Cours du 29-01

publicité
UE2 immunologie
Professeur : P.Van Endert
RT : Ihsène Taihi
Heure : 17h-19h
Mardi 29/01/2008
la présentation de l’antigène
Cours :
Plan :
1-introduction
2-caractéristiques CMH I
CMH II
3-CMH II
-CPA professionnelles
-Protéines chaperonnes +étapes :
-chaîne invariante
-HLA-dm
-protéases
4-CMH I
-origine des peptides
-Protéasome
-UPS: ubiquitin-proteasome system
- devenir du peptide issu du protéasome
-TAP
-le peptide dans le RE
-assemblage peptide/CMHI
1-Introduction-définition:
La présentation de l’antigène, ou à proprement dite l’apprêtement de l’antigène, car la
présentation se fait quand le complexe CMH/peptide est bien formé et arrivé à la surface, et
devient capable de présenter l’antigène aux cellules Tc ou Th.
L’apprêtement de l’antigène est une discipline de l’immunologie qui traite des séries
d’événements nécessaires pour produire le complexe CMH/peptide.
Les questions qu’on va traiter :
-quelles protéines vont donner ces peptides ?
-quelles protéases intracellulaires vont agir ?
-quels sont les phénomènes de transport entre les différents compartiments intracellulaires ?
-comment ce peptide se lie au CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) et par quelles
protéines chaperonnes ?
Historique :
Selon le prof, dans l’évolution, les organismes ont eu l’idée à une époque qu’il serait utile de
surveiller les tissus de l’organisme et prévenir les dangers tels: l’entrée des microorganismes
pathogènes, l’apparition de cellules malignes, et l’une des façons de le faire c’est de réparer sa
« signature protéique » c'est-à-dire la composante protéique extracellulaire propre au
pathogène.
On avait 2 systèmes protéolytiques dans les cellules qui pouvaient être adaptées à cet
objectif : le cytosol et le lysosome, qui étaient déjà présents avant l’apparition des systèmes
immunitaires adaptatifs.
1-le cytosol : présent dans toutes les cellules, il dégrade les protéines synthétisées pas la
cellule elle-même, il est utilisé par le système immunitaire pour réparer ces protéines……..
2-lysosome : propre à certaines cellules capables d’internaliser et d’endocyter des protéines de
l’extérieur, ce système à été adapté aux cellules spécialisées qui portent le CMH II.
2-caractéristiques :
CMH I : liés à la surveillance de la composante protéique de la cellule présentatrice ellemême, on le trouve dans toutes les cellules du corps sauf les cellules anucléées (les globules
rouges). Il agit sur les antigènes endogènes (produits par la cellule présentatrice elle-même),
et dans certaines cellules comme les cellules dendritiques, il peut agir sur les antigènes
internalisés: exogènes. Le système cytosolique est induit par l’interféron γ (cytokine) qui
augmente la production de facteurs et protéines nécessaires à son fonctionnement.
Mécanisme : CMHI avec les LT CD8+ ou LTc
Au début il y a dégradation des protéines produites par la cellules, dans le cytosol, ceci se fait
par le : protéasome, le peptide produit devra être transporté vers le réticulum
endoplasmique RE, où se trouve la molécule du CMH I néosynthétisée qui forme un
complexe multi protéique qui optimise l’assemblage avec les peptides qui arrivent par un
transporteur, et après la liaison du CMHI avec le peptide il va aller jusqu’à la surface
cellulaire pour le présenter aux LT.
CMH II : présent chez les cellules présentatrices d’antigène : CPA professionnelles, il
peut être induit dans les autres cellules si elles sont traitées par des cytokines : l’interféron γ,
TNF
La protéolyse a lieu dans les lysosomes, qui ont accès à tout ce qui est endocyté surtout les
cellules phagocytaires.
Mécanisme : CMH II est différent du système précédent, leur synthèse commence comme
toutes les protéines sécrétoires dans le réticulum endoplasmique RE, elles y sont assemblées
mais restent inactives, car l’acquisition du peptide se fait plus tard après avoir quitté le RE,
donc dans un autre compartiment : le lysosome. Ce dernier va fusionner avec les endosomes
qui contiennent les protéines internalisées par les CPA, qui vont être dégradées et se lier au
CMH II, ceci se fait grâce à des protéines chaperonnes qui vont se fixer sur la molécule de
CMH II et empêcher sa liaison au peptide dans le RE.
3-CMHII :
Sa spécificité est la capture de l’Antigène par la CPA, ceci ne se fait pas pour les cellules du
CMH I.
