Echelle Cellulaire

Emérentienne Michelin
Dorine Versavaud
Camille Simonet
Maladie Génétiques
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Plan
En quoi certaines maladies génétiques
rares restent-elles des énigmes pour la
médecine d’aujourd’hui ?
I)Les différentes échelles de 3 maladies génétiques rares
a)Progéria
b)Huntington
c)Enfants de la lune
II) Difficultés et obstacles des recherches médicales
a) Au niveau financier
b) Les technique et les limites de la médecine actuelle
c) Les problèmes éthiques
III) Espoir de guérison
a) La thérapie cellulaire
b) La thérapie génique
c) Une avancée dans le temps
Conclusion
I
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)Les différentes échelles de trois maladies génétiques rares
Nous avons choisi de présenter ces trois maladies sous trois échelles différentes. L’échelle
macroscopique qui décrit les symptômes de la maladie, l’échelle cellulaire qui s’intéresse au
gène perturbé et au caryotype des cellules des personnes malades et enfin l’échelle
moléculaire qui montre les protéines perturbées et ce qu’elles entraînent.
Nous verrons ensuite les différents traitements mis en place ainsi que les espoirs de ces trois
maladies.
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A) La Progéria
Etymologiquement « progéria » vient du mot grec « geron » qui
signifie « le vieillard ». La Progéria est une maladie génétique
extrêmement rare qui touche environ, garçon comme fille, un
nouveau-né sur huit millions soit approximativement 3 cas en
France, 25 en Europe et une centaine dans le monde. Elle a été
décrite en 1886 par J. Hutchinson (à droite) et Gilford (à gauche).
Echelle macroscopique
La maladie est principalement caractérisée par un vieillissement prématuré et un
nanisme accentué. La taille ne dépasse pas 110cm pour 15Kg. La croissance des enfants
est retardée mais la peau présente un vieillissement accéléré. Ils ont une « tête
d’oiseau » (visage étroit ainsi qu’une tête disproportionnée), une hypotrichose
généralisée (diminution ou absence de poils et des cheveux). La peau devient mince,
flétrie, ridée et à certains endroits hyper pigmentée et il apparaît une cyanose
(coloration bleuâtre de la peau).
Des problèmes dentaires entraînent un micrognathisme (mâchoire de petit volume) et
les oreilles proéminentes présentent une absence de lobule. Les enfants atteints ont un
thorax en forme de poire, des anomalies articulaires et des problèmes cardiovasculaires.
Les
premiers
symptômes
apparaissent entre 18 et 24 mois. Dès
lors, les enfants atteints ont une
durée de vie d’environ 14,5ans.
La progéria n’affecte pas le
développement mental de l’enfant.
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Echelle cellulaire
La progéria est la conséquence de la modification du gène lamine A sur le chromosome
1.
La mutation est présente chez les enfants
mais pas chez leurs parents. Le gène est
transmis dans la cellule œuf et en se
divisant, celle-ci a transmis ce gène à toutes
les autres cellules de l’enfant qui sont donc
atteintes et porteuses du gène morbide.
C'est une maladie récessive.
Sur le chromosome 1, en position 1824, il y a eu une
mutation de substitution d’un nucléotide : La Cytosine
présente chez un individu sain est remplacée par de la
Thymine chez un individu malade.
Echelle moléculaire
C’est une mutation de substitution. Le codon ainsi formé est « GGT » au lieu de « GGC »
mais ces deux codons donnent un même acide aminé : la Glycine.Sur le chromosome 1, le
gène LMNA code la protéine Lamine A. Dans le cas de la Progéria, cette protéine va
perdre 50 acides aminés et ainsi devenir une « Progérine ». La protéine va rester
attachée à la membrane nucléaire entraînant sa déformation.
Traitements
Trop rarissime pour lancer des traitements d'où
le terme de maladie « orpheline » car il n'existe
pas de réel traitement pour la soigner. Mais
différents tests doivent être pratiqués au moins
une fois par an et plus, tels que la mesure des
lipides et de la glycémie à jeun, de la tension
artérielle des bras et des jambes, effectuer une
visite cardiologique avec un examen physique,
faire des électrocardiogrammes... Toutefois, une
bonne alimentation, le rembourrage des
chaussures et un traitement à l'aspirine peuvent
être envisagés.
