18 Les mutations Aspects particuliers

UE Génétique médicale Typeur : HUNAUT Marine
Cours n° 18 – Pr Rochette – 12.02.2014 Correcteur : VILLANUEVA Jeanne
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LES MUTATIONS : ASPECTS PARTICULIERS
I. Les duplications
A. Effet fondateur
- Un gène particulier peut être dupliqué. Il existe 4 mécanismes principaux permettant la
duplication d’un gène ou de quelques gènes.
- Est-ce que la ou les copies supplémentaires s’expriment ?
1. Par rétro-transposition : élément transposable
- Par transcription d’une partie de la région chromosomique à proximité de l’élément
transposé, comprenant éventuellement un ou plusieurs gènes.
- Lorsque l’ARN est rétro-transcrit, le ou les gènes transcrits par accident sont alors copiés
dans une autre région du génome (cas du gène SARC).
2. Par Crossing Over inégal
- Lors de la méiose, les chromosomes homologues s’apparient sur les régions semblables, et
peuvent éventuellement s’échanger (voir gènes α). On obtient une disposition des gènes
dupliqués les uns à la suite des autres en tandem.
3. Par échange ectopique
- Lors d’une cassure double brin => recombinaison avec un site non homologue puis
élongation de la molécule d’ADN suivant la matrice d’ADN recombinante, recopiant ainsi une
portion du génome après la cassure. La réparation de la cassure a ensuite pour conséquence
l’intégration de cette région dupliquée au génome (mécanisme apparenté à la conversion).
4. Par un mécanisme transfert horizontal de matériel génétique
- L’ADN exogène provient d’un organisme transducteur (virus, parasite) ou d’un processus
endosymbiotique (mitochondrie).
B. Cas particulier
- La duplication en tandem d’exons correspond à une duplication interne d’un exon au sein du
même gène.
- Ce type de duplication est une source d’innovations importantes car il permet de générer au
sein d’une même protéine de nouvelles fonctions.
C. Les conséquences
1. Effet dose :
- Pour certains gènes, l’augmentation du nombre de copies augmente le niveau de
l’expression de la protéine avec un effet bénéfique > gènes suppresseurs de tumeurs.
- Plus souvent il est préjudiciable.

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2. Adaptation cellulaire ou tissulaire :
- Les 2 gènes gardent leur fonction originelle mais une des copies acquière une expression
spécifique d’un tissu (par exemple, l’expression du gène Glutamate déshydrogénase GLUD1
est ubiquitaire alors que GLUD2 est exprimée spécifiquement dans le cerveau).
- Ou bien la protéine codée par un gène dupliqué à une localisation cellulaire différente
(par exemple : la kinase Wee 1 est nucléaire alors que la kinase Myt1 est localisée au niveau
du Réticulum Endoplasmique).
3. Pseudo-génisation
L’un des 2 gènes dupliqués peut perdre sa fonction et ne plus être exprimé, se transformant ainsi en
pseudo-gène.
a. Perte de fonction / sub- fonctionnalisation :
Si le gène originel avait 2 fonctions, l’un des 2 gènes dupliqués peut perdre l’une des
fonctions, et l’autre gène perdre la fonction complémentaire.
Ainsi l’organisme est-il capable d’assurer les 2 fonctions, mais elles sont alors assurées
par 2 protéines différentes.
Cette sub-fonctionnalisation peut être sélectionnée, notamment si les 2 fonctions présentent
une certaine incompatibilité (expression dans des tissus différents par exemple).
b. Gain de fonction / néo-fonctionnalisation :
La pression de sélection peut se relâcher sur l’une des copies. Il peut ainsi y avoir apparition
d’innovations évolutives, et apparition d’une nouvelle fonction.
II. Les inversions de position
- Notable dans les gènes homéotiques (groupe de gènes impliqués dans un processus
particulier : le développement).
- Anomalie de position d’un gène => sous l’influence d’un nouveau promoteur.
o ex : Mutation Antp.
 Mutation qui fait apparaitre une paire de pattes au niveau des antennes.
Cette une mutation fut observée pour la 1ère fois en 1948. Cette mutation
provoque l’expression du gène Antennapedia au niveau de la tête ce qui
provoque l’apparition de pattes à la place des antennes.
III. Mutation > augmentation de l‘activité d’une protéine
- Exemple :
o Augmentation de la demi-vie.
o Diminution de l’inhibiteur de régulation (diminution de l’inhibition).
- Mutations séquences PEST :
o Proline, acide glutamique, sérine, thréonine => signal de dégradation de protéines.
o Quand les séquences sont exposées, elles sont reconnues par des protéases qui
effectuent une phosphorylation.
o En cas de mutation de cette séquence :
 Augmentation de la stabilité de la protéine.
 Anomalie du développement. Donc pas forcément un avantage.

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IV. Mutations par délétion au sein d’un dimère
2 gènes codant pour 2 sous-unités d’une protéine dimérique enzymatique : la créatine kinase.
Le gène est présent sous 3 formes avec un gène codant pour la sous-unité M et un autre codant pour
a sous-unité B : MM / MB / BB
- Quand un gène est absent on dit que l’allèle est nul.
- Si le gène codant M est délété, seul le dimère BB sera présent (car MM et MB n’existeront
pas)
- Pour 50% de sous-unités en moins, la perte d’activité est de 66%  33% dimères actifs.
V. Mutations dominantes négatives
- Si la sous-unité est présente mais que la mutation entraine un changement important des
propriétés impliquées dans les liaisons entre les sous-unités : aucun dimère ne sera formé.
- Pour 50% d’allèles mutés > 100% d’inactivité.
- C’est une mutation dominante négative.
- Les mutations frameshift générant des codons stop prématurés et donc des protéines
tronquées ont souvent un caractère de dominant négatif.
- Des codons stop mutés peuvent générer des protéines allongées ayant le même effet (en
devenant des codons codants).
VI. Un mécanisme de prévention des mutations dominantes négatives
- Dégradation des ARNm non-sens (non-sense mediated decay ou NMD).
- Le NMD est un mécanisme de contrôle de qualité des ARNm cellulaires chez les eucaryotes.
o Il vise à éliminer les ARN qui comportent un codon stop prématuré, résultant soit
d’une erreur lors de la transcription, soit d’une mutation, soit encore d’une erreur
d’épissage.
o Ceci permet d’éviter la production de protéines tronquées ou mutantes.
- Il est démontré in vivo et ex vivo pour les mutations qui génèrent des codons non-sens dans
le 1er exon des gènes.
Résumé :
Génotype et phénotype clinique :
- B dominant : maladies récessives (AA normal, AB et BB malade).
- A et B co-dominants : thalassémies, hyper-cholestérolémie (AA normal, AB intermédiaire, BB
malade).
- A est dominant sur B : dominance vraie (AA et AB normaux et BB malade car pas assez
fonctionnels).

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- Mutation dominante négative : si A est mutée de telle sorte qu’elle entraine non seulement
un défaut d’activité des dimères AA et AB mais elle précipite tous les partenaires sauvages
autrement dit toutes les combinaisons sont inactives (au mieux il reste quelques dimères AB
actifs).
- Si dominance négative : AA muté : alors AA, AB et BB malades car très peu de BB, influence
prépondérante du A.