Les différentes échelles de 3 maladies génétiques rares

Emérentienne Michelin
Dorine Versavaud
Camille Simonet
Maladies Génétiques Rares
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Plan
En quoi certaines maladies génétiques
rares restent-elles des énigmes pour la
médecine d’aujourd’hui ?
Introduction
I) Les différentes échelles de 3 maladies génétiques rares p4
a) Progéria
b) Enfants de la lune
c) Huntington
II) Difficultés et obstacles des recherches médicales
p5
p8
p11
p14
a) Au niveau financier
p14
b) Les problèmes techniques et les limites de la médecine actuelle p17
c) Les problèmes éthiques
p19
III) Espoir de guérison
p21
a) La thérapie génique
p21
b) La thérapie cellulaire
p25
c) Une avancée dans le temps des thérapies, des maladies
(vue en I) et des moyens mis en œuvre pour recolter des fonds p29
Conclusion
p30
Bibliographie
p31
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Introduction
Nous sommes actuellement trois élèves de première scientifique du lycée Massillon.
Nous avons choisi comme sujet les maladies génétiques rares. Ainsi, notre TPE s’inscrit dans
le thème « santé et bien être ».
Tout d’abord, il faut préciser que nous nous sommes focalisées sur trois maladies spécifiques
: la Progéria, les Enfants de la Lune et la maladie de Huntington. Elles se manifestent de
manières très différentes mais pourtant sont toutes les trois des maladies génétiques rares
et orphelines.
Une maladie est une altération des fonctions ou de la santé d’un organisme vivant, animal
ou végétal.
Une maladie génétique est un dysfonctionnement d’un ou plusieurs gènes. C’est une
maladie due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui entraînent
un défaut de fonctionnement de certaines cellules de l’organisme. Les maladies génétiques
ne peuvent pas être prévenues, on ne pas faire de prévention avant la naissance de l’enfant.
Une maladie rare est une maladie dont la prévalence est faible, entre 1/1000 et 1/200000
selon les définitions nationales. A ce jour, nous estimons qu’il en existe entre 5000 et 8000.
La grande majorité des maladies rares (environ 80%) sont d’origine génétique.
Une maladie orpheline est une maladie dont on ne dispose d’aucun traitement efficace, les
traitements proposés pour ces pathologies se limitent à en diminuer les symptômes.
C’est ce qui nous a amené à la problématique suivante : En quoi certaines maladies
génétiques rares restent elles des énigmes pour la médecine d’aujourd’hui ?
Nous allons traiter cette problématique à travers trois grandes idées. Premièrement,
nous décrirons les trois maladies sous différentes échelles. Deuxièmement, nous verrons
qu’il existe des difficultés et des obstacles dans les recherches médicales. Pour finir, nous
nous intéresserons aux espoirs de guérisons.
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I)
Les différentes échelles de trois maladies génétiques
rares
Nous avons choisi de présenter ces trois maladies sous trois échelles différentes. L’échelle
macroscopique qui décrit les symptômes de la maladie, l’échelle cellulaire qui s’intéresse au
gène perturbé et au caryotype des cellules des personnes malades et enfin l’échelle
moléculaire qui montre les protéines perturbées et ce qu’elles entraînent.
Nous verrons ensuite les différents traitements mis en place ainsi que les espoirs de ces trois
maladies.
Enfant atteint de Progéria
Enfant de la Lune
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A)
La Progéria
Etymologiquement « progéria » vient du mot grec « geron » qui
signifie « le vieillard ». La Progéria est une maladie génétique
extrêmement rare qui touche environ, garçon comme fille, un
nouveau-né sur huit millions soit approximativement 3 cas en France,
25 en Europe et une centaine dans le monde. Elle a été décrite en
1886 par J. Hutchinson (à droite) et Gilford (à gauche).
Echelle macroscopique
La maladie est principalement caractérisée par un vieillissement prématuré et un nanisme
accentué. La taille ne dépasse pas 110cm pour 15Kg. La croissance des enfants est retardée
mais la peau présente un vieillissement accéléré. Ils ont une « tête d’oiseau » (visage étroit
ainsi qu’une tête disproportionnée), une hypotrichose généralisée (diminution ou absence
de poils et des cheveux). La peau devient mince, flétrie, ridée et à certains endroits hyper
pigmentée et il apparaît une cyanose (coloration bleuâtre de la peau).
