La Sclérose en Plaques et son traitement par - ms

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Juillet 2008
La Sclérose en Plaques et son traitement par
immunomodulateurs et immunosuppresseurs
Un guide pour le patient, sa famille et l'équipe soignante
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INTRODUCTION
Beaucoup d'informations sont apparues dans les médias concernant l'utilisation des
nouveaux traitements à visée immunitaire dans la sclérose en plaques (SEP). Elles ont
parfois été incomplètes, voire contradictoires.
Dans l'intérêt des patients, la Ligue de la Sclérose en Plaques leur propose ce dépliant
ainsi qu'à leur famille et au personnel soignant, afin de les informer du mode d'action de
ces médicaments et du mode évolutif de la maladie auquel ils sont destinés.
I. Les Interférons-bêta et l’Acétate de Glatiramère
1. Que sont les Interférons-Bêta (IFNb)?
Les Interférons sont des substances chimiques que l'on trouve dans le corps de chacun
d'entre nous. Ils jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement du système immunitaire.
Il y a trois types d'Interféron : Alpha, Bêta et Gamma ; tous ont une activité immunomodulatrice en contrôlant la stimulation et l'inhibition du système immunitaire.
On pense que dans la sclérose en plaques, l'Interféron-Gamma contribue au
déclenchement des poussées et à la progression de la maladie. L'Interféron-Bêta inhibe
l'action de l'Interféron-Gamma et stimule également différentes substances qui diminuent
l'activité du système immunitaire.
L'Interféron-Bêta synthétique (recombinant) est différent de la forme naturelle. Il est le
produit du génie génétique. Le matériel génétique contenant l'information sur la façon de
produire l'Interféron-Bêta est introduit dans une cellule hôte qui produit alors l'InterféronBêta.
Ce procédé peut être réalisé en utilisant des cellules hôtes soit bactériennes, soit de
mammifères. Le Betaferon® de la firme Bayer-Schering est obtenu à partir d'une cellule
bactérienne, le Rebif® de la firme Merck-Serono et l'Avonex® de la firme Biogen-Idec
sont produits à partir de cellules de mammifères.
2. Qu'est l'Acétate de Glatiramère (AG)?
L'Acétate de Glatiramère, autrefois connu sous le nom de Copolymer 1, est un mélange
de 4 acides aminés (L-Alanine, L-Acide Glutamique, L-Lysine et L-Tyrosine). Son
mécanisme d'action n'est pas connu avec précision, mais semble lié à différentes
modifications du fonctionnement du système immunitaire.
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Contrairement aux Interférons-Bêta, il agit de façon plus spécifique sur le fonctionnement
immunitaire des patients présentant une sclérose en plaques. L'Acétate de Glatiramère a
été développé sous le nom de Copolymer 1 par la firme TEVA, et est maintenant
commercialisé sous le nom de Copaxone® par la firme Sanofi-Aventis.
3. Que peut-on attendre du traitement par IFNb et AG?
En termes généraux, la sclérose en plaques peut être classée en formes à poussées et
rémissions ou en formes progressives. Dans les formes à poussées, les symptômes varient
dans leur sévérité d'un moment à l'autre et les poussées sont suivies par des périodes de
récupération totale ou partielle. Dans la sclérose en plaques progressive, les variations
symptomatiques sont faibles à court terme mais sur une période de temps plus longue, on
observe une détérioration progressive.
Une guérison de la sclérose en plaques signifierait que toutes les lésions existantes au
niveau du système nerveux central seraient réparées et qu'aucun nouveau symptôme
n'apparaîtrait. Les essais récents ne permettent pas d'obtenir une guérison mais montrent
une diminution de la fréquence des poussées de 30% environ. Les poussées résiduelles
sont généralement moins fortes et les lésions mises en évidence par la résonance
magnétique cérébrale sont stabilisées. La progression de la maladie pourrait être ralentie
mais la recherche continue dans ce domaine, d'autres essais étant toujours en cours chez
les patients présentant une forme progressive.
4. Quels médicaments sont disponibles?
Le premier médicament enregistré a été l'Interféron-Bêta 1b de la firme Schering
(actuellement Bayer-Schering) (Betaferon®). Il est remboursé en Belgique depuis le
01.06.1997.