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Espoirs
Malgré tout, des espoirs sont présents grâce au Téléthon, à des recherches effectuées sur
les souris, ainsi qu'à la thérapie génique. Cette thérapie agi au niveau des phénotypes
cellulaires et moléculaires et consiste à introduire un allèle sain du gène dans les cellules
touchées avec l'intermédiaire d'un vecteur. Grâce à cette méthode de travail, une équipe
franco-espagnole a développé une thérapie prometteuse chez les souris pour traiter
cette maladie. Suite à la découverte d'un nouveau traitement, 12 enfants atteints de la
Progéria ont pu entrer dans un essai clinique dans le but de ralentir les effets du
vieillissement précoce de la maladie.
Actuellement
Les enfants atteints ne possèdent aucun traitement définitif pour vaincre la maladie.
Cependant, un certain mode de vie leur est recommandé permettant d'avoir une
meilleure existence. Mais les recherches continuent et peut être qu'un jour cette maladie
sera bénigne.
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B)Enfants de la lune
La maladie des enfants de la lune est autrement appelée Xeroderma pigmentosum
signifiant en latin « derme sec et pigmenté » .C’est une maladie qui se transmet de
génération en génération. L’enfant n’héritera pas de cette maladie si le gène muté n’est
présent qu’en un seul exemplaire. Cette maladie concerne 1 à 4 personnes sur un
million, 1 cas pour 100000 naissances. Cela concerne l’Europe, les US, l’Asie et le Moyen
Orient.
En France, le nombre des enfants de la Lune est de 44 (13 pour les jeunes adultes). La
plupart sont d'origine maghrébine en raison de la fréquence des mariages entre
cousins, la maladie ne s'exprimant que si le gène malade est transmis par les deux
parents. Aucun traitement, seules des mesures de prévention permettent de réduire les
risques et la gravité des cancers de la peau. Un tube de crème par jour. Cela a un coût
important, et depuis juin 2007, quarante tubes sont remboursés par l'Assurance
maladie, les autres restants à la charge des parents. Seul espoir réside dans la thérapie
génique, le principe consistant à remplacer le gène lésé par le soleil par un autre sain.
Mais cette technique est difficile à mettre au point car il faut pouvoir reproduire des
cellules de peau, les modifier génétiquement et les greffer sur les malades sans qu'il y ait
de rejet.
Echelle macroscopique :
La moitié des personnes atteintes ont dès le plus jeune âge une réaction cutanée
excessive à l'exposition solaire. Une des caractéristiques de la maladie est la présence de
lentigines solaires semblables à des taches de rousseur importantes au niveau du visage
avant l'âge de deux ans, alors que celles-ci sont rares chez
les enfants. La peau est sèche et épaisse avec des
anomalies variées de la pigmentation.
Les troubles oculaires sont souvent limités à la chambre
antérieure de l'œil impliquant une cataracte ou
une kératite. Les paupières sont très fragiles avec perte
des cils et pouvant aller jusqu'à la destruction totale.
L'âge moyen de survenue des cancers de la peau est
inférieur à 10 ans. Un tiers des individus ont des
manifestations neurologiques comprenant des pertes de
l'audition, une microcéphalie, des troubles du
développement et des réflexes tendineux diminués ou
absents. Les formes variantes du Xeroderma
pigmentosum se manifestent beaucoup plus tard.
L'affection se caractérise dès la petite enfance pour la plupart de ses formes par des
hyperpigmentations apparaissant au soleil évoluant en cancer ou complications
oculaires. Le XP peut aussi inclure d'autres problèmes neurologiques ou un nanisme.
20% des sujets présentent des atteintes nerveuses et un retard de développement.
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Echelle cellulaire :
Elle apparaît suite à un dysfonctionnement des
chromosomes 2, 3, 6, 11, 13, 16 et 19 Enfants de la lune : due
à un dysfonctionnement de l'enzyme XPf, censé réparer les
dimères de thymines (T=T). Si exposition aux UV ->
formation de liaisons covalentes entre nucléotides adjacents
(T=T ou T=C) -> modification importante de la structure de
l'ADN -> mutations -> fréquence accrue de cancers de la
peau car enzyme ne fonctionne pas normalement et ne
répare pas les dimères. Le système de réparation de dimères
de thymine est inactif. Donc l'activité des systèmes de
réparation de l'ADN est donc indispensable au maintien d'un
faible taux de mutations.
