File - Cours L3 Bichat 2012-2013

UE11 – Biomédecine quantitative
Jeudi 28 mars 2013 – 13h30 / 15h30
Professeur : N. Lapidus
Ronéotypeuse : Sharon Elmkies
Ronéolecteur : Valentin Laurent
Cours N° 8
Pharmaco-épidémiologie
Évaluation des risques en santé
A ma chère promo,
Je tiens à m’excuser par avance de la longueur de ce cours qui, j’en suis tout à fait consciente, aurait put tenir sur
beaucoup moins de pages… Cependant vous serez aise d’apprendre que je me suis donnée un mal fou pour
retranscrire dans l’intégralité les explications du prof à l’oral en plus des diapos et que vous trouverez en
complément mes propres lumières sur la question (ce qui justifie à mon sens amplement le nombre de pages ;p).
Aucune raison donc de me huer ou de vous affoler, il ne s’agit que du choix que j’ai fais de m’étendre à rallonge,
ayant souvent moi-même des problèmes de compréhension dus au style télégraphique des ronéos. Ce n’est
cependant que du blabla pourvu de nombreuses redondances et d’une intro à rallonge, dont vous vous passerez
par la suite allègrement en période de révisions intenses de dernière minutes, mais qui vous sera je l’espère d’une
utilité folle en première lecture du cours … Ayant précisé cela vous comprendrez donc que les caractères normaux
correspondent au contenu strict des diapos et que l’italique correspond aux ajouts suscités que vous pourrez donc
sauter par la suite.
Sur ce, bonne lecture,
Bien à vous,
Sharon
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Plan
1) DEFINITION, METHODE ET CONTEXTE
6
Définition
6
Méthodes
6
Intérêt
7
Contexte
7
2) ENQUETES DESCRIPTIVES, EVALUATIVES ET ETIOLOGIQUES
9
Enquêtes descriptives
9
Enquêtes évaluatives
10
Enquêtes étiologiques comparatives
10
Enquêtes étiologiques non comparatives
12
Enquêtes étiologiques comparatives : cas-témoin niché dans une cohorte
13
Enquêtes étiologiques comparatives : cas-cohorte emboîté
14
Enquêtes étiologiques comparatives : cas-croisé
14
Différences avec les essais thérapeutiques (phase III)
15
3) INTRODUCTION A L’INFERENCE CAUSALE ET SCORE DE PROPENSION
16
Notion de biais
16
Interprétation de la mise en évidence d’un lien de causalité à postériori :
16
Causalité : critères de Hill
17
Prise en compte des facteurs de confusion
18
Analyse par score de propension
19
Distribution du score de propension par groupe de traitement
19
Conditions d’application
21
4) PHARMACOVIGILANCE, MATERIOVIGILANCE
22
Pharmacovigilance :
22
Détection du signal
24
Plans de gestion des risques
24
Matériovigilance :
25
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INTRODUCTION
(Le prof à commencé par une intro à rallonge qui résume à elle seule l’essentiel à
savoir du cours selon lui… mais qui prend beaucoup de place et du coup rend le
reste particulièrement chiant et redondant…)
L’épidémiologie consiste à étudier le lien d’association voir de causalité entre
l’exposition à des facteurs de risques potentiels, ou encore des facteurs
protecteurs, et des événements de santés (mortalité ou développement d’une
maladie).
La pharmaco-épidémiologie désigne quant à elle la discipline mettant en
application le raisonnement et les méthodes épidémiologiques mais en
considérant ici l’exposition à un médicament, ou du moins à toute substance
pharmacologique se rapportant comme tel ; On évalue l’impact de ces
médicaments sur des évènements de santé comme le rétablissement ou
l’apparition d’effets secondaires par exemple et le lien entre ces différents
événements et l’exposition aux médicaments.
On effectue des essais cliniques, thérapeutiques, au sens large. Dans le cas
classique des essais contrôlés randomisés on sélectionne une population dans
laquelle on va chercher à voir l’effet de ce traitement. On effectue donc une
randomisation ou, en tirant au sort, une partie de cet échantillon va recevoir le
traitement à tester et l’autre partie le traitement de référence ou un placebo. On va
ensuite observer des évènements de santé dans les deux groupes et pouvoir se
dire qu’ils sont éventuellement liés au traitement ou non. Il faut dans tout les cas
bien faire la différence entre association et relation causale ! Ce n’est pas
parcequ’il y’a association statistique entre deux facteurs que l’un est le cause de
l’autre et vice-versa. Il se peut que l’un soit la cause de l’autre comme il se peut
qu’ils aient une cause commune (présence d’un facteur de confusion).