Des problèmes dentaires entraînent un micrognathisme (mâchoire de petit volume) et les
oreilles proéminentes présentent une absence de lobule. Les enfants atteints ont un thorax
en forme de poire, des anomalies articulaires et des problèmes cardiovasculaires.
Les premiers symptômes apparaissent
entre 18 et 24 mois. Dès lors, les
enfants atteints ont une durée de vie
d’environ 14,5ans.
La
progéria n’affecte pas le
développement mental de l’enfant.
Evolution de la maladie sur un enfant
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Echelle cellulaire
La progéria est la conséquence de la modification du gène lamine A sur le chromosome
La mutation est présente chez les enfants
mais pas chez leurs parents. Le gène est
transmis dans la cellule œuf et en se divisant,
celle-ci a transmis ce gène à toutes les autres
cellules de l’enfant qui sont donc atteintes et
porteuses du gène morbide. C'est une
maladie récessive.
Gène responsable
Sur le chromosome 1, en position 1824, il y a eu une
mutation de substitution d’un nucléotide : La Cytosine
présente chez un individu sain est remplacée par de la
Thymine chez un individu malade.
Echelle moléculaire
C’est une mutation de substitution. Le codon ainsi
formé est « GGT » au lieu de « GGC » mais ces deux
codons donnent un même acide aminé : la Glycine.Sur le chromosome 1, le gène LMNA code
la protéine Lamine A. Dans le cas de la Progéria, cette protéine va perdre 50 acides aminés
et ainsi devenir une « Progérine ». La protéine va rester attachée à la membrane nucléaire
entraînant sa déformation.
Traitements
Trop rarissime pour lancer des traitements d'où le terme de
maladie « orpheline » car il n'existe pas de réel traitement pour la
soigner. Mais différents tests doivent être pratiqués au moins une
fois par an et plus, tels que la mesure des lipides et de la glycémie
à jeun, de la tension artérielle des bras et des jambes, effectuer
une visite cardiologique avec un examen physique, faire des
électrocardiogrammes... Toutefois, une bonne alimentation, le
rembourrage des chaussures et un traitement à l'aspirine
peuvent être envisagés.
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Espoirs
Malgré tout, des espoirs sont présents grâce au Téléthon, à des recherches effectuées sur les
souris, ainsi qu'à la thérapie génique. Cette thérapie agi au niveau des phénotypes cellulaires
et moléculaires et consiste à introduire un allèle sain du gène dans les cellules touchées avec
l'intermédiaire d'un vecteur. Grâce à cette méthode de travail, une équipe franco-espagnole
a développé une thérapie prometteuse chez les souris pour traiter cette maladie. Suite à la
découverte d'un nouveau traitement, 12 enfants atteints de la Progéria ont pu entrer dans
un essai clinique dans le but de ralentir les effets du vieillissement précoce de la maladie.
Depuis 2007, Dr Jean-Marc Lemaitre, Directeur de
Recherche à l’INSERM (Institut National de la Santé et de la
Recherche Médicale) représente un grand espoir. En effet, il
a trouvé un « cocktail rajeunissant ». Il déclare que « cette
découverte va permettre de développer de nouveaux
modèles pour étudier le vieillissement et d’améliorer les
possibilités de la médecine régénérative. » Il a démontré
que le vieillissement de nos cellules est ainsi réversible en
les faisant revenir à l’état de cellules souches comparables à
celles des embryons capables de donner toutes les cellules de notre organisme.
Les projets de cette découverte impressionnante sont tels que l’on pourrait vivre plus
longtemps et en meilleur forme. Ainsi les espoirs présents pour la Progéria seraient de
rajeunir les cellules des malades et donc espérer une plus grande espérance de vie.
Par exemple, une injection de cellules souches dans l’abdomen de souris a été suffisante
pour que celles atteintes de Progéria voient leur taux de survie multipliée par trois.
Généralement, les animaux malades ont une espérance de vie de 21 ou 28 jours, mais les
souris traitées vive beaucoup plus longtemps, certaines plus de 66 jours.