-Avec des méthodes biochimiques qui ont cherché la nature des peptides liés aux CMH II, on
a constaté que 50% de ces peptides sont synthétisés par la CPA elle-même, donc elles ne
viennent pas toutes de l’antigène internalisé. Ceci est important pour la sélection typique des
cellules T CD4+ ou Th qui vont reconnaitre le complexe : CMHII/peptide, avec des peptides
endogènes et reconnaitre le monde protéique des cellules.
-Les lysosomes qui contiennent les CMHII sont très acides avec un PH=5 donc agressif, et
donc les protéines endogènes et exogènes n’échappent pas à la dégradation dans ce
compartiment, c’est aussi le lieu de l’internalisation de tout ce qui se trouve à la surface
cellulaire, tel que les récepteurs cellulaire, qui ont une durée de vie limitée, et qui vont y être
dégradés et éliminés. Ceci explique que les CMHII vont être liés non seulement à des
protéines exogènes, mais aussi endogènes.
 CPA professionnelles :
- cellules dendritiques : très puissantes, multivalentes, peuvent contrôler la réponse
adaptative et innée.
Elles ont un très grand nombre de récepteurs à leur surface :
-C-Lectines qui reconnaissent les protéines glycosylées.
-les RFc.
Elles ont plus de mécanismes d’internalisation que les LB: la pinocytose comme chez les
macrophages (c’est la capacité englober des gouttelettes de différentes tailles du liquide
extracellulaire) c’est une sorte de filtration des protéines extracellulaires, d’autre part on a
la phagocytose (internalisation de débris cellulaires, composants de pathogènes, produits
de nécrose et d’apoptose) elle est déclenché par le contact par le récepteur de la cellule
avec l’élément pathogène.
-LB : cellule qui a une très forte affinité (Ig), mais incapable de phagocytose, elle
internalise. elle contient la molécule du CMH II, et trois récepteurs qui servent à
internaliser l’Ag :
-les BCR qui sont des Immunoglobulines.
- le récepteur du mannose, qui reconnait de façon spécifique les glucides, ou protéines
glycosylées spécifiques sur les pathogènes.
-les récepteurs RFc qui reconnaissent des particules opsonisées ou des complexes immuns
qu’ils peuvent internaliser.
- autres cellules : macrophages : efficaces, se trouvent dans les tissus périphériques.
L’antigène va être internalisé dans un endosome précoce qui a un PH de 5-6 relativement
neutre, il mature en un endosome tardif, qui va fusionner avec le compartiment qui contient la
molécule de CMH II : le lysosome, ce CMHII arrivant du réticulum endoplasmique.
 Protéines chaperonnes+étapes :
Dépend de trois facteurs :
La chaine invariante (protéine chaperonne), molécule HLA-dm, protéases (qui dégradent
l’Ag).
1) la chaine invariante : protéine non polymorphe contrairement à la molécule de
CMHII, non codée sur le même chromosome que lui, elle a plusieurs fonctions,
chacune est attribuée à un domaine donné au sein de sa séquence :
-Elle a un domaine de trimérisation qui sert à produire dans le RE le complexe de trois
chaines invariantes avec trois molécules de CMH II par leurs chaines α et β.
-Elle a une fonction chaperonne sur les CMHII : elle a des signaux de ciblage « targeting »
qui font en sorte d’acheminer les molécules de CMH II dans le bon compartiment qui est
le compartiment endo-lysosomal pour rencontrer les Ag internalisés.
-Elle empêche aussi la fusion prématurée CMHII/peptide dans le RE. Sur le schéma: à
gauche: CMHII sous forme immature dans RE, avec la chaine invariante et ses domaines :
CLIPs (classe II associated invariant chain peptid) qui occupe le sillon des molécules de
CMHII, tjrs dans le RE on a des complexes de trois chaines invariantes avec donc trois
chaines α et trois chaines β du CMHII. Lors du transport de ces molécules du RE vers les
compartiments plus acides endo-lysosomaux, il y a découpage successif par plusieurs
protéases et en plusieurs étapes de cette chaine invariante, avec pour résultat le domaine
CLIP qui reste associé au CMHII. Ces protéases ne sont pas toutes connues, on a les
cathepsines S, (dans le thymus c’est la cathepsine L). Ce qui est important à retenir c’est
que la chaine invariante est dégradée par des protéases tout au long de son trajet du RE
vers le lysosome. Peu importe les noms des protéases.
