Neurofibromatoses

Génétique - Dr Pinson Dahlem - Deau
15/02/2008
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Neurofibromatoses
Prise en charge clinique et compréhension de la physiopathologie
I. Neurofibromatose de type 1
1. Généralités et historique
2. Critères diagnostiques
3. Complications
4. Prise en charge
5. Génétique
6. Diagnostics différentiels
II. Neurofibromatose de type 2
1. Généralités
2. Critères diagnostiques
3. Evolution et traitement
Annexes : deux articles sur la NF1 et la NF2.
Le prof n’a fait que présenter le contenu de ces deux articles et n’a pas
voulu nous donner son diaporama, donc on a retranscrit ce qu’on a pu
recopier, et ce qu’il a dit, mais tout ce qui est à savoir figure dans les
articles...
A apprendre : les critères diagnostiques, les complications et la prise en
charge pour NF1, les critères diagnostiques pour NF2.

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I. Neurofibromatose de type 1 (NF1)
1. Généralités et historique
 Il y a vingt à trente mille cas en France, dont seulement 10% qui sont détectés et suivis,
et qui savent qu’il existe un risque de transmission héréditaire. (Ce serait déjà un bon
pourcentage pour une telle maladie!)
 La NF1 est dix fois plus fréquente que la NF2, les deux maladies se ressemblent (une
composante cutanée et un composante centrale) mais ne dépendent pas du même gène.
 Le premier cas a été décrit au 13ème siècle.
 1882 : Friedrich Von Recklinghausen décrit la maladie qui porte son nom.
 1970 : Young et Eldridge puis Riccardi font la distinction entre NF1 et NF2, alors
qu’auparavant tout était regroupé sous le nom de « Maladie de Von Recklinghausen ».
 2002 à 2008 : Les analyses génétiques rendent la différenciation de NF1 et NF2 plus facile
en cas de doute (le diagnostic de NF1 ne requiert pas forcément une analyse génétique).
 Actuellement NF1 = Maladie de Von Recklinghausen.
2. Critères diagnostiques
Pour affirmer le diagnostic, le patient doit présenter au moins deux des huit critères suivants :
1) Au moins six taches « café au lait »
>0,5 cm avant la puberté
>1,5 cm chez l’adulte
2) Lentigines axillaires ou inguinales
3) Au moins deux neurofibromes cutanés
4) Au moins un neurofibrome plexiforme
5) Un gliome du nerf optique
6) Au moins deux nodules de Lisch
7) Une lésion osseuse caractéristique :
- dysplasie du sphénoïde
- amincissement du cortex des os longs
- pseudarthrose
- atteinte vertébrale sévère dysplasique
8) Un apparenté du premier degré atteint.
Ces critères contiennent des malformations rares et très évocatrices, elles sont visibles au
niveau macroscopique mais n’apparaissent qu’au cours de la croissance, elles ne sont pas
présentes à la naissance.
1) Taches café au lait
Avoir une tache café au lait ne signifie pas qu’on est atteint de NF1, pour que le critère soit
valable il faut pouvoir en compter au moins six, et il faut que ces taches atteignent une taille
minimum :
>0,5 cm chez l’enfant
>1,5 cm chez l’adulte.