On a donc des méthodes comme les essais thérapeutiques conformes et bien
cadrés pour arriver à détecter d’une part l’efficacité d’un traitement mais aussi ses
effets indésirables. Mais cela reste insuffisant et les essais thérapeutiques ne
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peuvent répondre à toutes les questions concernant les différents effets que peut
avoir un médicament.
 Les médicaments ne sont pas obligatoirement prescrits aux populations pour
lesquelles ils ont été testés : en effet les critères d’inclusion se font sur une
population que l’on a définit selon l’âge le sexe, la pathologie… Il s’agit d’une
population particulière et pas forcement de la même que celle qui utilisera ce
traitement par la suite. L’AMM ne repose que sur les études effectuées par les
industries pharmaceutiques qui définissent des indications précises sur une
population donnée pour lesquelles le médicament a été testé. Elle n’est
cependant pas toujours respectée dans la pratique quotidienne ou beaucoup de
médicaments sont prescrits hors AMM.
 La durée de l’essai thérapeutique est bien souvent trop limitée : Seul le
médecin prescripteur sera par la suite en mesure de préciser l’apparition d’effets
indésirables sur le long terme.
 L’étendue des échantillons utilisés lors des tests est également bien souvent
trop limitée pour détecter des effets indésirables très, voir trop, rares : pour un
effet indésirable qui survient une fois sur cent, chez une personne sur cent, donc
avec une probabilité d’apparaître chez une personne lambda donnée de 1%, la
probabilité de voir apparaître au moins un effet indésirable dans un groupe de
1500 personne et donc de le détecter est égale à 1- la probabilité que personne
n’ait d’effet indésirable, qui est elle logiquement de 99% (1- la probabilité d’avoir
cet effet indésirable soit 1-1%), à la puissance 1500 donc 1-(0.99)^1500= 99%.
Pour un effet dix fois plus rare, la probabilité de le détecter passe à 77%. Un effet
qui arrive chez une personne sur mille dans un essai standard, on a donc à peu
prés qu’une chance sur quatre de le détecter. Autrement dit il y’a un quart de ces
effets indésirables devant lesquels on va passer et on va donc mettre ce
médicament sur le marché en ne détectant pas un quart de ces événements qui
surviennent chez un millième de la population. Pour des effets indésirables
encore plus rares qui surviennent chez une personne pour dix-mille, cela devient
négligeable mais pour un médicament de confort donné à au moins un million de
personnes pas vraiment malades et que 1/10000 de ces personnes développent
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un effet indésirables cela fait cent morts sur la conscience pour une probabilité de
14% d’avoir détecté cet effet indésirable au préalable. Donc entre un essai
thérapeutique effectué même sur un millier de personne et le passage au million
de personnes exposées au médicament en vie réelle, il est des effets indésirables
trop rares, presque impossibles à détecter lors des essais de première phase et
qui n’apparaitrons que lors de la seconde phase.
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1) DEFINITION, METHODE ET CONTEXTE
Définition
• Pharmaco-épidémiologie : discipline mettant en application le raisonnement et
les méthodes épidémiologiques pour évaluer, généralement sur de grandes
populations et en conditions réelles d’utilisation :
• L’efficacité / le bénéfice
• Le risque / la toxicité
• Les conditions d’utilisation (en quoi les médicaments sont employés ou non tel
qu’on devrait les prescrire sur les recommandations initiales)
 Évaluation "populationnelle" (en population tel que les gens prennent vraiment
le médicament et pas dans un essai contrôlé randomisé…) des bénéfices et
risques du médicament. On va ici être uniquement dans une approche descriptive
en conditions réelles et non interventionnelle ou l’on choisit les échantillons et les
expositions comme lors d’un essai thérapeutique.
Méthodes
Épidémiologie étiologique :
• Evaluation des bénéfices et risques en situation réelle
• Objectif : mettre en évidence et estimer le lien entre l’exposition à un
médicament (M) et la survenue ultérieure d’une évolution favorable (EF) et/ou
d’un effet indésirable (EI).
Épidémiologie descriptive / évaluative :
• Evaluation de l’utilisation en situation réelle
• Objectif : estimer la fréquence, décrire les pratiques d’utilisation (indication,
posologie) et comparer aux pratiques optimales définies dans l’AMM.
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Intérêt
Permet d’accroitre les connaissances sur le médicament et son rapport bénéfice /
risque.
Peut aboutir à
• l’élaboration de recommandations de bon usage
• la modification du résumé des caractéristiques du produit (indication, contreindication, posologie, effets indésirables voie d’administration), voire un retrait
d’AMM pour optimiser les bénéfices et/ou minimiser les risques.