L’Interféron-Bêta 1a de la firme Biogen-Idec (Avonex®) est remboursé depuis le
01.06.1998. Le produit de la firme Serono (actuellement Merck-Serono) (Rebif® 22) est,
quant à lui, remboursé en Belgique depuis le 01.12.1999 ; la haute dose (Rebif® 44) est
remboursée depuis le 01.09.2003.
Enfin, l'Acétate de Glatiramère de la firme Sanofi-Aventis (Copaxone®) est remboursé
depuis le 01.11.2002.
Certains de ces médicaments ont été remboursés plus tardivement dans les formes
débutantes ou progressives secondaires de SEP (voir plus loin).
Ces différents médicaments doivent être prescrits par un neurologue après accord du
Médecin-Conseil de la Mutuelle. Ils seront fournis, comme n'importe quel autre
médicament, par le pharmacien sur prescription.
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Les différents médicaments disponibles sont administrés de façon différente : en
injections sous-cutanées tous les deux jours (Betaferon®), trois fois par semaine
(Rebif®), ou tous les jours (Copaxone®), ou en injection intra-musculaire une fois par
semaine (Avonex®). Tous les patients doivent être informés sur la manière de s'autoinjecter le médicament. Ils doivent être suivis régulièrement par leur médecin.
Le stockage des médicaments peut varier selon le type de substances : certains doivent
être gardés au frigo, d'autres peuvent être conservés à température ambiante.
5. Quels sont les effets secondaires?
a.IFNb
Les effets secondaires immédiats varient en fonction du type d'Interféron-Bêta utilisé
mais consistent habituellement en réactions inflammatoires aux sites d'injection et en
symptômes pseudo-grippaux. Ces effets secondaires sont surtout fréquents au cours des
trois premiers mois du traitement, puis ont tendance à disparaître.
Les effets secondaires modérés peuvent souvent être contrôlés de façon efficace par des
médicaments symptomatiques (paracétamol, ibruprofen). Ce type de traitement
n'augmente pas la susceptibilité aux infections.
Actuellement, on ne connaît pas la durée du traitement par Interféron-Bêta. Il est
probable qu'il s'agisse d'un traitement à long terme.
Etant donné que ce type de traitement est utilisé depuis une quinzaine d’années, nous
sommes assez rassurés sur l’absence d’effets secondaires graves à long terme. Un suivi
médical strict reste cependant nécessaire.
b.AG
Les effets secondaires liés à l'Acétate de Glatiramère sont généralement minimes. Ils
consistent en réactions aux sites d'injection (douleurs, rougeurs et indurations), souvent
légères et disparaissant au bout de quelques semaines ou quelques mois. Aucune
anomalie métabolique ou hématologique n'a été détectée à ce jour. Il n'est donc pas
nécessaire de réaliser des contrôles sanguins.
Quelques patients (environ 15 %) peuvent présenter des réactions générales
immédiatement après l'injection, consistant en une rougeur faciale, parfois une douleur
thoracique, des palpitations, une anxiété et des difficultés respiratoires. Ces symptômes
surviennent endéans quelques minutes après l'injection, durent moins de 30 minutes et
sont sans séquelles. Chez la majorité des patients, ces réactions sont isolées lors d'une
injection et ne se répètent pas.
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6. A qui ces traitements peuvent-ils être prescrits?
a.IFNb
Les premiers essais avec l'Interféron-Bêta ont démontré des résultats significatifs dans les
formes avec poussées et rémissions. C'est donc chez les patients avec cette forme de la
maladie qu'un tel traitement peut être envisagé.
Les Interférons-Bêta ont aussi été étudiés chez les patients qui ont une forme progressive
secondaire de sclérose en plaques. Des résultats favorables ont été démontrés par une
étude européenne utilisant le Betaferon®, mais une étude américaine utilisant le même
produit et une autre étude utilisant le Rebif® n'ont pas confirmé pleinement ces premiers
résultats. Ces études ont fait l'objet d'analyses statistiques, afin de mieux comprendre ces
discordances.