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Si ces deux conditions sont remplies il s’agit d’un bon critère car 99% des malades atteints
de NF1 en ont.
Ces taches apparaissent dans les deux premières années de vie et grandissent avec
l’enfant. Si elles sont difficilement visibles, une lampe UV peut les faire apparaître (ne pas hésiter
à envoyer le patient chez un dermatologue si on a un doute, il aura les équipements adaptés).
Il ne faut pas confondre une tache café au lait avec un naevus pilus, un naevus de Becker ou une
tache mongoloïde (tache qui est présente à la naissance et disparaît ensuite).
2) Lentigines = éphélides
Petites taches qui apparaissent à partir de 5 ou 6 ans, souvent de façon bilatérale et au niveau
axillaire ou inguinal.
99% des patients NF1 en ont, c’est pourquoi à 5 ou 6 ans la plupart des patients possèdent les
critères suffisants pour faire le diagnostic.
A ne pas confondre avec : - kératose séborrhéique
- lentiginose segmentaire (un côté seulement)
3) Neurofibromes cutanés
Tumeur, petite boule sur la peau principalement formée de cellules de Schwann (autour du
nerf) qui se multiplient. Ces tumeurs sont cependant très hétérogènes et ne contiennent pas que
des cellules de Schwann, contrairement à d’autres types de neurofibromes. On trouve par
exemple des fibroblastes. Ce type de lésion est particulièrement visible lorsqu’il s’agit des nerfs
cutanés, mais existe sur tous les nerfs. Ces lésions sont bénignes mais peuvent gêner ou être
inesthétiques, toutefois on ne les enlève que si elles représentent une réelle gêne. Avant la seule
solution était la chirurgie, actuellement on utilise des traitements au laser qui donnent de bons
résultats.
La pénétrance de cette maladie étant extrêmement variable, même au sein d’une famille, il est
impossible de prédire le nombre de neurofibromes que développera un sujet atteint (la plupart en
ont sans doute peu, puisqu’ils ne sont pas diagnostiqués!). Pour que le critère soit valable il faut
en compter au moins deux.
Les neurofibromes apparaissent à l’adolescence, période avec une forte activité hormonale,
c’est pourquoi on peut également en observer l’apparition lors d’une grossesse, ou sans raison
particulière.
Certains patients n’ont que des taches bleutées sous cutanées, avec une perte de substance
ce qui fait qu’on ne les sent que lorsqu’on passe le doigt dessus. Ces neurofibromes sont moins
visibles mais présentent plus de risques d’évolution en tumeurs malignes.
4) Neurofibromes plexiformes
Tumeurs beaucoup plus hétérogènes, moins bien délimitées, molles, récidivent malgré
l’exérèse. On opère donc seulement si la lésion est inesthétique, douloureuse, etc… Dans 5% des
cas (contre une incidence quasi nulle dans la population générale) on observe une cancérisation :
le neurofibrome plexiforme devient un neurofibrosarcome. La croissance paraît alors accélérée, et
la survie malgré une opération rapide est très faible.
Si le neurofibrome plexiforme se situe au dessus d’un os, de ce dernier peut être abîmé ou au
contraire connaître une croissance trop rapide. En effet, la tumeur étant hyper vascularisée, l’os
reçoit trop de facteurs de croissance. Cela concerne en particulier les os longs, on peut par
exemple avoir un fémur plus grand que l’autre.

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Cas particulier : si le neurofibrome se situe sur la paupière, il entraîne une dysplasie de l’os
sphénoïde, une déformation de l’orbite et une évolution vers l’exophtalmie.
Les neurofibromes plexiformes concernent 30% des patients NF1.
5) Gliome du nerf optique
Entraîne une compression avec perte de la vision.
Concerne 15% des enfants NF1, cette lésion est détectée normalement en réalisant un
examen simple : le champ visuel. Mais cet examen dure une demi-heure, et la plupart des gliomes
étant détectables dès l’âge de 6 ans, on utilise surtout l’IRM pour faire le diagnostic (une demi-
heure c’est un peu trop long pour un enfant de 6 ans…). On réalise ensuite une surveillance
régulière, toujours au moyen d’IRM.
Un tiers des gliomes sont évolutifs et demandent une prise en charge. Cependant la chirurgie
reste très délabrante, c’est pourquoi on utilise plutôt la chimiothérapie. Deux tiers des gliomes
sont stables ou régressent.
6) Nodules de Lisch
Petites taches de couleur situées dans l’iris des yeux, présent chez 40 à 50% des adultes NF1.
Ces taches n’ont aucune incidence sur la vue, mais il agit d’un signe pathognomonique, très
spécifique de la NF1. L’examen de ces taches doit être réalisé par un ophtalmologiste, avec une
loupe à fente. Il faut pouvoir en compter au moins deux.
7) Lésions osseuses caractéristiques
- dysplasie du sphénoïde : concerne 3 à 7% des NF1 et 50% de ces lésions sont dues à
une NF1.
- amincissement du cortex des os longs : tibia, fémur, radius et cubitus principalement.
2% des patients NF1 en souffrent, et 40% de ces anomalies sont dues à une NF1. Le
traitement est difficile.
- pseudarthrose : l’os casse car il est fragilisé (pas d’ostéogenèse après une fracture, le
processus de réparation s’arrête après la formation du cartilage).
- atteinte vertébrale sévère dysplasique : on peut avoir des scolioses sur 4 à 6
vertèbres, de gravité variable. Mais il faut faire attention car si la scoliose se
complique le patient risque de subir une compression de la moelle qui peut entraîner
le décès. Entre 10 et 26% des patients NF1 souffrent de scoliose, mais une scoliose
n’est pas réellement évocatrice de NF1 car seuls 1% de ces malformations sont liées à
une NF1.
8) Un apparenté du premier degré atteint
La maladie se transmet sur un mode autosomique dominant, elle ne peut donc pas « sauter »
de génération, même si il arrive fréquemment qu’elle ne soit pas diagnostiquée, notamment à
cause des formes extrêmement variables que peut prendre la maladie.