Contexte
Décision de commercialiser un nouveau médicament
• Après les essais cliniques de phase I, II et III (rapidement pour rafraichir les
mémoires, phase 1 : expérimentations sur l’animal puis sur des volontaires sains ;
phase 2 : essais sur petits groupes de personnes avec réelles indications de
traitement pour évaluer l’effet du médicament et déterminer son efficacité ; phase
3 : vrais essais thérapeutiques sur de beaucoup plus gros échantillons et des
groupes contrôles sur lesquelles on va faire des essais randomisés pour évaluer
le bénéfice/risque du nouveau traitement à tester par rapport à un placebo ou un
traitement de référence). Puis mise sur le marché, mais souvent problèmes
comme déviances par rapport à l’indication originelle et apparitions d’effets
indésirables. On parle donc souvent de phase 4, qui correspond à la
pharmacovigilance, pour détecter et évaluer les effets indésirables en conditions
réelles. Ceux-ci ne sont pas détectés plus tôt car :
• Nombre restreint de patients traités par le médicament lors des essais (1500 en
moyenne) ne permettant pas de repérer les effets indésirables rares (incidence <
1/1000)
• Patients traités pendant une durée limitée
• Population d’étude très sélectionnée (pas de comorbidité, pas d’autre
médicament, pas trop âgé, pas d’enfant…)
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• Seule la stricte indication future du médicament est étudiée (respect strict des
recommandations d’utilisation) alors que le médicament est souvent prescrits hors
AMM…
"L’essai clinique mesure d’une efficacité théorique d’un médicament, par
des praticiens très spécialisés, traitant des patients très sélectionnés, selon
des protocoles très précis." (Epstein, Ann Intern Med 1996)
Après la commercialisation d’un nouveau médicament
• Grand nombre (beaucoup plus) de patients traités par le médicament
• Patients traités pendant une durée qui peut être longue (maladie chronique)
• Patients traités non sélectionnés, très hétérogènes (comorbidités, autres
médicaments, très âgé, enfants…)
• Recommandations d’utilisation pas toujours respectées, prescription hors AMM
• Contexte d’utilisation du nouveau médicament qui peut être très différent de
celui des essais cliniques (phases I à III)
• Dans ces conditions, le nouveau médicament :
• est-il toujours aussi efficace
• est-il toujours aussi sûr
• que dans le cadre des essais cliniques ?
 Pharmaco-épidémiologie (essais cliniques de phase IV = essais post-AMM)
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2) Enquêtes descriptives, évaluatives et étiologiques
Enquêtes descriptives
• Enquêtes transversales : portent sur une population définie dans laquelle on
recueille les informations à un seul moment donné pour chaque individu (comme
pour une photo et après on a fini, différent des enquêtes longitudinales ou on suit
l’évolution dans le temps comme dans une vidéo).
• Population : ensemble des personnes traitées par le médicament (M) dans une
zone géographique donnée
• Sondage élémentaire : tirage aléatoire simple (TAS) d’un échantillon
représentatif d’individus traités (difficilement envisageable car en tirant au sort au
hasard dans la population générale, la probabilité de retenir des personnes sous
traitement est très faible. Il faudrait une liste de personnes traitées dans laquelle
on puisse tirer au sort et ce ne sont pas des données auxquelles le chercheur a
accès.)
• Sondage en grappe : TAS de centres (médecins, hôpitaux…) et sélection des
individus traités. (On passe par des bases de données intermédiaires qui
permettent d’avoir accès à ces données. Au lieu de la liste de toutes les
personnes qui prennent le traitement, on utilise la liste de tous les endroits ou
celui-ci est prescrit pour piocher de manière ciblée).
• Sondage à 2 degrés : TAS de centres + TAS des individus traités pour chaque
centre. (Le TSA de centres permets aussi d’avoir une plus grande variété
d’échantillonnage et une meilleure randomisation si on par du principe que les
individus traités ont des caractéristiques particulières inhérente au différents types
de centres et qu’on ne soigne pas exactement les mêmes types de malades dans
tel ou tel centre. On demande ensuite aux centres retenus de sélectionner
aléatoirement des individus parmi les personnes qu’ils traitent par le médicament
étudié).
Fréquence et conditions d’utilisation sont estimées d’après les données recueillies
:
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• Prévalence de prescription de M en population générale ou en population
atteinte d’une pathologie donnée.
• Indications dans les lesquelles M est prescrit.
• Caractéristiques des patients traités par M (sexe, âge, caractéristiques de la
pathologie pour laquelle M est prescrit, comorbidités, traitements concomitants…)
• Posologies utilisées, les associations thérapeutiques...
Enquêtes évaluatives
Comparaison des conditions d’utilisation "réelles" (enquêtes descriptives) vs.
