Cancero Mme Wachsmann

By Sovietik
Cancéro : immunité des tumeurs 1/7
Cours de Mme Wachsmann
Immunité des tumeurs
Cancers des cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinome
Cancers du tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules musculaires et adipeuses) : sarcome
Cancers des cellules hématopoïétiques : leucémie, lymphome
Tumeur : C’est une masse anormale de cellules qui prolifèrent même après l’arrêt du stimulus qui a
déclenché son apparition.
On distingue deux types de tumeur : les bénignes (encapsulées) et les malignes (invasives et
métastases vers des sites éloignés par voie sanguine et lymphatique)
Au début, la prolifération est clonale puis après quelques temps elle devient hétérogène.
La transformation maligne est due à des anomalies génétiques acquises (anomalies du DNA).
I. Historique
La découverte de l’immunité antitumorale s’est faite au 19ème siècle aux Etats-Unis. C’est surtout
l’apparition du Sida qui a fait progresser la connaissance.
La découverte de l’immunité antitumorale s’est faite de façon fortuite chez des malades qui
présentaient des épisodes infectieux et en parallèle une régression de tumeurs.
Des équipes ont injectés des extraits bactériens à des souris avec des tumeurs. Il y a alors eu
nécrose hémorragique de la tumeur. Les extraits bactériens ont donc stimulés quelque chose lié au
système immunitaire qui a provoqué la nécrose. C’est la découverte du TNFα.
Les cancers sont plus fréquents chez les immunodéprimés.
Lorsqu’il y a infiltration de la tumeur par des LT et des NK, le pronostic est alors plus favorable.
T.Boon en 1992 a montré que les tumeurs étaient reconnues par le système immunitaire comme un
élément étranger.
Il a pris une biopsie de tumeurs et la mise en culture avec des lymphocytes du malade en question.
Il y a eu prolifération des lymphocytes. Il a alors cloné ces lymphocytes et a sélectionné des sous
populations tumorales et a identifié les gènes qui codent pour les Ag spécifiques de tumeur :
immunité antitumorale.
A priori la tumeur est un tissu de l’individu donc il n’y devrait y avoir aucune raison de s’immuniser.
II. Ag des tumeurs
Il y a deux groupes d’Ag de tumeurs : les Ag spécifiques de tumeurs et les Ag associés.
1) Ag spécifiques des tumeurs
De nombreuses protéines intracellulaires peuvent jouer le rôle d’Ag tumoral.
Une cellule cancéreuse peut présenter jusqu’à 11 000 altérations génomiques, ce qui favorise le
développement d’Ag tumoraux.

