Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates.

Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3
164
Correspondance : Chantal Decroisette
Service d’Oncologie Médicale - CHU Dupuytren - avenue Martin Luther King - 87000 Limoges
tel : [phone] - fax : [phone] - Email : [email protected]
Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates.
Chantal Decroisette Service d’Oncologie Médicale - CHU Dupuytren
- Limoges -
Résumé
Les métastases osseuses sont responsables de complications qui altèrent la qualité de vie
des patients et génèrent des coûts non négligeables. Les principaux cancers concernés sont le
cancer du sein, de la prostate, le myélome et le cancer du poumon. Les biphosphonates sont
largement utilisés en cancérologie dans la prévention de ces évènements osseux. De nombreuses
études contre placebo ont démontré leur efficacité dans cette indication. Actuellement, les
biphosphonates de deuxième (pamidronate) et de troisième génération (zolédronate) sont les plus
utilisés. Leur tolérance est satisfaisante mais des cas d’ostéonécrose mandibulaire ont imposé une
vigilance accrue sur le plan stomatologique. En médecine nucléaire, aucune étude de grande
envergure n’a démontré d’interférence entre les biphosphonates thérapeutiques et ceux radio-
marqués utilisés dans la scintigraphie osseuse et le traitement par samarium. Un délai de qua-
rante huit heures entre une perfusion de biphosphonate et la radiothérapie métabolique est cepen-
dant préconisé par l’Association Européenne de Médecine Nucléaire.
Biphosphonate / Métastase osseuse
INTRODUCTION
!Les métastases osseuses survien-
nent fréquemment dans l’évolution
des tumeurs solides. Leur incidence
varie entre 23 et 84% selon le cancer
primitif [1]. Les cancers du sein, de la
prostate, du poumon et le myélome
sont responsables de 80% des métas-
tases osseuses [2]. Ces dernières en-
traînent une morbidité non négligea-
ble détériorant la qualité de vie des
patients. Les biphosphonates font par-
tie de l’arsenal thérapeutique des
métastases osseuses par leur action
anti-ostéoclastique [3]. Une littérature
abondante leur est consacrée. De
nombreuses études ont démontré
leur efficacité sur la réduction de la
douleur et l’incidence des évène-
ments osseux [4-12]. Ainsi leur utili-
sation est courante en cancérologie.
Le développement de nouvelles mo-
lécules et la mise en évidence sur les
modèles animaux d’une réduction de
la croissance tumorale ont suscité
récemment un regain d’intérêt pour
ces molécules [3,13]. Par ailleurs, les

C. Decroisette
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 165
cas rapportés d’ostéonécrose mandi-
bulaire sous biphosphonates impo-
sent une vigilance particulière pour
l’ensemble de l’équipe médicale qui
prend en charge ces malades [14-18].
Après un bref rappel sur leur méca-
nisme d’action, nous évoquerons
successivement les données récen-
tes sur les biphosphonates : les indi-
cations et les recommandations, les
molécules couramment utilisées, leur
tolérance et l’impact pratique en
médecine nucléaire.
PHARMACOLOGIE ET
MÉCANISME D’ACTION DES
BIPHOSPHONATES
!Les biphosphonates sont des ana-
logues structuraux synthétiques du
pyrophosphate dans lesquels l’atome
de carbone remplace l’atome central
d’oxygène. Ce pont P-C-P les rend
résistants à l’hydrolyse. Les biphos-
phonates se différencient par la na-
ture des chaînes latérales R1 et R2 qui
sont responsables de leur affinité
pour l’hydroxyapatite de la matrice
osseuse et leurs effets biologiques. Ils
interfèrent dans le cercle vicieux des
métastases osseuses en modifiant
leur micro-environnement. En effet,
leur action anti-ostéoclastique s’effec-
tue par l’inhibition du recrutement
et l’induction de l’apoptose des
ostéoclastes. Ils agissent parallèle-
ment sur les ostéoblastes en inhibant
leur sécrétion de prostaglandines et
d’interleukines bloquant ainsi la sti-
mulation des ostéoclastes [3]. Ils ont
une très forte affinité pour la matrice
minéralisée osseuse et s’accumulent
dans les sites de renouvellement os-
seux intense. En diminuant la résorp-
tion osseuse, ils diminuent le remo-
delage osseux et la profondeur des
lacunes de résorption.