"théoriques" (définies par l’AMM ou les recommandations scientifiques) :
• proportion de prescription hors indication AMM
• proportion de prescription à des posologies hors AMM (sous ou surdosage)
•
fréquence
de
non
respect
des
contre-indications,
des
associations
thérapeutiques déconseillées, des précautions d’emploi…
L’objectif est de mettre en évidence et de quantifier le mésusage (ou bon usage)
du médicament M.
Enquêtes étiologiques comparatives
Enquêtes exposés-non exposés (prospectives, équivalent aux enquêtes de
cohorte)
• Il s’agit ici d’enquêtes longitudinales. On a des patients exposés (ici au
médicament) et d’autres non exposés et on les suit dans le temps. On regarde s’il
y a guérison ou persistance de la maladie dans chacun des deux groupes. A la fin
on mesure l’efficacité du traitement et l’association entre la prise de médicament
et l’évolution vers la guérison.
• Même chose que l’essai thérapeutique mais en vie réelle, sur des millions de
personnes qui prennent ce médicament pour de vraies bonnes raisons, qui
peuvent nous échapper, sans qu’on le leur demande au préalable et on se
contente d’observer qui le prend, qui ne le prend pas et l’évolution de la maladie.
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• On peut utiliser le même principe pour évaluer l’association traitement / EI.
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Enquêtes équivalents de cas–témoins (rétrospectives)
• On observe qui est malade ou pas et on évalue dans chaque groupe qui est
sous traitement ou non (en général maladies bien ciblées).
Enquêtes étiologiques non comparatives
Dans les enquêtes précédentes on comparait des individus qui prenaient le
traitement à d’autres qui ne le prenaient pas... Ici en non comparatif on a un
ensemble de gens sous traitement que l’on ne compare à personne mais que l’on
évalue par rapport à la population générale par exemple.
Enquêtes prospectives, de cohorte
• Un seul groupe donc on ne peut savoir si l’effet est lié au médicament ou à un
autre facteur
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• La fréquence de guérison chez les exposés est comparée à la fréquence connue
de guérison spontanée dans la population générale (comparaison indirecte) ce qui
permet d’évaluer l’efficacité du traitement.
On étudie ensuite des design épidémiologiques assez spécifiques à la pharmacoépidémiologie mais sans réel scoop, on va juste combiner et étudier de manière
différente les cohortes/cas-témoins que l’on connaît (ce qui veut dire que le prof
ne compte pas du tout nous prendre la tète avec apparemment… à bon
entendeur….)
Enquêtes étiologiques comparatives : cas-témoin niché dans une
cohorte
• Constitution d’une cohorte et suivi. On va avoir l’apparition d’évènements de
santé dans la cohorte, comme des évolutions favorables ou des effets
indésirables, que l’on peut recueillir. On peut étudier le lien comme dans une
cohorte normale entre les facteurs d’exposition recueillis et les évènements de
santés apparus mais rien n’empêche d’utiliser les informations obtenues à la fin
du suivi pour refaire un cas-témoins et voir si les évènements de santé apparus
ne sont pas liés à d’autres facteurs non pris en compte au début. On établit des
groupes de cas et des groupes de non-cas (qui vont servir de témoins), après
suivi, directement dans la cohorte, et on voit ceux qui parmi ces deux groupes
présentaient ou non le facteur d’exposition qui n’avait pas été préalablement
étudié.
• identification des cas à la fin du suivi
• sélection d’un échantillon témoin parmi les « non-cas »
• Intérêt
• Recueillir des informations "couteuses" sur un nombre limité de sujets
• Limiter les biais de sélection et de mesure
• Limite : qualité du suivi de la cohorte
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Enquêtes étiologiques comparatives : cas-cohorte emboîté
• Constitution d’une cohorte et suivi
• identification des cas à la fin du suivi
• sélection d’un échantillon témoin parmi l’ensemble de la cohorte (incluant
"cas" et "non-cas"). Ici il s’agit du même principe que précédemment : on fait un
cas-témoins à partir de la cohorte mais on compare les cas, donc les malades, à
une population globales, la population générale, constituée de malades et de non
malades. Le groupe témoin comparant n’est pas fait que de non-cas mais aussi
de cas.
• Intérêt :
• groupe témoin plus représentatif de la cohorte et donc de la population
générale dont est issu l’échantillon.