Actuellement, le patient peut obtenir le remboursement du Betaferon®, du Rebif® ou de
l'Avonex®, pour une période de 12 mois, renouvelable, s'il répond aux trois critères
suivants :
1. La sclérose en plaques doit avoir une forme à poussées et rémissions, doit être
cliniquement prouvée et démontrée par la positivité d'au moins deux des tests
suivants : ponction lombaire, potentiels évoqués, résonance magnétique nucléaire
(RMN).
2. Le patient est ambulant, c'est-à-dire que sur une échelle d'invalidité (échelle
appelée EDSS), son score est égal ou inférieur à 5.5. Pratiquement, cela
correspond à la possibilité de pouvoir marcher plus de 100 m. sans aide.
3. Le patient a présenté au moins deux poussées dans les deux dernières années
(avec récupération complète ou incomplète). Par poussée, on entend la survenue
de nouveaux symptômes ou l'aggravation de symptômes pré-existants ayant duré
au moins 24 heures, en l'absence de fièvre et après une période de stabilité d'au
moins un mois. Ces poussées doivent avoir nécessité un traitement par
corticoïdes.
De plus, les spécialités Avonex® et Betaferon® sont remboursées pour une période de 12
mois dans le cadre d’un syndrome clinique isolé (CIS = clinically isolated syndrome),
c’est-à-dire immédiatement après la première poussée (suffisamment sévère pour avoir
dû être traitée par corticoïdes intraveineux) et si le patient peut être considéré à haut
risque de développer une SEP formelle en raison de la présence d’au moins 9 lésions dont
l’une est active (rehaussée par l’injection intra-veineuse de Gadolinium) en IRM.
Enfin, les spécialités Betaferon® et Rebif® sont remboursées pour une période de 12
mois, renouvelable, dans les formes secondaires progressives si le patient répond aux
trois critères suivants :
1. La sclérose en plaques de forme secondairement progressive est cliniquement
prouvée et est démontrée par la positivité d'au moins deux des tests suivants :
ponction lombaire, potentiels évoqués, résonance magnétique nucléaire.
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2. Le patient doit avoir un score égal ou inférieur à 6.5 à l'échelle EDSS (être
capable de marcher 20 mètres avec une tribune).
3. Le patient doit avoir présenté au moins une poussée durant les deux dernières
années (avec récupération partielle).
b.AG
Plusieurs études avec l'Acétate de Glatiramère ont démontré des résultats positifs dans les
formes à poussées-rémissions. Ce traitement peut donc être envisagé chez les patients
présentant cette forme évolutive.
Depuis le 01.11.2002, le patient peut obtenir le remboursement du Copaxone® pour une
période de 12 mois, renouvelable, s'il répond aux mêmes trois critères que pour le
remboursement du Betaferon®, Avonex® ou Rebif®.
c. Il faut faire remarquer que dans les formes primaires progressives, et dans les formes
secondaires progressives sans poussées, ni les Interférons, ni l'AG n'ont montré de réelle
efficacité.
7. Quel en est le coût et qui le supporte?
Le coût de l'Interféron-Bêta et de l'Acétate de Glatiramère en Belgique est d'environ
11.000 Euros/an par personne. L'INAMI supporte actuellement ce coût (selon le statut du
patient). Une surveillance médicale stricte fait partie intégrante du traitement.
Des protocoles expérimentaux utilisant ces substances en association ainsi que d'autres
substances sont toujours en cours dans différents hôpitaux. Les patients prenant part à de
tels protocoles ne supportent pas les coûts du traitement mais certains d'entre eux peuvent
recevoir des placebos.
8. Comment l'efficacité du traitement est-elle évaluée?
Au début du traitement, il est difficile de dire si celui-ci est efficace, si les poussées sont
devenues moins fréquentes, si elles sont devenues moins sévères ou si la progression est
plus lente. La persistance de poussées nombreuses ou sévères, l'apparition d'un déficit
progressif entre les poussées et la survenue d'une progression rapide doivent faire
envisager un arrêt ou une modification du traitement.
Certains patients développent des anticorps neutralisant l'activité de l'Interféron-Bêta et
ce mécanisme pourrait être à l'origine de certains échecs du traitement.
C'est le rôle du médecin de pouvoir surveiller et contrôler l'évolution de la maladie, par
un dialogue régulier avec son patient.