Actuellement
Les enfants atteints ne possèdent aucun traitement définitif pour vaincre la maladie.
Cependant, un certain mode de vie leur est recommandé permettant d'avoir une meilleure
existence. Mais les recherches continuent et peut être qu'un jour cette maladie sera
bénigne.
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B)
Les enfants de la lune
La maladie des enfants de la lune est autrement appelée Xeroderma pigmentosum signifiant
en latin « derme sec et pigmenté » .C’est une maladie qui se transmet de génération en
génération. L’enfant n’héritera pas de cette maladie si le gène muté n’est présent qu’en un
seul exemplaire. Cette maladie concerne 1 à 4 personnes sur un million, 1 cas pour 100000
naissances. Cela concerne l’Europe, les US, l’Asie et le Moyen Orient.
En France, le nombre des enfants de la Lune est de 44 (13 pour les jeunes adultes). La
plupart sont d'origine maghrébine en raison de la fréquence des mariages entre cousins, la
maladie ne s'exprimant que si le gène malade est transmis par les deux parents. Aucun
traitement, seules des mesures de prévention permettent de réduire les risques et la gravité
des cancers de la peau. Un tube de crème par jour. Cela a un coût important, et depuis juin
2007, quarante tubes sont remboursés par l'Assurance maladie, les autres restants à la
charge des parents. Seul espoir réside dans la thérapie génique, le principe consistant à
remplacer le gène lésé par le soleil par un autre sain. Mais cette technique est difficile à
mettre au point car il faut pouvoir reproduire des cellules de peau, les modifier
génétiquement et les greffer sur les malades sans qu'il y ait de rejet.
Echelle macroscopique :
La moitié des personnes atteintes ont dès le plus jeune âge une réaction cutanée excessive à
l'exposition solaire. Une des caractéristiques de la maladie est la présence de lentigines
solaires semblables à des taches de rousseur importantes au niveau du visage avant l'âge de
deux ans, alors que celles-ci sont rares chez les enfants. La
peau est sèche et épaisse avec des anomalies variées de la
pigmentation.
Les troubles oculaires sont souvent limités à la chambre
antérieure de l'œil impliquant une cataracte ou une kératite.
Les paupières sont très fragiles avec perte des cils et
pouvant aller jusqu'à la destruction totale. L'âge moyen de
survenue des cancers de la peau est inférieur à 10 ans. Un
tiers des individus ont des manifestations neurologiques
comprenant des pertes de l'audition, une microcéphalie, des
troubles du développement et des réflexes tendineux
diminués ou absents. Les formes variantes du Xeroderma
pigmentosum se manifestent beaucoup plus tard. L'affection
se caractérise dès la petite enfance pour la plupart de ses formes par des
hyperpigmentations apparaissant au soleil évoluant en cancer ou complications oculaires. Le
XP peut aussi inclure d'autres problèmes neurologiques ou un nanisme. 20% des sujets
présentent des atteintes nerveuses et un retard de développement.
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Echelle cellulaire
Elle apparaît suite à un trouble sur les chromosomes 2, 3, 6, 11,
13, 16 et 19 due à un dysfonctionnement de l'enzyme XPf, censé
réparer les dimères de thymines (T=T). Si il y une exposition aux
UV il se forme des liaisons covalentes entre des nucléotides
adjacents (T=T ou T=C) entrainant une modification importante
de la structure de l'ADN. Ainsi apparaissent des mutations qui
favorise la fréquence de cancers de la peau car l’enzyme ne
fonctionne pas normalement et ne répare pas les dimères. Le
système de réparation de dimères de thymine est inactif. Donc
l'activité des systèmes de réparation de l'ADN est donc
indispensable au maintien d'un faible taux de mutations.