• estimation de l’incidence, prévalence, de l’évènement dans le groupe
témoin
• un seul groupe témoin pour la comparaison avec plusieurs groupes cas
• Limite : l’évènement étudié ne doit pas être trop fréquent
Enquêtes étiologiques comparatives : cas-croisé
Comparer chez un même patient l’exposition durant un intervalle (à risque)
précédant immédiatement la survenue d'un événement avec l’exposition durant
un intervalle plus éloigné dans le temps (intervalle témoin)
Maclure M. Am J Epidemiol 1991
• Il y a des personnes présentant des EI ou non, ayant été traité ou non mais si
on observe plus d’EI chez les personnes traitées, ce n’est pas forcément lié au
traitement mais veut peut-être dire que ces personnes ont des caractéristiques
qui font quelles sont à la fois plus susceptibles d’être exposée au traitement mais
aussi de développer l’EI. On va donc les comparer entre elles, et pour étudier ce
qui peut être lié à un effet éventuel du traitement, on va comparer ce qui ce
passe dans un délai pour lequel il peut y avoir une explication physiopathologique
reliant la prise du traitement à l’événement de santé, à une population qui a pris
le traitement et développé un évènement de santé mais pour lesquels le délai est
tel qu’il n’y a aucune probabilité pour que l’effet indésirable soit lié au traitement.
Ainsi dans la population d’étude on a que des personnes qui on prit le traitement
et qui donc se ressemble entres elle ce qui élimine tout facteur de confusion
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augmentant la probabilité d’être exposée au traitement. Donc en gros la seule
chose qui diffère entre les deux groupes est le délai entre la prise du médicament
et l’évènement de santé, qui est dans un des cas incompatible avec une
association (no worries, on reverra cette notion en détail par la suite).
Différences avec les essais thérapeutiques (phase III)
• Essais souvent non comparatifs
• Pas d’attribution de M par tirage au sort (constitution d’un groupe traité par M et
éventuellement d’un groupe non traité) donc rien ne dit que les personnes sous
traitement ou non sont comparables à d’autres points de vues, toujours la même
notion…
• Pas de double aveugle
• Patients non sélectionnés
• Pratiques réelles d’utilisation du médicament (utilisation par le médecin et/ou le
patient pas forcément conforme à l’AMM)
Ce
sont
des
études
observationnelles
(les
essais
sont
des
études
interventionnelles) : le méthodologiste observe les effets du médicament (EF ou
EI) en pratique courante : attention aux risques de biais.
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3) Introduction à l’inférence causale et score de propension
Notion de biais
• Erreur systématique qui altère l’interprétation de la relation entre l’exposition
(prise du médicament) et la survenue d’un effet favorable ou indésirable
• Trois grandes catégories
• Biais de sélection : les échantillons sélectionnés diffèrent entre eux (ou
l’échantillon sélectionné diffère de la population dont il est issu) sur un autre
critère que la prise de M ou l’EF/EI (ex : âge)
• Biais de mesure (ou classement) : erreur de mesure de l’exposition (prise de M)
ou de l’EF/EI
• Biais de confusion : présence de facteurs liés à l’exposition et à l’EF/EI (ex :
prise de médicaments correcteurs)
Interprétation de la mise en évidence d’un lien de causalité à postériori :
Exemple de l’association entre antirétroviraux et infarctus du myocarde
observée dans un échantillon
Etude sur des patient VIH et on regarde s’il y a un lien entre la prise
d’antirétroviraux et la survenue d’infarctus du myocarde dans un échantillon
donné. On trouve une association statistique entre les deux : dans notre
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échantillon d’étude plus les personnes prennent des ARV, plus elles ont d’IDM.
On a donc une association statistique, un lien fort entre les deux, qui peut
s’expliquer de plusieurs manières.
• Les fluctuations d’échantillonnage, complètement lié au hasard, ou on observe
quelquechose qui n’arriverait pas dans la population générale et que c’est juste en
prenant un échantillon donné, qui ne ressemble pas à la population générale, que
l’on peut isoler ce fait. Celui-ci peut, de manière rare, être contraire à ce que l’on a
dans la réalité. C’est le risque à 0.05, ou 5% des associations mise en évidences
dans l’échantillon vont être possiblement fausses et ne vont pas être retrouvées
dans la population générale.
• Un biais
• Il peut y avoir une association cause/effet : l’IDM peut-être une cause
d’exposition aux ARV.
• Association effet / cause
• Facteur de confusions (pas un en bas qui implique l’autre mais un en haut qui
implique les deux autres)
C’est après la mise en évidence d’une association, au niveau de l’interprétation
que ça devient compliqué ! Ce n’est pas parceque on a un lien, une association
significative entre le médicament M et l’effet E qu’il faut forcément en déduire que
E est lié à M.
Cela est embêtant car on aimerait bien isoler ce qui dépend exclusivement de
l’usage du médicament ! Comment passe t’on d’une association statistique
significative simple à une relation causale avérée ? Compliqué … on utilise
différents moyens et critères :
Causalité : critères de Hill
• temporalité (exposition avant événement)
• force de l’association (RR ou OR élevés)
• cohérence interne et validité des résultats
• spécificité de la cause et de l’effet
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• relation dose-réponse (ou dose-effet) entre exposition et fréquence de
l’événement
• vraisemblance
• cohérence avec les connaissances antérieures
• plausibilité biologique
• analogie
Hill AB. The environment and disease: association or causation?