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9. Que faire en cas de poussées malgré le traitement? …en cas de désir de grossesse?
Ces médicaments ayant une efficacité partielle, des poussées peuvent survenir malgré un
traitement bien suivi.
Si une poussée survient au cours du traitement avec l'Interféron-Bêta ou l'Acétate de
Glatiramère, son utilisation ne doit pas en principe être arrêtée. Un traitement simultané
par corticoïdes sera le plus souvent proposé et une surveillance étroite sera nécessaire.
On ne sait pas actuellement s'il existe des effets néfastes de l'Interféron-Bêta ou de
l'Acétate de Glatiramère sur le développement du fœtus et dès lors, il ne doit pas être
prescrit aux femmes qui souhaitent être enceintes ou qui allaitent.
10. Où obtenir plus d'informations?
Les détails individuels des essais médicamenteux sont confidentiels, mais votre
neurologue peut vous informer de façon objective sur les résultats globaux.
Les compagnies pharmaceutiques ne sont pas autorisées à promouvoir leur produit auprès
du public, mais elles mettent à la disposition des patients une information détaillée par
l'entremise du médecin neurologue.
II. Les autres immunomodulateurs et immunosuppresseurs
Traitement de 2ème ligne par Tysabri®
a. Qu’est-ce que le Tysabri®?
Le Tysabri®, nom commercial du Natalizumab, est un nouveau médicament constitué
d’anticorps, qui sont dirigés contre une protéine de la surface des globules blancs. Ce
médicament a été développé par les laboratoires Biogen-Idec et Elan Pharmaceuticals. Il
est le premier représentant d'un nouveau groupe de médicaments qui sont appelés
« inhibiteurs des molécules d’adhésion sélective ».
Cela signifie qu'ils sont dirigés contre une protéine de la surface des globules blancs, ce
qui les empêche de s'attacher à la paroi des vaisseaux.
Cela entraîne une diminution du passage de ces cellules dans le cerveau, et donc
beaucoup moins de foyers d’inflammation.
b. Comment fonctionne le Tysabri® dans la sclérose en plaques ?
Dans les circonstances normales, la barrière hémato-encéphalique veille à ce que les
cellules et d’autres substances ne puissent pas quitter le compartiment sanguin et passer
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dans le cerveau. Pendant les poussées de sclérose en plaques, des globules blancs passent
du sang vers le cerveau et la moelle épinière. Pour ce faire, les globules blancs doivent
s’attacher à une protéine (molécule d'adhésion) de la paroi des vaisseaux.
Une fois dans le cerveau et la moelle épinière, ces globules blancs provoquent à
différents endroits des inflammations responsables de dégâts au niveau de la gaine de
myéline.
Le Tysabri® va se fixer aux globules blancs dans le sang, empêchant ceux-ci d’atteindre
la paroi des vaisseaux. Ainsi le processus inflammatoire dans la SEP est fortement freiné.
Les études cliniques ont montré que le Tysabri® diminue de 2/3 (68 %) le nombre de
poussées dans la SEP au cours d’une période de 2 ans de traitement et le risque de
progression est diminué de moitié par rapport aux patients traités par placebo. Il s'agit
d’un traitement préventif qui ne peut toutefois pas réparer les dommages déjà causés.
c. Comment le Tysabri® est-il administré?
Le Tysabri® est administré à une dose de 300 mg toutes les 4 semaines, via une
perfusion dans une veine (le plus souvent au bras) pendant environ une heure. Ce
traitement se déroule sous surveillance médicale, en hospitalisation de jour, durant
l’infusion et 1h après celle-ci.
d. Qui entre en ligne de compte pour le Tysabri® ? Qui peut bénéficier du Tysabri® ?
Le Tysabri® est destiné aux personnes présentant une sclérose en plaques de type
poussées-rémissions et âgées de plus de 18 ans :
 ayant réagi insuffisamment à un traitement par Interféron-Bêta d’une durée de
minimum 12 mois, au cours de laquelle il/elle a eu au minimum une poussée avec
une RMN cérébrale récente montrant au minimum 9 lésions hyperintenses en T2,
avec une lésion rehaussée par le Gadolinium
OU
 une SEP de type poussées-rémissions qui s’est développée très rapidement avec
deux ou plusieurs poussées invalidantes en 1 an avec une RMN cérébrale récente
montrant une ou plusieurs lésions rehaussées par le Gadolinium.