2) HLA-DM : molécule peu polymorphique codée dans des les mêmes régions que le
CMHII, elle a une structure similaire à la HLA I ou HLA II (intermédiaire entre les
deux) elle a aussi des chaines α et β mais qui sont incapables de fixer les peptides.
par des méthodes de cristallisation on a su que leur sillon ou site de fixation du peptide
est occupée par des chaines latérales larges, elle a donc pour rôle d’assister les
molécules d’HLAII : DQ et DR, sans fixer elle-même les peptides. Elle va être
acheminée dans le même compartiment de chargement des CMHII : le RE, puis va
interagir avec les HLAII DR, HLAII DQ par ces 3 actions :
-rôle catalyseur : elle agit sur HLA II/CLIP en dissociant CLIP du HLAII pour
permettre la fixation des peptides sur HLAII.
-rôle de chaperonne: stabilisante, qui permet aux CMHII de rester longtemps sans
fixer le peptide, et empêchent leur dénaturation.
-et enfin elle agit comme éditeur : les peptides présentés à CMHII sont optimisés :
HLA-DM a une fonction déstabilisante de l’interaction du peptide dans les sillons du
CMHII et ses chaines, elle force le peptide à avoir une interaction très stable et solide
pour avoir une meilleure affinité avec le CMHII, et devenir résistant à la fonction
déstabilisante de HLA-DM en passant le contrôle de qualité et peut donc apparaitre à
la surface cellulaire, alors que le complexe: HLA/CLIP ne résiste pas justement à ce
contrôle.
3) GILT : c’est une enzyme réductase qui réduit les Ag en cassant les ponts disulfures
qui stabilisent le peptide sous forme globulaire, ceci se fait pour favoriser l’action des
protéases.
4) Protéases : la plupart sont des cathepsines de type cystéine dans leur site actif, (il y a
d’autres qui sont type aspartique)
exemples :on a une protéase AEP (asparguinule endo protéase)qui joue un rôle
important dans la présentation antigénique (car chez une souris invalidée pour cette
protéase on aura un déficit de production de ces peptides et donc moins de
présentation antigénique), cathepsine L et cathepsine B. parmi les populations des
cellules dendritiques il y a des différences biologiques et protéolytiques :
a-cellules dendritiques immatures, pas encore activées par les TLR, on trouve CMH II
associée avec la chaine invariante ou seulement le peptide CLIP. Donc le sillon du
CMHII n’est toujours pas libéré, et les protéases ne sont pas encore actives. elles
devront être activées pas le clivage d’un petit bout ou dissociation d’inhibiteurs
endogènes fabriqués par la cellule dendritique elle-même, par exemple la cystatine C
inhibiteur de cathepsines.
b-cellule dendritique mâture : lorsqu’elle devient activée par une signalisation ou
récepteurs toll like : TLR, les protéases seront activées et libérées, la cystatine C va se
dissocier de la cathepsine et va se dégrader, il y a moins de complexes CMHII/CLIP
donc les molécules du CMHII vont être chargées massivement avec les peptides et
vont être envoyées rapidement à la membrane cellulaire pour être présentées aux
cellules T, il y a remaniement du cytosquelette.
4-CMH I :
Présente dans toutes les cellules, renseigne principalement les TCD8+ sur l’état intérieur de la
quasi-totalité des cellules.
On va parler de la synthèse de l’antigène (pas de capture), son transport car il se trouve dans
le cytosol et les CMHI se trouvent dans le RE, sa dégradation.
1-Origine des peptides :
Pour toutes les cellules (sauf les CPA) ces peptides sont d’origine endogène.
Pour les CPA professionnelles (cellules dendritiques++, macrophages et LB moins capables
de le faire), on a un mécanisme de : « Cross présentation » limité aux CMHI et non pour les
CMHII qui présentent les Ag exogènes. Dans ce cas le CMHI présente le peptide exogène qui
est internalisé de la même façon que pour les CMHII, mais l’apprêtement n’a pas lieu dans les
compartiments endo-lysosomaux, car il y a très peu de CMHI qui arrivent dans ces
compartiments, en général ce qui est internalisé arrive dans le cytosol, qui est une barrière
phagocytaire chez les cellules autres que les cellules dendritiques, car les cellules dendritiques
sont les seules à pouvoir faire que ce qui est dans l’endosome arrive dans le cytosol, grâce à
des mécanismes spécifiques de transport membranaire. L’intérêt de cette « cross
présentation » est que : dans le cas où le virus ne pénètre pas les CPA professionnelles, qui
sont les seules à pouvoir présenter l’Ag aux TCD8+ naïves, ou quand ces CPA ne sont pas
capables d’internaliser les débris cellulaires des cellules infectées au virus, (la voie
CMHII/peptide ne marche pas) dans ces cas ce sont les cellules dendritiques qui vont faire la
« cross présentation » et internaliser l’Ag exogène et le coupler au CMHI pour le présenter au
TCD8+.