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Parmi les Ag spécifiques de tumeur, on a des Ag qui sont le produit d’un gène qui ne s’exprime pas
dans les cellules normales adultes.
En général, la réexpression est due à l’altération de la méthylation du promoteur.
-Première catégorie d’Ag spécifiques des tumeurs :
C’est une famille de gènes : gènes MAGE 1, 2, 3, 12 (Ag exprimés sur les mélanomes), BAGE (vessie),
GAGE (gastrique), RAGE (rénale).
Ces gènes ne sont jamais exprimés sur les tissus normaux correspondant à l’exception des
testicules. Mais dans les testicules on n’a pas de molécules de classe 2 du CMH, donc pas de
présentation.
75% des mélanomes expriment les gènes MAGE (au moins 1).
L’alphafoetoprotéine est aussi dans cette famille, c’est un Ag oncofoetal. Il est présent sur les
cellules fœtales et sur les cellules cancéreuses (surtout le foie). Il est absent des tissus adultes sains.
On trouve aussi cette protéine à taux faible dans le sérum et dans d’autres pathologies (autre que le
cancer). Elle est donc peu spécifique et pas utilisable en diagnostique. On l’utilise plutôt pour le
monitoring (suivi de l’évolution d’un cancer).
-Deuxième catégorie : Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des
modifications post-traductionnelles dans les cellules cancéreuses.
Ces protéines deviennent antigéniques sur les cellules cancéreuses. La modification est souvent un
défaut de glycosylation.
Ce type de tumeur se trouve en général sur les tumeurs de l’ovaire, du pancréas et du sein.
La plus fréquente est MUC1 : c’est une mucine avec glycosylation anormale ce qui la rend
antigénique. Elle peut aussi être clivée et on a alors un Ag circulant Ca15.3, c’est un marqueur chez
les patientes atteintes par un cancer du sein.
-Troisième catégorie : C’est un Ag produit de gènes dont l’expression est anormale : Her-2/neu
(surexpression du gène). C’est un récepteur à activité tyrosine kinase (homologue du récepteur
EGF). Il est surexprimé dans environ 40% des cancers du sein et de l’ovaire. C’est la surexpression
qui le rend antigénique.
-Quatrième catégorie : Ag provenant de mutations. Ces Ag sont spécifiques des tumeurs. Le plus
souvent, ces Ag participent au processus transformant (ce n’est pas le cas des autres).
Cdk-4, c’est une kinase cycline dépendante. Lorsqu’elle présente une mutation, elle ne se lie plus à
son inhibiteur et donc il y a interférence avec la régulation négative du cycle cellulaire. C’est donc
une mutation oncogénique et antigénique.
Exemples : β-caténine, caspase 8, Ras, p53, Bcr/Abl (marqueur de la LMC)
Ras : La mutation bloque Ras dans sa conformation active et on a donc un signal permanent.
Mutation de ras très fréquente, 50% des cancers du côlon et 90% des cancers du pancréas. C’est
une mutation oncogénique et antigénique ?
P53 : c’est un gène suppresseur de tumeur. Le gène codant pour la protéine p53 est muté dans 50%
des tumeurs humaines. On a donc persistance des cellules lésées, ce qui peut entraîner une
transformation maligne de ces cellules lésées.
-Cinquième catégorie : les Ag viraux
Ceux sont des peptides d’origine virale qui sont exprimés par des tumeurs d’étiologie virale. Ces
peptides sont présentés par le CMH.

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Quelques virus qui peuvent déclencher des tumeurs :
-virus du papillome : cancer du col utérin (HPV16 et 18)
-hépatite B et C : hépatocarcinomes
-EBV : cofacteur du lymphome de Burkitt
-Ag bactériens : Helicobacter pylori (cancer gastrique)
Ces virus sont à l’origine de pathologies non tumorales, d’où l’intérêt de la vaccination.
2) Ag associés aux tumeurs
Ceux sont des Ag de différenciation exprimés par des cellules cancéreuses et de façon limitée par
certaines cellules normales. Leur surexpression les rend immunogéniques.
Le cas le plus connu est celui des Ag mélanocytaires. Ils vont être exprimés par le mélanome mais
on les retrouve aussi sur les mélanocytes normaux. La surexpression les rend antigénique. D’une
part, des gangliosides qui être surexprimés, et d’autre part il y a des protéines membranaires de
mélanome (organelle dans laquelle se fait la synthèse de la mélanine).
Ex : TRP1 et TRP2 (tyrosinase related protein 1 ou 2), tyrosinase, MART1/Melan-A, gp100
Il y a aussi des Ag prostatiques : PSMA
Carcino-embryonnaire : ACE
Rénal : RU2, alt-M-CSF
Les Ag associés aux tumeurs ne sont pas spécifiques de tumeurs (Ag du soi), il est donc très difficile
de les cibler par des vaccins. Si on vaccine en ciblant ces Ag, on va déclencher des manifestations
autoimmunes.
Dans un seul cas le risque est faible : c’est le cas des mélanomes. On a fait des essais de vaccination
et on a bien une régression tumorale mais avec pour effet secondaire notoire souvent le
développement d’un vitiligo. (dépigmentation de la peau (Mickael Jackson ^^))
Il y a des lymphocytes qui reconnaissent les Ag tumoraux, pourquoi il y a tout de même
développement d’un cancer ????
Réponse : à cause des différents mécanismes d’échappement.
Nouveau :
Mutation qui activent des proto-oncongènes, il y a en même temps des signaux de répression
tumorale intrinsèques. La cellule va mourir (apoptose) senecescence, dommages à l’ADN =>
protection de la cellule.
- Apoptose : LPC : facteur chimiotactique pr les c immunitaires (signal phagocytose)
- Sénéscence : activation cytokines (IL 15 1, MCP1)
- dommage ADN : acide urique, ligands NKG2D
- stress et dommages tissulaires : Acide urique, HSPs, produits MEC)
Acide urique : stimulation de IL1
 activation immunité