Tous les six mois, l'efficacité du traitement devra être confirmée en réalisant une
nouvelle RMN cérébrale, qui doit montrer moins de lésions rehaussées par le
Gadolinium (ou plus du tout).
e. Quels sont les effets secondaires du Tysabri® ?



Les effets secondaires les plus courants sont : des inflammations rhino-pharyngées,
urticaire, maux de tête, vertiges, vomissements, nausées, douleurs articulaires,
fièvre et fatigue.
Chez 4 % maximum des patients traités, des réactions d’hypersensibilité ont été
observées dans les études cliniques (frissons, fièvre et rougeur cutanée) et cela
pendant ou après la perfusion.
Quelques infections opportunistes ont été décrites. Ce sont des infections qui
apparaissent uniquement quand les systèmes de défense sont affaiblis. Au cours des
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
études cliniques, deux personnes chez qui on a administré du Tysabri® en
combinaison avec de l’Avonex® ont développé une infection virale progressive
cérébrale, une d’entre elles est décédée, l’autre a eu des séquelles neurologiques
sévères. Les symptômes de cette infection cérébrale étaient des changements
mentaux, des troubles phasiques et des phénomènes de paralysie. Les images de la
RMN peuvent aider à poser le diagnostic. Via une ponction lombaire (PL), on peut
rechercher dans le liquide céphalo-rachidien la présence du virus. Dès qu’il y a
suspicion de cette infection, le traitement par Tysabri® doit être arrêté
immédiatement. Un traitement causal n'est pas disponible. Il est important d’être
attentif à ces symptômes et infections. Si vous ou votre famille remarquez des
changements dans votre statut mental, il est important de le communiquer
immédiatement à votre médecin traitant. Il n’est pas exclu que d’autres infections
opportunistes puissent apparaître. Le suivi précis des personnes traitées nous en
apprendra encore plus à l’avenir.
Récemment 2 patients ont été décrits avec des mélanomes (une forme de cancer de
peau) d’évolution rapide sous traitement par Tysabri®. Si vous remarquez une
lésion cutanée, communiquez-le directement à votre médecin.
Traitement de 2ème ligne par Mitoxantrone
a. Qu’est ce que la Mitoxantrone?
La Mitoxantrone est un médicament qui inhibe la division cellulaire et est utilisée dans
le traitement de certaines formes de cancer. Elle a un effet très puissant sur les systèmes
de défense immunitaire, notamment sur différents types de cellules qui participent
activement aux réactions immunitaires dans la SEP.
b. Comment est administré la Mitoxantrone?
La Mitoxantrone est administrée par voie intraveineuse. La dose et la fréquence de
l’administration peuvent changer. Elle peut être administrée selon un schéma de
traitement tous les mois ou tous les 3 mois. La durée du traitement dépend de la réponse
thérapeutique et des effets secondaires.
c. Qui entre en ligne de compte pour ce traitement? Qui peut bénéficier de ce
traitement ?
Les personnes avec une SEP de type poussées-rémissions de développement très rapide
ou une forme secondaire progressive.
d. Quels sont les effets secondaires de la Mitoxantrone ?
Dans les études cliniques, les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des
infections urinaires, des troubles du cycle menstruel, des retards de menstruations et des
légères pertes de cheveux.
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La diminution du nombre de globules blancs est maximale environ 10 jours après
l’administration. Cela peut mener à une augmentation de la « réceptivité » des
infections. Ainsi avant et après chaque traitement, une biologie est réalisée pour suivre
cet effet sur les globules blancs.
Quand la Mitoxantrone est administrée de façon répétée, un effet toxique sur le muscle
cardiaque (myocarde) peut apparaître. Ceci doit bien sûr être suivi au cours du
traitement.
Ces dernières années, on a mis en évidence des leucémies chez les personnes avec une
SEP qui avaient été traitées antérieurement avec de la Mitoxantrone. Ceci est une
complication rare (0.65 %) et qui peut être traitée par chimiothérapie.
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