Voie endogène normale : la cellule ne fait pas de différence entre une protéine synthétisée à
l’intérieur qu’elle soit virale ou cellulaire (elle peut faire la différence au moment de
l’infection mais ce sont des mécanismes pas encore connus). On pensait que les protéines
avaient une demi-vie limitée et que leur dégradation est source des peptides qui seront couplés
aux CMHI. Mais on s’est rendu compte il y a quelques années que la majeure partie de ces
peptides avaient pour origine les « DRIPs » (Défective Ribosomal Products) qui sont des
débris de production ribosomale des protéines, issues donc de l’échec du ribosome à produire
une protéine fonctionnelle, on a avancé donc que lorsqu’une cellule synthétise une protéine,
environ 30% de cette synthèse est vouée à l’échec et produit une protéine défectueuse, il y a
donc une grande perte d’énergie. Cette hypothèse est retenue, ce taux d’échec est important, il
peut être dû : synthèse de chaine incomplète, erreur de repliement (mauvaise conformation
spatiale car les protéines seules ne peuvent pas le faire, il faut des protéines chaperonnes), les
protéines synthétisées ne fonctionnent pas seules et ont besoin d’autres protéines, exemples
des récepteurs de certaines hormones, on a besoin de 7,8 ou même 9 protéines pour que
l’ensemble fonctionne, sinon c’est l’échec.
Mais ces débris seront utilisés pour avoir les peptides du complexe : CMHI/peptide.
2-protéasome : c’est une enzyme de dégradation importante à connaitre, elle se trouve dans
le cytosol (différence avec le lysosome qui contient plusieurs enzymes de dégradation) elle
n’existe pas chez les bactéries qui ont des protéases de structure très similaires.
C’est le protéasome 26S qu’on va décrire, il a une structure complexe avec PM= 700 à 1000
kDa, c’est une protéase compartimentalisée (site actif se trouve à l’intérieur) qui a la forme
d’un cylindre. Elle contient 2 sous-unités α à l‘extérieur, et 2 sous-unités β à l’intérieur qui
portent les sites actifs. Chacune de ces sous-unités a une forme d’anneau, chaque anneau est
constitué de 7 sous-unités, les β ont 3 sous-unités seulement parmi les 7 qui sont actifs.
Et donc en total 14 sous-unités différentes constituent le noyau actif du protéasome, avec un
accès difficile à ce noyau, et qui est contrôlé par des chaperons.
A ses deux extrémités, on trouve des chapeaux avec 20 à 25 sous-unités dans chacun d’eux,
ils contiennent des ATPases qui interagissent et dénaturent les protéines arrivantes. Ils ont
pour fonction de contrôler l’accès au cylindre protéolytique (sous-unité β) et ne laissent passer
que les protéines dénaturées, marquées pour leur dégradation, selon leur taille, car les
protéines fonctionnelles cellulaires sont protégées. Les chapeaux reconnaissent aussi les
protéines : poly-ubiquitinées.
Puis on a d’autres enzymes qui vont poursuivre la dégradation de ce qui a été initialement
détruit par le protéasome.
1/1000 de ces protéines donneront le peptide au CMHI, car le système immunitaire n’a pas
besoin de toutes ces protéines, alors que la majeure partie va être dégradée en acides aminés
qui serviront à produire d’autres protéines. Ces peptidases qui travaillent en aval du
protéasome sont des aminopeptidases : elles vont couper la partie N-terminale de la protéine.
3-UPS : ubiquitin proteasome system : (prix nobel il y a trois ans)
L’ubiquitine est une petite protéine très abondante ubiquitaire de 76 AA utilisée
principalement sous forme de chaine poly-ubiquitine pour marquer les protéines du cytosol
destinées à être dégradées par le protéasome. Elle peut aussi être utilisée sous forme unitaire
comme marqueur des protéines pour les acheminer dans la voie endocytose mais ça ne nous
intéresse pas dans ce cours.
