Régulation de la veille et du sommeil

Régulation de la veille et du sommeil: les acteurs moléculaires
Véronique FABRE*, Joëlle ADRIEN*, Patricia BONNAVION*, Michel HAMON#
RÉSUMÉ
C’est au début du siècle dernier que les principales régions cérébrales responsables de la
veille et du sommeil sont identifiées au travers d’études associant sections/lésions cérébrales
et analyse des états de vigilance. Dans les décennies suivantes, l’identification neurochimique
des populations neuronales sous-tendant la régulation des états de vigilance, ainsi que la
caractérisation de leurs liens anatomiques et fonctionnels ont permis de modéliser les
mécanismes de genèse de l’éveil et du sommeil. De fait, ce modèle est basé sur l’existence
d’interactions inhibitrices réciproques entre deux types de neurones dont le profil d’activité
varie en fonction des états de vigilance: les neurones de l’éveil principalement
monoaminergiques et cholinergiques, et les neurones du sommeil dont les neurones
GABAergiques de l’aire préoptique de l’hypothalamus. Outre les neuromédiateurs de ces
systèmes, en particulier la sérotonine, l’acétylcholine et le GABA, de nouvelles molécules
neuroactives ont été découvertes récemment, permettant de revisiter le modèle des
mécanismes de régulation des états de vigilance. C’est tout particulièrement le cas de
l’hypocrétine (ou orexine), un neuropeptide impliqué dans une pathologie du sommeil, la
narcolepsie. La caractérisation des rôles respectifs de ces différents neuromédiateurs a
permis l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des troubles du
sommeil tels que les récepteurs à hypocrétine dont le blocage pharmacologique a des
propriétés hypnotiques.
*UMR975 CRicm - INSERM/CNRS/UPMC, Neurotransmetteurs et Sommeil, Faculté de
Médecine Pitié-Salpêtrière, Université Pierre et Marie Curie – Paris VI, 91 bd de l’Hôpital,
75013 Paris
#Membre correspondant de l’Académie Nationale de Médecine, UMR894 CPN -
INSERM/UPMC/ Université Paris Descartes, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière,
Université Pierre et Marie Curie – Paris VI, 91 bd de l’Hôpital, 75013 Paris.

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INTRODUCTION
Chez les mammifères, les états de vigilance se décomposent en trois stades, éveil,
sommeil lent et sommeil paradoxal, qui alternent selon une organisation propre à chaque
espèce et se définissent par des activités corticales et musculaires parfaitement caractérisées
(Figure 1). Les troubles du sommeil affectent un nombre important de personnes: 30% de la
population générale se plaindrait de son sommeil. Les données des études épidémiologiques
montrent que la prévalence des pathologies les plus fréquentes se situe entre 6 et 15% pour
l’insomnie, entre 2 et 4% pour le syndrome d’apnées du sommeil et est de l’ordre de 10%
pour le syndrome des jambes sans repos [1]. Dans ce contexte, la compréhension des
mécanismes qui contrôlent les états de vigilance s’avère un enjeu d’importance pour
appréhender les processus physiopathologiques à l’origine des troubles du sommeil et
proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Historique: découverte des régions cérébrales responsables de l’éveil.
Au début du siècle dernier, deux régions cérébrales sont identifiées comme centres de
l’éveil: l’hypothalamus et le tronc cérébral.
En 1918, les pays européens sont touchés par une épidémie d’encéphalite virale
caractérisée par un état quasi-permanent de somnolence. Constantin von Economo, un
neurologue viennois, fut le premier à identifier la cause de cette léthargie: la lésion de
l’hypothalamus postérieur [2]. Par ailleurs, certains patients souffraient au contraire
d’insomnie permanente et l’examen post mortem montrait alors une lésion de l’hypothalamus
antérieur. De ces observations, Von Economo émit l’hypothèse que des centres spécifiques
d’éveil et du sommeil étaient localisés dans l’hypothalamus. Cette découverte a ensuite été
confirmée par des expériences de lésions chez l’animal [3].
Dans les années 1930, l’importance du tronc cérébral dans l’activation corticale a été
suggérée par les données du neurophysiologiste Frédéric Bremer [4]. Ce dernier, grâce à
l’enregistrement de l’activité électrophysiologique du cortex cérébral chez le chat, a montré
qu’une transsection isolant le cerveau antérieur du tronc cérébral (préparation dite «cerveau
isolé») induisait un sommeil lent permanent, alors qu’une transsection plus postérieure, en
arrière du tronc cérébral (préparation dite «encéphale isolé»), préservait une alternance
veille/sommeil (Figure 2). Bremer en conclut que le sommeil était la résultante d’une
déafférentation sensorielle du cortex cérébral en accord avec la théorie passive du sommeil