On distingue trois générations de
biphosphonates. La première, les non-
amino-biphosphonates (étidronate,
clodronate) sont des analogues cyto-
toxiques de l’ATP rendant non
hydrolysables les cellules qui les in-
corporent. La seconde génération
correspond aux amino-biphospho-
nates (pamidronate, alendronate) qui
sont 100 à 500 fois plus puissants
grâce au groupement amine. Les
biphosphonates de 3ème génération
(ibandronate, zolédronate) ont une
action 10 à 20 fois plus puissante que
la génération précédente par la
méthylation du groupe amine.
Des études in vitro et in vivo
précliniques ont suggéré une action
anti-tumorale directe des
biphosphonates. Ils induiraient
l’apoptose des cellules tumorales
mammaires et inhiberaient leur atta-
chement à la matrice osseuse miné-
ralisée [19-21]. Par ailleurs, ils exer-
ceraient également un effet anti-
angiogénique [22], immuno-régula-
teur [23], et augmenteraient l’effica-
cité des chimiothérapies à base de
taxanes [24]. Ces résultats de modè-
les expérimentaux sont cependant
controversés puisque d’autres études
ont rapporté des résultats contradic-
toires [25].
L’absorption des biphosphonates est
très faible : la biodisponibilité des
formes orales est inférieure à 5% avec
des variations individuelles importan-
tes. Elle est entravée par le bol alimen-
taire et surtout les composés calci-
ques avec qui les biphosphonates
forment des complexes inabsorba-
bles. Les troubles digestifs rapportés
peuvent entraîner une mauvaise
compliance. Ainsi, la voie parentérale
est souvent privilégiée [26,27].
L’élimination des biphosphonates se
fait exclusivement par voie urinaire
sans métabolite. Par conséquent, une
précaution d’emploi est nécessaire en
cas d’insuffisance rénale : une
néphrotoxicité a été décrite pour le
pamidronate et le zolédronate (8 à
9%) [28].
LES INDICATIONS ET
RECOMMANDATIONS
Les molécules et
la voie d’administration
!Les biphosphonates les plus utili-
sés sont le clodronate (Clastoban®,
Lytos®), le pamidronate (Aredia®), le
zolédronate (Zometa®), l’ibandronate
(Bondronat®).
Le clodronate et l’ibandronate sont
disponibles sous forme orale. L’iban-
dronate est également disponible en
perfusion. Le pamidronate et le zolé-
dronate n’existent qu’en perfusion et
sont les molécules les plus utilisées
en pratique. Les recommandations de
l’American Society of Clinical Oncolo-
gy (ASCO) pour le cancer du sein ne
concernent d’ailleurs que ces deux
molécules, les formes orales n’étant
pas commercialisées aux Etats-Unis
[26]. En Europe les formes orales sont
prescrites essentiellement pour les
patients ayant un traitement au long
court ne nécessitant pas d’hospitali-
sations (telle que l’hormonothérapie
dans le cancer du sein et de la pros-
tate). Le confort de vie est privilégié
mais il faut cependant surveiller la
tolérance digestive. L’efficacité du
clodronate semble moins bonne que
celles des biphosphonates sous
forme intra-veineuse [29].
Les indications actuelles
!Les biphosphonates ont deux indi-
cations dans la maladie métastatique
osseuse :
· le traitement de l’hypercalcémie
maligne,
· le traitement palliatif de l’ostéolyse
maligne, avec ou sans hypercalcémie,
en complément du traitement spéci-
fique de la tumeur primitive.
Ils ont permis de contrôler 80% des
hypercalcémies paranéoplasiques. Le
clodronate a rapidement été sup-
planté par le pamidronate [30] puis
le zolédronate [31] qui est actuelle-
ment le traitement de référence des
hypercalcémies. Par ailleurs, l’effet
antalgique des biphosphonates est
constaté dans 50% des cas [32] dès la
deuxième perfusion [33].
De nombreuses études prospectives
contrôlées contre placebo ont dé-
montré l’efficacité des biphospho-
nates à réduire les évènements os-
seux (TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau Ileau I
leau Ileau I
leau I). Ces derniers se dé-
finissent par la survenue d’une frac-
ture, un tassement vertébral, une
hypercalcémie, une compression
médullaire, et pour certains auteurs
une accentuation de la douleur. Leur
incidence peut atteindre 30% des pa-
tients porteurs de métastases osseu-
ses [34].

Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates
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TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau I - Prleau I - Pr
leau I - Prleau I - Pr
leau I - Principales études contrôlées vincipales études contrôlées v
incipales études contrôlées vincipales études contrôlées v
incipales études contrôlées verer
erer
ersus placebo du trsus placebo du tr
sus placebo du trsus placebo du tr
sus placebo du traitement par les biphosphonates des métastases osseusesaitement par les biphosphonates des métastases osseuses
aitement par les biphosphonates des métastases osseusesaitement par les biphosphonates des métastases osseuses
aitement par les biphosphonates des métastases osseuses
Biphosphonates placebo-controled trials for the treatment of bone metastases.
NC : non communiqué - ND : non déterminé car médiane non recherchée - CBP : cancer broncho-pulmonaires
Dans le cancer du sein, l’ASCO re-
commande une injection de
pamidronate (90 mg/2 h) ou de
zolédronate (4 mg/15 min) toutes les
3 ou 4 semaines chez les patients
ayant des lésions osseuses mises en
évidence sur les radiographies stan-
dards, la scintigraphie, le scanner ou
l’IRM [26]. Rosen et coll. ont rapporté
une large étude de non infériorité
comparant le zolédronate au pami-
dronate chez 1648 patients porteurs
de métastases osseuses d’un cancer
du sein ou un myélome de stade IV
[28,35]. Les analyses à 13 et 25 mois
ont démontré que le zolédronate est
au moins aussi efficace que le pami-
dronate. En analyse multivariée, le
zolédronate réduit de 20% le risque
d’évènement osseux par rapport au
pamidronate.
Une récente étude randomisée con-
trôlée versus placebo portant sur 643
patients porteurs d’un cancer de la
prostate métastasé hormonorésistant
a montré l’efficacité du zolédronate
sur le risque de survenue d’évène-
ments osseux. Ce risque relatif est
diminué de 36% [5]. Jusqu’alors, tou-
tes les études utilisant le clodronate,
l’étidronate et le pamidronate ne mon-
traient pas d’intérêt des biphos-
phonates dans le cancer prostatique.
Dans le myélome multiple, plusieurs
études avec le clodronate, le pamidro-
nate et le zolédronate ont montré leur
efficacité [11, 28, 35, 36]. Ces produits
ont obtenu l’AMM en traitement con-
comitant à la chimiothérapie.
Dans les autres tumeurs solides, seul
le zolédronate a été étudié dans une
étude versus placebo portant sur 773
patients [4]. Il s’agissait d’une majo-
rité de cancers pulmonaires, associés
à des cancers colo-rectaux, rénaux, et
vésicaux. Le zolédronate diminue le
risque d’évènements osseux de 31%
et allonge le temps avant le premier
évènement osseux.
Malgré ces résultats encourageants,
aucune étude n’a démontré de béné-
fice en terme de survie globale sur le
cancer.
LA TOLÉRANCE
!Très peu d’effets secondaires ont
été rapportés. Une néphrotoxicité a
été décrite avec le pamidronate et le
zolédronate [28] alors que l’ibandro-
nate peut être utilisé chez les insuffi-
sants rénaux [42]. L’injection de
zolédronate et de pamidronate peut
être suivi de fièvre, d’arthralgies, de
myalgies, et d’une augmentation tran-
sitoire de la douleur dans 1 à 18% des
cas [28]. Depuis quelques années, des
cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont
été rapportés imposant une vigilance
particulière [14-18]. Les lésions sont
mandibulaires dans 80% des cas, par-
fois bilatérales. Elles sont souvent né-
crotiques, surinfectées, fixant les ra-
dio-isotopes. La découverte sur une
scintigraphie osseuse au technétium
d’un foyer d’hyperfixation dans cette
région n’est donc pas forcément sy-
nonyme de métastase. Les mécanis-
mes sont mal connus. Il semblerait
que l’utilisation prolongée des bi-
phosphonates, une extraction den-
taire récente ou tout soin maxillo-fa-
cial augmente fortement le risque
d’ostéonécrose [43]. Ainsi, il est dé-
sormais fortement recommandé de
réaliser un bilan dentaire et les soins
nécessaires avant de débuter un trai-
tement au long cours par biphospho-
nates, surtout s’ils sont administrés
par voie veineuse.