L’enfant n’héritera pas de cette maladie si le gène muté n’est
présent qu’en un seul exemplaire, ce qui suppose que pour
l’avoir il faut que les deux parents transmettent le même gène
muté en un exemplaire chacun.ADN est constamment attaqué
par différentes substances chimiques mais aussi par les
ultraviolets. Pour éviter de fabriquer des protéines malades, il
existe un système de réparation de l'ADN. Mais dans le cas
du Xeroderma Pigmentosum, ce système ne fonctionne pas
correctement : les fragments d'ADN lésés par le soleil ne sont
pas réparés et des cellules tumorales apparaissent. Le risque de
développer un cancer de la peau est ainsi 4 000 fois plus élevé
que dans la population générale. Le XP est dû à des mutations
de 8 gènes impliqués dans la réparation de l'ADN. Sept d'entre
eux, XPA à XPG(ERCC5), sont impliqués dans la réparation par
excision de nucléotides (ou NER, pour nucléotide excision
repair). Le gène XPV(ou POLH) code une ADN polymérase eta
qui permet la réplication de l'ADN endommagé par les UV.
Homozygote: se dit d’un individu possédant deux allèles
identiques d’un gène donné.
Hétérozygote: se dit d’un individu possédant deux allèles
différents d’un gène donné.
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Echelle moléculaire :
Il y a mutation par remplacement ou par substitution du gène responsable de la
synthèse de l’enzyme XPf. Les systèmes de réparation des cellules d’individus malades
sont absents ou non-fonctionnels. Il y a donc apparition de nouveaux allèles conduisant
à la synthèse d’enzyme XPf non fonctionnelle d’où l’incapacité de réparer les dimères de
thymine.
Traitement :
Aucun traitement actuel il leur faut donc supprimer ou
limiter toute exposition aux UV.
L'agence spatiale Européenne a mis au point une
combinaison intégrale de protection.
Espoirs :
24 000 € récoltés par les 47 500 participants du
Concours Intégral. Par leur participation, les élèves ont
soutenu ces enfants en permettant l'achat de
combinaisons protectrices mises au point par l’Agence
Spatiale Européenne (ESA). Avec cette somme, le Concours Intégral a pu venir en aide
aux Enfants de la lune.
«[... ] C'est grâce à des opérations comme celles-ci que certains enfants reprennent
espoir et laissent enfin le soleil pénétrer dans leur cœur...»
J.Wolff
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C)La maladie de HUNTINGTON
C‘est George Huntington qui décrira , en 1872, les symptômes de la maladie qui porte
son nom. Il distingue également qu’ il s’agit d’une maladie rare touchant les adultes, et
qui et héréditaire.
La maladie de Huntington est rare,
elle représente environ 3
naissances pour 10 000. En France,
elle concerne 18 000 personnes:
6000 dont les symptômes se sont
expriméset vivent avec (pendant
environ 25 ans) et 12 000, chez
lesquels l'allèle morbide a été
trouvé mais qui n'ont pas encore
de symptômes.
Echelle Macroscopique :
La maladie de Huntington, autrefois appelée la danse de St Guy, est une maladie
génétique, neurodégénérative, héréditaire et orpheline. Elle atteint des personnes
âgées de 35 à 50 ans qui se développe normalement jusque là. Elle génère des
problèmes aux niveaux cérébraux qui entraînent des troubles moteurs, des troubles
psychiatriques et des troubles cognitifs.
Les troubles moteurs sont en particulier des mouvements irréguliers, imprévisibles,
inutiles, rapides qui partent d’une part à l’autre du corps : cela ressemble à une chorée.
Au début de la maladie, la personne peut ressentir une certaine agitation motrice, une
maladresse. Il y a également des troubles de l’équilibre, des difficultés d’élocution, et
pour un état plus avancé de la maladie des troubles de déglutition.Tout cela associé à un
ralentissement psychomoteur. La chorée et les pertes des mouvements volontaires
s’accentuent avec le temps. Toutefois, la chorée peut faire place à plus de rigidité au
stade avancé. L’ensemble limite les capacités fonctionnelles de la personne atteinte,
l’empêchant d’assumer ses activités de la vie quotidienne, son travail et l’amène
progressivement à une incapacité totale.
Les troubles cognitifs sont en particulier une modification de l’organisation des
informations dans le cerveau, et en général un ralentissement du traitement de celui-ci.