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qui prévalait à l’époque. Une quinzaine d’années plus tard, une nouvelle interprétation est
formulée qui tient compte de la mise en évidence du système réticulaire activateur ascendant
par Moruzzi et Magoun [5]. C’est en effet dans la deuxième moitié des années 1940 que ces
auteurs montrèrent que la stimulation électrique de la formation réticulée (FR), qui s’étend du
bulbe rachidien jusqu’à la partie antérieure du mésencéphale, induisait une activation corticale
(Figure 2). Ils en conclurent que le tronc cérébral contenait les structures responsables et
nécessaires à l’activation corticale, une composante majeure de l’éveil.
Genèse de l’éveil: Le système activateur ascendant
Aujourd’hui, il est bien établi que le système activateur ascendant comprend en réalité
plusieurs ensembles neuronaux modulateurs dans le tronc cérébral, l’hypothalamus postérieur
et le télencéphale basal dont la voie commune finale est le cortex cérébral (Figure 3). Au
niveau du tronc cérébral, il s’agit essentiellement des neurones sérotoninergiques des noyaux
du raphé (NR), noradrénergiques du locus cœruleus (LC), cholinergiques des noyaux du
tegmentum pontique, dopaminergiques de la substance grise périaqueducale (PAG) ventrale et
glutamatergiques de la FR. Les neurones de l’hypothalamus postérieur participant au maintien
de l’éveil sont les neurones histaminergiques du noyau tubéro-mamillaire (TMN) et
hypocrétinergiques des aires latérales (LH) et périfornicales. Enfin, les influences excitatrices
en provenance du complexe du télencéphale basal impliquent essentiellement les neurones
cholinergiques du noyau basal de Meynert. Ainsi, se définit un réseau exécutif de l’éveil qui
regroupe essentiellement deux voies partant du tronc cérébral pour innerver le cortex de façon
diffuse (Figure 3). Nous nous limiterons ici à une description des principales caractéristiques
anatomiques et fonctionnelles des systèmes d’éveil au niveau du tronc cérébral et de
l’hypothalamus.
Le système cholinergique des noyaux du tegmentum pontique [6,7]. Ce système est
majoritairement composé de deux groupes de neurones cholinergiques mésopontins distribués
dans les noyaux tegmentaux latérodorsal (LDTg) et pédonculopontin (PPTg). Ces neurones,
qui projettent sur les noyaux thalamiques, l’hypothalamus postérieur et le télencéphale basal,
sont spécifiquement actifs pendant l’éveil et le sommeil paradoxal. Leur phénotype
cholinergique a été confirmé par l’enregistrement extracellulaire des neurones du LDT
combiné à des marquages juxtacellulaires chez l’animal en contention [8]. La plupart des
neurones cholinergiques du LDTg et du PPTg participeraient ainsi au processus d’activation
corticale, notamment via l’excitation directe des neurones thalamo-corticaux.