Proc R Soc Med. 1965 May 1;58:295–300.
Attention! Tous ces critères peuvent manquer en partie, voir tous manquer, sans
que l’on puisse pour autant totalement éliminer l’existence d’un lien causal ! La
temporalité est par contre indispensable, il faut que la maladie survienne dans le
temps après la prise du médicament sinon il sera extrêmement dur d’affirmer que
ce médicament en est la cause !
Prise en compte des facteurs de confusion
Problème spécifique en pharmaco-épidémiologie : le score de propension, qui est
une méthode pour essayer de trouver une causalité quand il n’y en a pas
forcément ! Ici exemple classique ou on a un médicament avec un effet, favorable
ou défavorable, et on cherche à savoir si cet effet est une conséquence du
médicament, si il y a un lien causal entre les deux, c’est possible. Mais peut-être
aussi que, en supposant que l’on trouve une association entre les deux et qu’il y
ai aussi une temporalité plausible entre les deux, il y a un facteur de confusion
entre les deux qui donne d’une part une plus grande propension à prendre ce
médicament et d’autre part une plus grande probabilité de développer l’effet
indésirable recherché. Ce serai une cause commune à l’effet et au médicament et
non pas un lien causal entre les deux. Comment faire le lien entre les deux ?
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Analyse par score de propension
• Comparaison de sujets partageant une même probabilité d’être traitées
(conditionnellement à diverses covariables mesurées avant la mise au traitement)
• Utilisé pour
• Apparier
• Stratifier
• Pondérer
• Ajuster
Rosenbaum P, Rubin D (1983) The central role of propensity score in
observational studies for causal effects. Biometrika 70,41-55.
On voudrait établir que la flèche du bas existe bel et bien et donc faire disparaitre
les deux du haut ! On peut faire ce sont des études multivariées, c'est-à-dire un
ajustement. Plutôt que de regarder juste l’association entre E et M on va l’ajuster
sur d’autres covariables par exemple en l’étudiant uniquement chez les hommes
puis chez les femmes ce qui élimine le lien de l’effet avec la variable sexe. On va
ensuite combiner les résultats dans une sorte de moyenne pondérée entre les
groupes d’hommes et femmes permettant d’établir un lien mais qui ne dépend pas
du sexe. On fait l’étude sur deux populations différentes mais à facteurs de
confusion à éliminer identiques ! On peut ajuster à plein de covariables en même
temps ce qui permet d’éliminer autant de facteurs de confusions et est fait en
pratique quotidienne, permettant d’éliminer ce problème !
Mais si on retrouve toujours une association entre E et M, il peut encore s’agir, à
défaut d’une vraie causalité, d’une probabilité simplement plus importante de
prendre M chez des personnes parallèlement plus à risque de développer l’EI
étudié. Il existe d’autres méthodes pour éliminer ce biais :
Distribution du score de propension par groupe de traitement
On va essayer d’ajuster sur la probabilité (la propension) qu’a une personne de
recevoir le traitement étudié. On va essayer de regarder pour une personne
donnée quelle est la probabilité de prendre le traitement. On va regarder si le fait
de prendre le traitement est lié à une caractéristique particulière du sujet et isoler
diverses liaisons entre la prise du médicament et plusieurs caractéristiques
différentes. On va arriver à partir de là à établir un score, c'est-à-dire, pour une
personne donnée, dont on connait toutes les caractéristiques, et avec toutes les
associations mise en évidence, la probabilité qu’elle peut avoir au préalable de
prendre ce traitement. On va ensuite comparer des personnes qui prennent le
traitement à d’autres qui ne le prennent pas mais à probabilité égale de le prendre
entre les deux groupes à la base. On va établir ces scores de propension et faire
des courbes pour regarder comment se répartissent ces probabilités dans les
deux groupes traités et non traités. Si on prend au milieu de la courbe a
probabilité équivalente d’à peu prés 50% de prendre le traitement on voit qu’on a
autant de personne traitées que non traitées ce qui veut dire que à ce stade tout
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effet observé ne sera pas lié à une propension préalable de prendre le traitement
plus élevée dans un des groupes. Il y’a des cas ou on a un facteur de confusion
déterministe qui établit d’avance qui aura le traitement ou pas et dans ce cas là on
ne pourra pas dire si l’effet observé est lié au traitement ou à ce facteur là. Il s’agit
de caractéristiques propres à chaque groupe et les populations comparées seront
tellement différentes que l’effet présent dans un groupe sera forcément lié à ses
particularités ! Donc en toute logique si vous avez suivi en gros ;) … Si les deux
distributions ne se recouvrent pas au moins en partie, on ne peut rien conclure en
situation observationnelle
Mais bon en gros il faut juste retenir qu’un score de propension établit la
probabilité d’un sujet, selon ses différentes caractéristiques, de prendre un
traitement.