La chaine poly-ubiquitine est constituée de 4 molécules d’ubiquitine qui marquent la
protéine et qui sont liées avec cette protéine par des liaisons covalentes entre une Gly dans la
position C-terminale de l’ubiquitine et une Lys de la protéine qui va être dégradée par le
protéasome, ensuite une deuxième molécule d’ubiquitine va venir se lier par sa Gly cterminale sur une Lys de la première molécule d’ubiquitine, déjà fixée sur la protéine. On a
une chaine d’activation de l’ubiquitine par une série d’enzymes : E1, E2 et E3, qui commence
par l‘activation de l’ubiquitine et finit par sa glycation.
Plusieurs lysines de la protéine substrat du protéasome vont être marquées, ainsi le
protéasome reconnaitra cette protéine comme un substrat à dégrader. Le protéasome va
enlever ces ubiquitines une à une de la protéine, ceci se fait au niveau du chapeau par des
isopeptidases. Les ubiquitines vont rester intacts et peuvent être réutilisés.
Dans son site actif, le protéasome coupe ensuite la protéine substrat globulaire non
fonctionnelle dans sa partie hydrophobe enfouie à l’intérieur, il libère des fragments
peptidiques de 8-10 AA, et dans notre cas c’est ce que peux fixer la molécule de CMHI, le
peptide devient ainsi son ligand.
Le protéasome a un autre nom : MCP (multi catalytic protease) parce qu’il a plusieurs
spécificités catalytiques dont 3 importantes: il peut couper :
1-après une Arginine ou Lysine comme le fait la tripsine (qui coupe plus la Lys que Arg).
2-après AA hydrophobes en position C-terminale comme la chymotripsine. Très importante
car la majorité des peptides présentées au CMHI sont C-terminaux et AA hydrophobes, et
sont produits principalement par le protéasome, alors que les parties N-terminales sont
minoritaires avec le CMHI et peuvent être produites par plusieurs types de protéases.
3-après résidus acides : Acide Aspartique et Acide Glutamique : Caspases
On a deux types de protéasomes
1-de ménage : 80-95% des protéasomes
2-immuno-protéasome : produit si la cellule à IFγ, la différence avec la précédente est le
remplacement complet des 3 sous-unités du site actif dans la sous-unité β : qui étaient dans les
protéasomes de ménage : X, Y et Z et ici elles ne sont pas connues, 2 d’entre elles sont codées
dans des régions proches du gène à CMHII. Après études comparatives de l’affinité, on a
trouvé que ces immuno-protéasomes n’ont pas la capacité de couper après Asp et Glu et donc
perte de la capacité Caspase, ce qui favorise la capacité Chymotripsine, sachant que la
molécule CMHI se lie plus à des peptides d’origine C-terminale, et moins à des peptides à AA
acides, ces immuno-protéasomes sont plus utiles et plus spécifiques pour donner le bon
peptide à CMHI.
Expérience : digestion de la pro-insuline marquée (100 AA) par le protéasome , on trouve
qu’il coupe après d’autres types d’AA en plus de ceux qu’on vient de citer.
Le protéasome est donc un système extrêmement important pour le métabolisme de toutes
les cellules, et la conséquence d’une mutation au niveau du protéasome est grave !
4-devenir du peptide issu du protéasome :
-Il est destiné principalement à être dégradé par des protéases en AA qui vont être utilisés
dans la synthèse d’autres protéines.
La demi-vie a été mesurée par des expériences à la fluorescence en injectant des AA marqués
dans le cytosol. Elle est de 7-8 sec.
- une partie va donner le peptide pour le CMHI. Les peptides peuvent être trop longs pour se
combiner au CMHI, ils seront élagués dans leur partie N-terminale par ces peptidases et
peuvent produire un ligand pour la molécule de CMHI à partir d’un précurseur (peptide long).
On augmente donc les chances d’avoir des peptides qui se fixent dans les sillons du CMHI par
l’action de ces protéases.
5-TAP :
-Ces peptides vont être transportés du cytosol vers le RE, pour cela on a besoin de
transporteur spécifique à ces peptides qui ne travaille que pour le système immunitaire: TAP
qui est dimèrique avec deux sous-unités, il appartient à la famille des protéines ABC (ATP
Binding Cassette) (qui sont une centaine de protéines qui transportent dans toutes les
directions chez les bactéries et les eucaryotes avec 2*6 domaines transmembranaires et 2
domaines cytosoliques qui fixent l‘ATP). Ce transporteur a donc besoin de deux molécules
d’ATP pour transporter un peptide, il se trouve au niveau de la membrane du RE, il est
important car toute invalidation ou mutation du gène de TAP fait qu’il y a moins de CMHI sur
la membrane cytoplasmique, ceci a été observé chez la souris et observée chez des patients
chez qui on n’a pas pu faire le typage HLA car il y a très peu de CMHI, qui ont besoin du
transport du peptide et du CMHI aussi vers le RE pour pouvoir se lier avec le peptide dans le
RE. Il transporte les peptides de 9-16AA, avec une préférence pour les parties C-terminales,
ainsi que certains AA : Arg et Lys, on retrouve finalement les mêmes spécificités que le site
actif du protéasome et le CMHI.