La personne devient routinière dans l’exécution des tâches de tous les jours. Les
fonctions exécutives telles l’organisation, la régulation, la perception sont affectées.
L’ensemble se traduit par des difficultés de rendement, de jugement, de communication,
de prise de décisions, d’attention. Également, on peut remarquer une perte de contrôle
des liens émotifs, des impulsions, l’apparition de persévérations ou fixations .La
personne atteinte adhère à une routine qui devient pour elle le seul moyen de faire face
au quotidien. Les troubles cognitifs contribuent énormément à l’invalidité de la
personne atteinte et constituent un défi quotidien pour les proches.
Les troubles psychiatriques sont en particulier la dépression et le changement de
personnalité avec une dépendance à l’alcool. La personne atteinte peut présenter des
troubles du comportement caractérisés par certaine irritabilité, avec l’anxiété, l’apathie,
l’obsession pour certaines activités, la manie de quelque chose ou bien alors le délire.
Chaque personne possède une histoire et une vie qui est unique, il n’existe pas de patron
cristallisé d’évolution de la maladie.
Cette maladie entraine une mort précoce du malade du à la dégénérescence du cerveau.
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Echelle Cellulaire :
La maladie de Huntington est une maladie
génétique et héréditaire dont la transmission est
d’allèle dominante : il suffit qu’un seul allèle
« morbide » soit présent pour que le phénotype
soit transmis. Cependant, selon l'allèle mutée
portée par l'individu, la maladie ne s'exprimera pas
toujours au même âge.
Le gène à l’origine de la maladie se situe sur le
chromosome 4 en position 16.3 et son rôle est de
« coder » pour une grosse protéine appelée
Huntingtine. Cette protéine a pour fonction de
réguler diverses fonctions cellulaires.
Echelle Moléculaire :
La déficience de l’échelle cellulaire entraîne donc une modification de la transcription de
l’ARN messager. La protéine qui va s’en suivre est donc modifiée, une forte répétition du
triplet CAG codant l’acide aminé Glutamine, entraîne la maladie de Huntington. Plus il y a
de glutamine à la suite, plus la protéine est longue, plus la maladie apparaît tôt. Si le
nombre de Glutamine dépasse 35 la personne est atteinte et si elle dépasse 50 elle
touche les nourrissons.
La protéine qui devrait être produite s’appelle Huntigtine. Elle est normalement
composée d’environ 3150 acides aminés. Elle agit sur le transport intracellulaire. Dans
le cas de la maladie de Huntington la protéine reste collée contre la membrane nucléaire
car elle est trop longue pour effectuer sont rôle.
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Traitement :
S’il n’existe pas aujourd’hui de traitement curatif de la maladie de Huntington, les
espoirs de vaincre la maladie existent, tandis que plusieurs stratégies thérapeutiques
sont aujourd’hui utilisées pour soulager un grand nombre de ses symptômes. Une prise
en charge multidisciplinaire (neurologue, psychiatre, orthophoniste, kinésithérapeute,
aides soignants, etc.), si elle est bien coordonnée et constamment réadaptée en fonction
des besoins de cette maladie qui a la particularité d’être très fluctuante, permet
d’améliorer considérablement le bien-être du malade.
Des traitements médicamenteux, différents types demédicaments sont proposés au
malade, en fonction de ses symptômes et en tenant compte de leurs effets secondaires, qui
peuvent être relativement gênants :
- Pour atténuer les mouvements anormaux.
- Pour les symptômes dépressifs.
- D’autres psychotropes peuvent être également proposés en contre point, notamment
pour réguler l’humeur, l’anxiété, le sommeil, l’appétit, les addictions éventuellement
associées.
Il est également proposé des suivis neurologiques, orthophoniques et kinési
thérapeutiques.
Il y a tout de même des espoirs dans la thérapie génique et la thérapie cellulaire.
Risque de transmission :
Pour que quelqu’un soit atteint de la
maladie de Huntington il faut que au moins
un des parents soit malade.
Vu que cette maladie est une maladie ou il
suffit que d’une allèle pour que la personne
soit malade le risque pour une personne
atteinte d’avoir des enfants également
touché par la maladie augmente.
Nous pouvons voir sur ce schéma qu’il y a 1
chance sur 2 que les enfants de ce couple
soit atteint par la maladie de Huntington.
Maladie de Huntigton : MH
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