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Conditions d’application
• Part aléatoire dans le choix du traitement
• Les variables prises en compte doivent être celles dont dispose le clinicien au
moment de la prescription
• Attention : n’équilibre pas sur les covariables non mesurées et importantes pour
le choix du traitement (≠ randomisation)
• Meilleur (biais, robustesse, précision) que les modèles multivariés si le nombre
d’événements d’intérêt est petit par rapport au nombre de facteurs de confusion
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4) Pharmacovigilance, matériovigilance
(Cette partie du cours a été faite par une autre prof, ce qui signifie que le prof découvre en même temps
que nous comme il le dit si bien lui-même et que, pareil, il ne compte pas nous prendre la tète dessus non
plus je pense…)
Pharmacovigilance :
Définition
• Après AMM, on regarde ce qui se passe en terme EI au niveau de la population
en condition réelle
• Ensemble des techniques d’identification spontanée, d’évaluation et de
prévention des risques d’effet indésirable des médicaments. On n’est pas au
stade ou on se dit déjà qu’il y a une causalité entre les deux mais on a signal et
on se dit que ça peut être lié au traitement donc on faire remonter l’information
aux autorités de santé, l’idée étant bien sur après plusieurs cas significatif (et
pas sur un cas isolé) d’essayer d’établir une corrélation. Il y a donc des centres de
pharmacovigilance vers lesquels on fait remonter les informations et qui au bout
d’un certain nombre de cas font remonter eux-mêmes l’information au niveau
national vers le centre de vigilance national : l’ANSM
• En France, elle s’exerce
• sur les médicaments après délivrance d’une AMM, d’une ATU
• pour d’autres utilisations de substances pharmacologiques : homéopathie,
insecticides, acaricides et produits pour lentilles de contact
Notification spontanée
• Surveillance passive par regroupement des cas d’EI survenant à l’échelon d’un
territoire
• Intérêt
• faible coût
• surveillance indéfinie dans le temps
• suivi de tous les médicaments, dans les conditions réelles d’utilisation
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• Limites
• sous-notification (nouveauté du produit, facilité du diagnostic de l’EI,
marketing…)
• exhaustivité du recueil
• représentativité des cas
• connaissance de la population exposée
 Permet de générer un signal d’alerte
Le signal
• Définition OMS : information rapportée sur une possible relation causale entre
un événement indésirable et un médicament, relation étant inconnue ou
partiellement documentée auparavant
• Un signal positif est une alerte et n’implique pas l’existence d’un lien causal qui
ne pourra être établi qu’après expertise.
Les registres
• Définition : enregistrement continu et exhaustif des cas d’une pathologie donnée
dans une région géographique donnée, support à des études épidémiologiques
visant à améliorer les connaissances concernant cette pathologie
• Implique de définir a pathologie et d’avoir accès à toutes les sources
d’information
• Intérêt
• Mesure de l'incidence et de la morbi-mortalité associée
• Génération d'alertes
• Evaluation des pratiques et des interventions
• Recherches étiologiques
• Sélection de cas pour études cas-témoins
• Sélection de sujets malades pour une cohorte
• Exemples : cancers, maladies cardiovasculaires, malformations congénitales,
maladies rares, etc.
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Données disponibles
• Bases contenant des millions de combinaisons possibles entre médicaments et
évènements
• Limites
• plusieurs médicaments en jeu
• codage du diagnostic sujet à caution
• comorbidité
• observations incomplètes
• exposition plus ou moins détaillée
Détection du signal
• Algorithmes qui utilisent pour la plupart des méthodes statistiques, d’analyse des
données ou de modélisation
• Un système idéal doit pouvoir détecter rapidement des signaux précis,
systématiques, objectifs, et reproductibles.
• Recherche de fréquences anormales d’EI (symptômes isolés ou syndromes
complexes) liés à l’utilisation d’une substance active ou de la combinaison de
plusieurs
Plans de gestion des risques
Le besoin de pharmacovigilance a été tellement reconnu que les laboratoires
doivent, après avoir menés leurs études de phases 1,2 et 3, un plan de gestion
des risque, c'est-à-dire établir à l’avance la manière dont ils vont détecter la
survenue d’effets indésirable et quel est leur plan de pharmacovigilance pour ne
pas passer à coté. Il s’agit en fait d’un plan d’étude de phase 4, indispensable
pour obtenir l’AMM.