L’enfant n’héritera pas de cette maladie si le gène muté n’est
présent qu’en un seul exemplaire, ce qui suppose que pour
l’avoir il faut que les deux parents transmettent le même gène
muté en un exemplaire chacun. L’ADN est constamment attaqué
par différentes substances chimiques mais aussi par les
ultraviolets. Pour éviter de fabriquer des protéines malades, il
existe un système de réparation de l'ADN. Mais dans le cas
du Xeroderma Pigmentosum, ce système ne fonctionne pas
correctement : les fragments d'ADN lésés par le soleil ne sont pas
réparés et des cellules tumorales apparaissent. Le risque de
développer un cancer de la peau est ainsi 4 000 fois plus élevé que
dans la population générale. Le XP est dû à des mutations de 8
gènes impliqués dans la réparation de l'ADN. Sept d'entre
eux, XPA à XPG(ERCC5), sont impliqués dans la réparation par
excision de nucléotides (ou NER, pour nucléotide excision repair).
Le gène XPV(ou POLH) code une ADN polymérase eta qui permet
la réplication de l'ADN endommagé par les UV.
Homozygote: se dit d’un individu possédant deux allèles
identiques d’un gène donné.
Hétérozygote: se dit d’un individu possédant deux allèles
différents d’un gène donné.
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Echelle moléculaire :
Il y a présence d’une mutation par remplacement ou par substitution sur le gène
responsable de la synthèse de l’enzyme XPf. Les systèmes de réparation des cellules
d’individus malades sont absents ou non-fonctionnels. Il y a donc apparition de nouveaux
allèles conduisant à la synthèse d’enzyme XPf non fonctionnelle d’où l’incapacité de réparer
les dimères de thymine.
Traitement :
Il y a aucun traitement actuel, il leur faut donc supprimer
ou limiter toute exposition aux UV.
L'agence spatiale Européenne a mis au point une
combinaison intégrale de protection.
Espoirs :
24 000 € ont été récoltés par les 47 500 participants du
Concours Intégral. Par leur participation, les élèves ont soutenu ces enfants en permettant
l'achat de combinaisons protectrices mises au point par l’Agence Spatiale Européenne (ESA).
Avec cette somme, le Concours Intégral a pu venir en aide aux Enfants de la lune.
«[... ] C'est grâce à des opérations comme celles-ci que certains enfants reprennent espoir et
laissent enfin le soleil pénétrer dans leur cœur...»
J.Wolff
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C)
La maladie de HUNTINGTON
C‘est George Huntington qui décrira
, en 1872, les symptômes de la
maladie qui porte son nom. Il
distingue également qu’ il s’agit
d’une maladie rare touchant les
adultes, et qui et héréditaire.
La maladie de Huntington est rare,
elle représente environ 3 naissances
pour 10 000. En France, elle
concerne 18 000 personnes: 6000
dont les symptômes se sont exprimés et vivent avec (pendant environ 25 ans) et 12 000,
chez lesquels l'allèle morbide a été trouvé mais qui n'ont pas encore de symptômes.
Echelle Macroscopique :
La maladie de Huntington, autrefois appelée la danse de St Guy, est une maladie génétique,
neurodégénérative, héréditaire et orpheline. Elle atteint des personnes âgées de 35 à 50
ans qui se développe normalement jusque là. Elle génère des problèmes aux niveaux
cérébraux qui entraînent des troubles moteurs, des troubles psychiatriques et des troubles
cognitifs.
Les troubles moteurs sont en particulier des mouvements irréguliers, imprévisibles, inutiles,
rapides qui partent d’une part à l’autre du corps : cela ressemble à une chorée. Au début de
la maladie, la personne peut ressentir une certaine agitation motrice, une maladresse. Il y a
également des troubles de l’équilibre, des difficultés d’élocution, et pour un état plus
avancé de la maladie des troubles de déglutition. Tout cela associé à un ralentissement
psychomoteur. La chorée et les pertes des mouvements volontaires s’accentuent avec le
temps. Toutefois, la chorée peut faire place à plus de rigidité au stade avancé. L’ensemble
limite les capacités fonctionnelles de la personne atteinte, l’empêchant d’assumer ses
activités de la vie quotidienne, son travail et l’amène progressivement à une incapacité
totale.