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III. Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance
Le système de protection ne fonctionne pas bien à cause de ces mécanismes de résistance ou
d’induction à la tolérance.
1) Faible immunogénicité de la tumeur
La faible immunogénicité des tumeurs est due :
- soit au fait que les peptides sont pas présentés car il y a diminution de l’expression des
molécules de classe 1 (nouveaux Ag)
- soit à la disparition complète des molécules de classe 1 du CMH.
A ce moment là, il peut y avoir intervention des cellules NK.
- Souvent sur les cellules tumorales il n’y a pas de molécules d’adhésion et de costimulation.
Or pour qu’il puisse y a voir interaction entre les LTCD8 et la cellule cible, le LTCD8 doit
reconnaître et pouvoir adhérer.
2) Production de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur
- Il y a synthèse de TGFβ et d’IL10.
- Il y a aussi inhibition de la réaction inflammatoire par induction de STAT-3. Il n’y a donc pas
d’attraction des lymphocytes.
3) Défaut d’accès de la tumeur aux cellules présentatrices de l’Ag et aux
cellules effectrices
La réponse immunitaire a lieu au départ dans les organes lymphoïdes, les cellules dendritiques
doivent donc aller chercher les Ag au niveau des tumeurs afin des les emmener dans les organes
lymphoïdes et de les présenter.
Souvent il y a un défaut d’accès du à la synthèse de collagène par la cellule tumorale, c’est alors une
réelle barrière physique.
4) Présence de LT régulateurs
Les LT régulateurs inhibent la réponse immunologique. On en a besoin au niveau physiologique
pour arrêter la réponse immunologique.
Dans les maladies autoimmunes, les LT régulateurs sont bloqués. Tandis que dans l’immunité
antitumorale on cherche à les faire ne pas s’arrêter.
Blocage des LT par les LT régulateurs :
Les LT régulateurs expriment CTLA-4, c’est une molécule comme le CD28 sauf qu’elle envoie des
signaux inhibiteurs.

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Les LT régulateurs produisent de l’IL10 et du TGFβ, ce qui bloque les LT (en anergie) et entraîne un
dysfonctionnement au niveau des cellules dendritiques (elles expriment alors moins de
costimulation, diminuent aussi l’expression des molécules du CMH et produisent moins d’IL12).
CTLA-4 en interagissant avec B7 sur les macrophages va induire une enzyme IDO dans les cellules
dendritiques qui va dégrader le tryptophane qui est indispensable à la prolifération des LT. Cela
induit donc l’anergie ou l’apoptose des LT.
- Les LT régulateurs produisent aussi de le perforine et du granzyme : entraîne apoptose des
LT et des cellules dendritiques.
- Ils induisent aussi sur les cellules dendritiques le B7H4 qui va arrêter les LT en bloquant
l’interaction CD28/B7.
5) Adaptation de la tumeur
- souvent il y a perte de l’expression des Ag ou modulation par les Ac.
- sélection de variants
- sélections de cellules résistantes à la lyse (surexpression de Bcl-2, perte de Fas)
- mutation de p53
6) Inadéquation des capacités du système immunitaire par rapport à la
prolifération tumorale
Il y a actuellement beaucoup de thérapies qui essaient d’augmenter la réponse immunitaire pour
palier cette inadéquation.