• Depuis 2005, requis pour tous les médicaments contenant une nouvelle
substance active (fait partie du dossier de demande d’AMM)
• Peut aussi être mis en place après la commercialisation du produit si des
changements significatifs interviennent (nouvelle indication, nouveau dosage,
nouvelle voie d’administration, nouveau procédé de fabrication) ou si un risque
important a été identifié après la mise sur le marché
• En mars 2013, environ 60 substances actives font l’objet d’un PGR référencé
par l’ANSM
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• Objectifs
• mieux caractériser, quantifier et prévenir les risques associés à un
médicament,
• compléter les données disponibles au moment de la mise sur le marché
• Identifier les populations à risque
• surveiller les conditions réelles d'utilisation et évaluer le risque de
mésusage
• Peut impliquer des mesures complémentaires aux activités de routine :
• pharmacovigilance renforcée sur certains des risques mis en évidence
dans le PGR,
• études de sécurité d’emploi post-AMM et/ou études d’utilisation,
• mesures de minimisation du risque : documents d’information pour les
professionnels de santé ou les patients, programmes d’éducation, restrictions
d’accès…
Matériovigilance :
(Même principe mais pour le matériel et les dispositifs médicaux)
Domaine d’application
Elle s’applique à tous les dispositifs médicaux tels que définis à l’article L.5211-1
du code de la santé publique notamment :
 Les consommables à usage unique ou réutilisables
 Les implants passifs ou actifs
 Les équipements
Qui signale quoi ?
Le fabricant, les utilisateurs d'un dispositif et les tiers, les CLMV
Article L.5212-2 : Signalement obligatoire et sans délai
Incident ou d'un risque d'incident mettant en cause un dispositif ayant
entraîné ou susceptible d'entraîner la mort ou la dégradation grave de l'état
de santé d'un patient, d'un utilisateur ou d'un tiers
• Tout rappel de dispositif du marché motivé par une raison technique ou
médicale
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Article R.5212-15 : Signalement facultatif
• Réaction nocive et non voulue se produisant lors de l’utilisation d’un
DM conformément à sa destination
• Réaction nocive et non voulue se produisant lors de l’utilisation d’un
DM ne respectant pas les instructions du fabricant
• Tout dysfonctionnement ou toute altération des caractéristiques ou des
performances d’un DM
• Toute indication erronée, omission et insuffisance dans la notice
d’instruction, le mode d’emploi ou le manuel de maintenance
Le correspondant local de matériovigilance (CLMV)
• Un CLMV est désigné dans les établissements publics et privés de santé et les
associations assurant le traitement des malades (art.R. 5212-12)
• Le CLMV est l’intermédiaire entre les utilisateurs et l’ANSM :
• Il enregistre tout incident ou risque d’incident signalé
• Il recommande des mesures conservatoires locales
• Il signale sans délai à l’ANSM (ancienne AFSSAPS) tout incident ou risque
d’incident
• Il transmet à l’ANSM selon une périodicité trimestrielle les signalements
facultatifs
• Il informe les fabricants concernés
• Chaque établissement doit mettre en place son propre système de
vigilance (alertes ascendantes et descendantes)
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Rôle du CLMV
Objectif de la matériovigilance
• Éviter que ne se (re)produisent des incidents et risques d’incidents graves
mettant en cause des DM en prenant les mesures préventives et/ou
correctives appropriées
• La matériovigilance n’a pas pour objectif d’identifier la cause d’un incident
particulier survenu à une date donnée dans un établissement donné
• L’évaluation menée doit essayer de répondre aux questions suivantes:
• le DM peut-il être en cause ?
• le risque d’incident ou l’incident est-il grave ?
• le risque d’incident ou l’incident est-il reproductible ?
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Calcul de la criticité
Informations et alertes descendantes
• Mesures de police sanitaire
• Suspension de fabrication, d’importation, de mise sur le marché ou d’utilisation
d’un produit en cas de danger pour la santé humaine
• Interdiction de ces activités en cas de danger grave pour la santé humaine
• Conditions particulières ou restriction d’utilisation des produits
• Ces mesures sont décidées par le directeur général de l’ANSM et mises en
ligne sur le site Internet
Informations et alertes descendantes
• Courriers d’information/recommandations ou de retrait, adressés aux utilisateurs,
élaboration et validés en concertation avec les fabricants
• Actions prises par un fabricant suite à un incident ou risque d’incident grave dont
il informe l’ANSM a posteriori
• Informations-recommandations émises par l’ANSM concernant une catégorie de
DM
• Points d’information de l’ANSM sur un sujet précis
• Communiqués de presse
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