C. Decroisette
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LES QUESTIONS EN SUSPENS
Combien de temps doit durer le trai-Combien de temps doit durer le trai-
Combien de temps doit durer le trai-Combien de temps doit durer le trai-
Combien de temps doit durer le trai-
tement ?tement ?
tement ?tement ?
tement ?
Il n’y a pas de durée limite dans les
études. Il se poursuit jusqu’au décès
ou jusqu’à la survenue d’effets secon-
daires.
Que penser des biphosphonates enQue penser des biphosphonates en
Que penser des biphosphonates enQue penser des biphosphonates en
Que penser des biphosphonates en
traitement adjuvant en préventiontraitement adjuvant en prévention
traitement adjuvant en préventiontraitement adjuvant en prévention
traitement adjuvant en prévention
primaire ?primaire ?
primaire ?primaire ?
primaire ?
Les études sont contradictoires.
Powles a démontré chez 1069 patien-
tes opérées d’un cancer du sein que
le clodronate diminue le risque de
survenue de métastases osseuses et
réduit la mortalité à 2 et 5 ans [44].
Ces résultats ont été contredits par
Saarto [45]. Des études de grande en-
vergure sont encore en cours pour
répondre à cette question.
L’autre perspective concerne la pré-
vention de l’ostéoporose induite par
les traitements hormono-suppres-
seurs pour laquelle les études se pour-
suivent.
QUEL IMPACT EN MÉDECINE
NUCLÉAIRE ?
!En raison d’une forte affinité à
l’hydroxyapatite de la matrice os-
seuse, il est licite de se demander si
les biphosphonates n’interférent pas
avec la scintigraphie osseuse au tech-
nétium (99mTc) et le traitement
radiopharmaceutique par le samarium
(Sm). En effet ces deux examens réa-
lisés en routine en médecine nu-
cléaire utilisent comme vecteur des
biphosphonates. On pourrait penser
que les biphosphonates thérapeuti-
ques entrent en compétition avec les
biphosphonates radiomarqués.
La scintigraphie osseuse
!Des études réalisées chez l’animal
et des volontaires sains ont montré
que l’étidronate (Didronel®) et
l’alendronate (Fosamax®) ont des
propriétes pharmacologiques et
scintigraphiques très proches de cel-
les du méthylène diphosphonate
(MDP) [46-48]. Dans un premier
temps, des équipes ont rapporté des
cas de diminution de la fixation os-
seuse du 99mTc-MDP ou du 99mTc-
HMDP (hydroxy-méthylène diphos-
phonate) chez des patients cancéreux
traités par biphosphonate. Il s’y asso-
cie une élévation de l’activité extra-
osseuse, aboutissant à une visualisa-
tion dégradée du squelette, voire à
l’absence de visualisation des métas-
tases osseuses. Le TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau II leau II
leau II leau II
leau II rappelle
les principales études. Il s’agit de cas
cliniques pour la plupart. Ainsi, des
études prospectives ont été réalisées
pour essayer de répondre à la ques-
tion (TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau IIIleau III
leau IIIleau III
leau III). Il s’agit de compa-
rer la fixation osseuse à la scintigra-
phie avant et après l’injection ou la
prise orale de biphosphonate. Ces tra-
vaux n’ont pas montré d’interaction
significative pour le pamidronate,
l’alendronate et le clodronate. Aucune
étude n’a porté sur le zolédronate.
Barista a évoqué la possibilité d’un
phénomène d’accentuation de la fixa-
tion des métastases osseuses à la scin-
tigraphie sous biphosphonate par un
mécanisme de recalcification ("flare
up phenomenon") [57]. Ce phéno-
mène est à distinguer de l’aggravation
des lésions métastatiques.