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Le système noradrénergique du locus cœruleus (LC) [9]. Les neurones noradrénergiques du
LC ont des projections ascendantes diffuses dans l’ensemble du cerveau comprenant
l’hypothalamus, le télencéphale basal, le thalamus et le cortex cérébral. Ils présentent une
décharge tonique et régulière pendant l’éveil, qui diminue pendant le sommeil lent et cesse
durant le sommeil paradoxal. Ce profil d’activité suggère l’implication du LC dans les
processus d’éveil. Cette hypothèse est confortée par les propriétés éveillantes des
antidépresseurs qui inhibent la recapture de noradrénaline et par le fait que la stimulation
sélective des neurones noradrénergiques du LC dans une procédure d’optogénétique provoque
des transitions immédiates du sommeil vers l’éveil et facilite l’éveil [10]. Ces données
corroborent les résultats convergents de nombreuses études pharmacologiques. Ainsi, le
blocage des récepteurs noradrénergiques de type alpha 2 induit de l’éveil probablement en
levant le rétrocontrôle inhibiteur que la noradrénaline exerce sur ses propres neurones.
Cependant, chez le rat, la destruction de ce noyau n’a pas de conséquences sur l’éveil ou sur
l’activation corticale. En réalité, des données récentes suggèrent que les neurones
noradrénergiques du LC participent au maintien de l’éveil surtout dans des contextes
comportementaux nécessitant une attention soutenue [11]. Ainsi, la lésion des neurones
noradrénergiques du LC diminue la capacité des rats à rester éveillés lorsqu’ils sont placés
dans un environnement nouveau et stimulant comprenant l’introduction de jouets et la
présence d’un congénère. A contrario, les dérivés amphétaminiques et le modafinil, qui
élèvent le tonus noradrénergique central, stimulent la vigilance aux dépens du sommeil [12]
Le système sérotoninergique des noyaux du raphé (NR) [13, 14]. Les corps cellulaires
des neurones sérotoninergiques sont regroupés en 9 «noyaux» distincts dans le tronc cérébral.
Parmi ces noyaux, le noyau raphe dorsal (DRN) contient la plus forte proportion de neurones
sérotoninergiques et est à l’origine d’une innervation sérotoninergique dense dans le cerveau
antérieur qui comprend l’hypothalamus, le télencéphale basal et le cortex cérébral. Le rôle de
la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans la régulation des états de vigilance est sujet à
controverse. Ainsi, les recherches initialement menées présentaient la 5-HT comme un
neurotransmetteur facilitateur du sommeil lent. En effet, chez le chat, la destruction
électrolytique des noyaux du raphé, de même que l’administration d’un inhibiteur de synthèse
de la 5-HT (para-chlorophenylalanine ou pCPA), induisent une diminution de la 5-HT
cérébrale associée à une insomnie totale et de longue durée [13]. Puis, d’autres approches
expérimentales ont révélé une association étroite entre la 5-HT et l’éveil. Ainsi,

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l’enregistrement de l’activité unitaire de neurones présumés sérotoninergiques du noyau raphé
dorsal (DRN) chez le chat et le rat montre une décharge lente et régulière pendant l’éveil, qui
diminue progressivement au cours du sommeil lent et cesse pendant le sommeil paradoxal.
Actifs pendant l’éveil, les neurones sérotoninergiques exerceraient un contrôle inhibiteur sur
le sommeil paradoxal [14]. Ainsi, les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de 5-
HT (ISRS, comme la fluoxétine, la paroxétine, le citalopram, etc), qui élèvent le tonus
sérotoninergique central, inhibent l’expression du sommeil paradoxal chez de nombreuses
espèces, et en particulier la souris [15]. A l’opposé, l’invalidation génique ou le blocage
pharmacologique des récepteurs de type 5-HT1A ou 5-HT1B provoque une hypersomnie en
sommeil paradoxal [16,17]. La sérotonine peut également moduler l’éveil et le sommeil lent
en agissant sur les récepteurs de type 5-HT2. Ainsi, les antagonistes des récepteurs 5-HT2A
induisent une augmentation du sommeil lent [18] et ont été proposés comme traitement contre
l’insomnie. De même, le blocage des récepteurs 5-HT2C semble présenter un intérêt pour
promouvoir le sommeil lent [19], et il a été rapporté que le sommeil des patients déprimés est
amélioré par des antidépresseurs ayant des propriétés antagonistes vis-à-vis de ces récepteurs,
comme par exemple l’agomélatine [20].
A l’image des neurones noradrénergiques du LC, les neurones sérotoninergiques du raphé
peuvent également être mis en jeu dans des circonstances particulières. Ainsi, ils sont
impliqués dans les modifications des états de vigilance après un stress aigu [21]. Par ailleurs,
il a été suggéré qu’en intégrant des signaux d’urgence en provenance de la périphérie tels que
l’hypercapnie, ces neurones induisent une réponse adéquate pour la survie de l’animal: l’éveil
[22]. Un exemple de cette mise en jeu pourrait être le réveil suivi d’une reprise de la
respiration après un épisode d’apnée prolongée.
Le système dopaminergique de la substance grise périaqueducale ventrale (vPAG). L’éveil
est également associé à un tonus dopaminergique élevé [23]. Les effets éveillants et
stimulants des composés comme la cocaïne ou les amphétamines sont liés au blocage de la
recapture ou à la stimulation de la libération de dopamine (DA), des effets qui s’ajoutent à
l’élévation du tonus noradrénergique déjà signalé plus haut. Les neurones dopaminergiques
ascendants de l’aire tegmentale ventrale (VTA) étaient pressentis pour être responsables des
effets éveillants de la dopamine. Cependant, leur profil de décharge ne dépend pas des états de
vigilance et leur lésion neurotoxique n’induit pas de réduction de l’éveil, mais provoque au
contraire un état d’insomnie. Des études récentes suggèrent qu’en réalité, l’influence