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On a aussi beaucoup de cas de néomutation (50%). Dans ce cas pour les autres enfants il n’y
a pas plus de risques que dans la population générale.
On peut encore avoir une mosaïque : mutation après le stade de la première cellule, un
nombre variable de cellules somatiques porte la mutation. Le patient peut par exemple avoir des
neurofibromes sur une partie du corps seulement.
Lorsqu’on ne sait pas s’il s’agit d’une néomutation, il faut examiner les parents : s’ils n’ont rien
il s’agit bien d’une néomutation, mais si on constate des signes a minima il existe un risque pour
les autres enfants.
Remarques :
 On ne fait pas d’analyse génétique pour confirmer le diagnostic, sauf en cas de doute sur
les critères (par ex seulement 5 taches café au lait, mais dans l’immense majorité des cas
si le patient présente deux critères on est sûr qu’il est atteint de NF1.
 Le seul examen invasif est l’IRM chez l’enfant pour détecter et suivre un gliome du nerf
optique (on est obligé de faire une anesthésie générale pour que l’enfant supporte
l’examen), les autres critères sont détectables avec des examens simples, voire un simple
examen clinique.
 La fréquence des critères diagnostiques varie avec l’âge.
3. Complications
Un certain nombre de complications sont liées directement ou indirectement aux
neurofibromes (compressions, lésions des tissus etc…) : complications pulmonaires,
endocrinologiques, urologiques, gastro-intestinales et vasculaires.
D’autres sont plus spécifiques : complications cutanées, ophtalmologiques, orthopédiques,
neurologiques, oncologiques et certaines complications vasculaires.
 Voir le tableau des complications, page 203 de l’article sur la NF1.
Quelques remarques :
- Les difficultés d’apprentissage ne sont pas dues à un problème de QI, mais les
enfants n’arrivent pas à se concentrer longtemps sur le même sujet, ils passent
d’un exercice à l’autre sans rien terminer. Lors des périodes charnières (passage au
CP, en sixième…), on peut traiter avec de la Rétaline pour aider l’enfant.
- L’HTA est idiopathique.
- Phéocromocytome = tumeur des surrénales.
4. Prise en charge
Tous les médecins verront des NF1, car la fréquence de cette maladie est de 1/3500. Mais
la variabilité phénotypique et l’évolution imprévisible de cette maladie rendent la prise en charge
globale très difficile, et nécessitent une mise à jour des connaissances du médecin régulière. Il
existe des associations de patients NF1, mais leur action peut aussi contribuer à la difficulté de la
prise en charge en favorisant le nomadisme médical des patients (les informations données
peuvent parfois être plus stressantes qu’utiles).