabilité génétique et développement du cancer
3.1 Rôle de Mut S /Mut L dans le système de réparation des
mésappariements (cf cours)

3.2 P53 active p21 qui inhibe cycline B/cdk2. Ce dernier complexe
intervient dans le contrôle de l’intégrité de l’ADN. La transition G1/S
est bloquée :
- dégradation de cdc25A ce qui arrête le cycle car cycline E/Cdk2 et
cycline A/Cdk2 ne peuvent pas être activés
- accumulation de p53 dans la cellule qui induit p21, inhibiteur des
complexes cyclineE,A :cdk2. Voie ATM-chk2
Les conséquences d’une mutation sur p53 serait de bloquer la
réparation mais il n’en reste pas moins que la voie ATM est activée et
qu’un processus de réparation peut être engagé. La mutation serait
donc récessive.
3.3 Une déficience au niveau des gènes mut S et mut L et du gène p53
implique une déficience au niveau du système de réparation de l’ADN.
3.4 Si p53 est altéré en plus le processus d’apoptose n’est pas activé et
cela permet le maintien des cellules altérées et leur prolifération. P53
= gène suppresseur de tumeur = perte récessive de la fonction.
3.5 L’entrée d’un virus dans une cellule force le passage en phase S, donc
E2F augmente et entraîne une forte inhibition de Mdm2 qui de fait
n’inhibe plus p53 et donc favorise l’apoptose.
3.6 L’adénovirus inhibe Rb. Il doit également inactiver p53 pour éviter le
blocage en entrée de phase S.
3.7 Il n’y a plus nécessité d’inactiver le p53 cellulaire permettant la
réplication virale puisqu’il est déjà muté. Il faut avoir un adénovirus
muté sur le gène qui est capable d’inactiver la protéine p53 pour qu’il
puisse se répliquer correctement dans les cellules cancéreuses. Sur la
figure 3, l’action des virus onyx-015 intervient plus précocement que
l’action de la radiothérapie. On limite donc l’augmentation du volume de
la tumeur, disons qu’on retarde l’évolution. L’avantage principal est une
moindre toxicité de ce type de traitement car il est vraiment ciblé sur
les cellules cancéreuses et ne touche pas les cellules somatiques
normales, contrairement à la radiothérapie qui reste très agressive
pour toutes les cellules.
4. Transmission du patrimoine génétique
- Introduction nécessaire avec les définitions et la présentation de l’axe
conducteur
- processus de réplication décrit avec schéma  processus conservatif
- Mitose décrite avec schéma  processus conservatif
- Méiose/fécondation décrite avec schéma  processus générateur de
variabilité

Bien mettre en exergue le fait qu il y a nécessité de conserver le patrimoine
génétique pour éviter une dérive mais qu’il y a des mécanismes qui
permettent une certaine variabilité à différents niveaux (cellulaires,
individuel, populations) et qui permet l’émergence de nouveautés à la base du
processus évolutif.
- conclusion nécessaire
Un plan clair précis, rigoureux avec différents points est indispensable pour
cette synthèse scientifique !
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