Un autre transporteur a une affinité avec 3 positions dans la partie N-terminale (schéma du
cours).
6-Peptide dans le RE :
1/200 des peptides arrivant dans le RE seulement sont capables de se fixer sur une molécule
CMHI, les autres vont être rétro-transportés dans le cytosol, et seront dégradés.
En plus certains d’entre eux sont plus longs que 10 AA, et ne peuvent pas s’associer au
CMHI malgré qu’ils soient de bons ligands, car le transporteur peut transporter jusqu’à 16
AA, on a donc des enzymes d’adaptation, chez l’homme on en a deux : ERAP1 et ERAP2
(endoplasmic reticulum amino peptidases) ce sont des métallopeptidases qui ont besoin de Zn
pour devenir fonctionnels, ils se trouvent dans le RE, ils peuvent s’associer physiquement
pour cliver des résidus induits par IFγ qui induit aussi TAP, ils ont une spécificité différente :
ERAP1 : coupe après AA hydrophobes.
ERAP2 : coupe après AA basique (Lys et Arg).
Donc l’action combinée des deux enzymes les rend plus efficaces.
7-Assemblage peptide /CMHI :
Ceci fait intervenir plusieurs protéines chaperons : Calnexine, Calréticuline et ERP57. Ce
sont toutes des chaperonnes de ménage, c'est-à-dire qu’elles se fixent pour plusieurs protéines
autres que CMHI.
-Calnexine : elle est transmembranaire dans le RE, et s’associe à la chaine lourde du CMHI
dés sa synthèse, son rôle est important car la chaine lourde seule est très instable et devient
non fonctionnelle si elle reste seule, donc il lui faut sa chaperonne. Quand il y a synthèse de la
chaine légère βm, qui s’associe à la chaine lourde, la calnexine se dissocie.
-Calréticuline elle remplace la Calnexine, elle est soluble, elle est similaire à la précédente,
peut fixer le Calcium (car le RE est un réservoir de Ca et le libère quand il reçoit certains
signaux cellulaires) elle se fixe sur les parties glycosylées du CMHI.
- ERP57 c’est une autre chaperonne, qui est une oxydo-réductase. Elle se lie en même temps
que la Calréticuline sur le CMHI, elle intervient dans la formation des 2 ponts disulfures dans
les chaines lourdes du CMHI dans les domaines α1 et α2 pour permettre le fonctionnement de
la molécule CMHI.
Ce précomplexe de chargement s’associe à une autre chaperonne qui est spécifique, c’est la
Tapasine, et il devient : complexe final de chargement.
La Tapasine est une protéine de 48KDa, similaire dans sa structure à HLAI et codée dans des
régions proches du gène CMHI, sa fonction est similaire que HLA-DM :
1-elle fait l’association de TAP avec le précomplexe de chargement : ERP57-CMHICalréticuline, en le rapprochant au TAP et augmente la chance pour qu’il s’y associe, et donc
induit le transport, et augmente aussi la chance d’associer le CMHI au peptide qui ne va pas
être rétro-transporté dans le cytosol mais associé au CMHI.
2-stabilise les HLAI dépourvus de peptide HLA-DR et HLA-DQ.
Ce n’est pas un catalyseur car il n’empêche pas la fixation du peptide dans le RE
(contrairement à HLA-DM qui agit sur CLIP)
3-rôle d’éditeur : optimise les peptides qui sont présentés par CMHI.
4-elle permet la stabilité des complexes CMHI/peptide pendant plusieurs heures (6-12h), ceci
permet la reconnaissance et la stimulation des TCD8+ pour se différencier pleinement et
prendre ses fonctions de mémoire et d’effecteur… et donc la CPA a besoin de rester
longtemps en contact avec le LT.
L’absence de Tapazine n’a pas de conséquences aussi dramatiques que l’absence de TAP car
on trouve quand même des CMHI, mais les complexes formés sont instables.
Fin du cours.
Téléchargement
Explore flashcards