- -
- -
- TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau II -leau II -
leau II -leau II -
leau II -
Etudes retrouvant une diminution de la fixation des métastases osseusesEtudes retrouvant une diminution de la fixation des métastases osseuses
Etudes retrouvant une diminution de la fixation des métastases osseusesEtudes retrouvant une diminution de la fixation des métastases osseuses
Etudes retrouvant une diminution de la fixation des métastases osseuses
à la scintigraphie au technétiumà la scintigraphie au technétium
à la scintigraphie au technétiumà la scintigraphie au technétium
à la scintigraphie au technétium
Trials showing a reduced bone uptake in whole body scintigraphy
- -
- -
-
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau III -leau III -
leau III -leau III -
leau III -
Etudes ne retrouvant pas d’interférence entre biphosphonate et scintigraphie osseuseEtudes ne retrouvant pas d’interférence entre biphosphonate et scintigraphie osseuse
Etudes ne retrouvant pas d’interférence entre biphosphonate et scintigraphie osseuseEtudes ne retrouvant pas d’interférence entre biphosphonate et scintigraphie osseuse
Etudes ne retrouvant pas d’interférence entre biphosphonate et scintigraphie osseuse
Trials showing no effect of biphosphonates on bone uptake in whole body scintigraphyTrials showing no effect of biphosphonates on bone uptake in whole body scintigraphy
Trials showing no effect of biphosphonates on bone uptake in whole body scintigraphyTrials showing no effect of biphosphonates on bone uptake in whole body scintigraphy
Trials showing no effect of biphosphonates on bone uptake in whole body scintigraphy
La radiothérapie métabolique
!La littérature est également très pau-
vre en ce qui concerne la radiothéra-
pie métabolique. Les rares études s’in-
téressant à ce sujet ne portent que
sur peu de patients. Marcus et coll ont
rapporté les cas de 3 patientes por-
teuses d’un cancer du sein métasta-
tique sur l’os [58]. L’étude consiste à
évaluer l’intensité de la fixation os-
seuse d’une petite dose de samarium
avant une perfusion de pamidronate,
puis 6 heures après l’injection puis
une fois par semaine pendant 4 se-
maines. Les auteurs ne retrouvent pas
de diminution de l’intensité de la fixa-
tion osseuse après l’injection de
pamidronate.

Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3
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Limouris et coll. ont rapporté les cas
de 23 patients porteurs d’un cancer
du sein ou de la prostate chez qui un
traitement par 186Rhénium-étidronate
ou chlorure de 89Strontium et pami-
dronate s’est avéré efficace sur le plan
antalgique [59]. Cependant une neu-
ropathie périphérique est apparue
chez 6 des 23 patients en raison d’un
œdème intra-osseux.
Gerstzen et coll. ont étudié rétrospec-
tivement 18 patients porteurs de mé-
tastases osseuses d’un cancer du sein
[60]. Un traitement d’emblée asso-
ciant pamidronate et 153Sm-EDTMP
leur est réalisé. L’effet antalgique est
décrit dès le premier mois. Finale-
ment, l’Association Européenne de
Médecine Nucléaire (EANM) a publié
ses recommandations en 2003 [61].
Elle préconise un délai d’au moins
48 heures entre l’injection de biphos-
phonates et celle de la radiothérapie
métabolique dans la mesure où, en
l’absence d’étude formelle, les bi-
phosphonates par voie intra-veineuse
pourraient potentiellement en dimi-
nuer l’efficacité antalgique.
CONCLUSION
!Les biphosphonates sont largement
utilisés dans la prévention des évè-
nements osseux métastatiques et la
prise en charge des hypercalcémies
néoplasiques. A l’heure où les études
se multiplient pour les positionner
en prévention primaire des métasta-
ses osseuses, des cas d’ostéonécrose
mandibulaire imposent une vigilance
accrue lors de leur utilisation. Il ne
semble pas exister de preuve tangi-
ble d’interaction entre les biphos-
phonates thérapeutiques et ceux uti-
lisés en médecine nucléaire. Cepen-
dant en l’absence d’étude de grande
envergure, un délai de 48 heures est
préconisé entre la perfusion de
biphosphonate et le traitement par
samarium.
Biphosphonates in the treatment of bone metastases
Bone metastases can lead to skeletal-related complications altering patients’quality of life
and increasing costs of management. Carcinomas of the breast, the prostate, the lung and myeloma
are the tumors mostly associated with skeletal metastases. Biphosphonates are largely used in
oncology to prevent bone complications. Many placebo-controled trials have shown
biphosphonates’effectiveness in this indication. Nowadays, second generation biphosphonates
(pamidronate) and third generation (zoledronate) are the most used. They are well tolerated.
However, many cases of osteonecrosis of the jaws have been reported leading to a most carefull
attitude. In nuclear medicine, no big trial has demonstrated any interaction between therapeutic
biphosphonates and those used in bone scintigraphy and metabolic radiotherapy with samarium.
However the European Association of Nuclear Medecine recommends in its guidelines a delay of
fourty-eight hours between the perfusion of biphosphonates and the treatment by samarium.
Biphosphonates / Bone metastases