Les troubles cognitifs sont en particulier une modification de l’organisation des informations
dans le cerveau, et en général un ralentissement du traitement de celui-ci. La personne
devient routinière dans l’exécution des tâches de tous les jours. Les fonctions exécutives
telles l’organisation, la régulation, la perception sont affectées. L’ensemble se traduit par
des difficultés de rendement, de jugement, de communication, de prise de décisions,
d’attention. Également, on peut remarquer une perte de contrôle des liens émotifs, des
impulsions, l’apparition de persévérations ou fixations .La personne atteinte adhère à une
routine qui devient pour elle le seul moyen de faire face au quotidien. Les troubles cognitifs
contribuent énormément à l’invalidité de la personne atteinte et constituent un défi
quotidien pour les proches.
Les troubles psychiatriques sont en particulier la dépression et le changement de
personnalité avec une dépendance à l’alcool. La personne atteinte peut présenter des
troubles du comportement caractérisés par certaine irritabilité, avec l’anxiété, l’apathie,
l’obsession pour certaines activités, la manie de quelque chose ou bien alors le délire.
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Chaque personne possède une histoire et une vie qui est unique, il n’existe pas de patron
cristallisé d’évolution de la maladie.
Echelle Cellulaire :
La maladie de Huntington est une maladie génétique
et héréditaire dont la transmission est d’allèle
dominante : il suffit qu’un seul allèle « morbide » soit
présent pour que le phénotype soit transmis.
Cependant, selon l'allèle muté portée par l'individu, la
maladie ne s'exprimera pas toujours au même âge.
Le gène à l’origine de la maladie se situe sur le
chromosome 4 en position 16.3 et son rôle est de
« coder » pour une grosse protéine appelée
Huntingtine. Cette protéine a pour fonction de réguler
diverses fonctions cellulaires.
Gène responsable
Echelle Moléculaire :
La déficience de l’échelle cellulaire entraîne donc une modification de la transcription de
l’ARN messager. La protéine qui va s’en suivre est donc modifiée, une forte répétition du
triplet CAG codant l’acide aminé Glutamine, entraîne la maladie de Huntington. Plus il y a de
glutamine à la suite, plus la protéine est longue, plus la maladie apparaît tôt. Si le nombre de
Glutamine dépasse 35 la personne est atteinte et si elle dépasse 50 elle touche les
nourrissons.
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La protéine qui devrait être produite s’appelle Huntigtine. Elle est normalement composée
d’environ 3150 acides aminés. Elle agit sur le transport intracellulaire. Dans le cas de la
maladie de Huntington la protéine reste collée contre la membrane nucléaire car elle est
trop longue pour effectuer sont rôle.
Traitement :
S’il n’existe pas aujourd’hui de traitement curatif de la maladie de Huntington, les espoirs de
vaincre la maladie existent, tandis que plusieurs stratégies thérapeutiques sont aujourd’hui
utilisées pour soulager un grand nombre de ses symptômes. Une prise en charge
multidisciplinaire (neurologue, psychiatre, orthophoniste, kinésithérapeute, aides
soignants, etc.), si elle est bien coordonnée et constamment réadaptée en fonction des
besoins de cette maladie qui a la particularité d’être très fluctuante, permet d’améliorer
considérablement le bien-être du malade.
Des traitements médicamenteux, différents types de médicaments sont proposés au
malade, en fonction de ses symptômes et en tenant compte de leurs effets secondaires, qui
peuvent être relativement gênants :
- Pour atténuer les mouvements anormaux.
- Pour les symptômes dépressifs.
- D’autres psychotropes peuvent être également proposés en contre point, notamment pour
réguler l’humeur, l’anxiété, le sommeil, l’appétit, les addictions éventuellement associées.
Il est également proposé des suivis neurologiques, orthophoniques et kinési thérapeutiques.
Il y a tout de même des espoirs dans la thérapie génique et la thérapie cellulaire.
Risque de transmission :
Pour que quelqu’un soit atteint de la maladie
de Huntington il faut que au moins un des
parents soit malade.
Vu que cette maladie est une maladie ou il
suffit que d’une allèle pour que la personne soit
malade le risque pour une personne atteinte
d’avoir des enfants également touché par la
maladie augmente.
Nous pouvons voir sur ce schéma qu’il y a 1
chance sur 2 que les enfants de ce couple soit
atteint par la maladie de Huntington.
Parent porteur
Parent non porteur
Gène normal
Gène de la M.H.
MH : Maladie de Huntigton
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