Antibiothérapie des méningites bactériennes

Traitement
des méningites bactériennes
purulentes
Olivier Epaulard
Maladies Infectieuses
CHU de Grenoble
DU de thérapeutique anti-infectieuse
04 février 2015
Objectifs
• Établir la place centrale des C3G (hors Listeria)
et les doses utilisées
• Établir l’urgence
• Établir la place des corticoïdes
• Connaître les antibiothérapies d’infections plus
rares que les méningococcies et pneumococcies
Plan
• Un peu d’épidémiologie
• Antibiotique idéal en théorie
• Antibiothérapie des principales situations
• Corticothérapie
Épidémiologie :
prévalence des pathogènes
sensibilité aux ATB
Épidémiologie générale
• Taux d’incidence global en 2006 : 2,23/100000
–
–
–
–
–
<1 an : 44/100 000
1-4 ans : 6,9/100 000
16-64 ans : 0,64/100 000
> 64 ans : 1,32/100 000
1400 cas par an environ
• Peu de variations de l’incidence globale depuis 10 ans
• Pneumo 59 %, méningo 25 %
• Mortalité globale précoce 21% adultes, 10% enfants
– 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B)
– 25% en cas de purpura fulminans
• Séquelles
Van de Beeke NEJM 2005
Auburtin CCM 2006
– 40% pneumocoque vs 11% méningocoque
• Létalité et taux de séquelles plus élevés au-delà de 65 ans
1,2
1
0,8
H. influenzae
N. meningitidis
0,6
S. pneumoniae
S. agalactiae
L. monocytogenes
0,4
0,2
0
1991
1993
1995
1997
1999
2001
2003
2005
2007
2009
données EpiBac 1991-2010
Épidémiologie selon les tranches d’âge
EpiBac - 2007
Épidémiologie selon les tranches d’âge
enfants Données GPIP 2001-2006
Bactéries
1 à 2 mois 2 à 3 mois 3 à 12 mois 12 à 24 mois
2 à 5 ans
5 à 18 ans
TOTAL
n=2160
n =164
n = 88
n = 668
n = 294
n = 418
n=528
(8)
(4)
(31)
(14)
(19)
(24)
N. meningitidis
25 (15)
36 (41)
273 (41)
167 (57)
287 (69)
373 (71)
1161 (54)
S. pneumoniae
20 (12)
21 (24)
321 (48)
103 (35)
111 (27)
126 (24)
702 (33)
Streptocoque B
81 (49)
22 (25)
22 (3)
N (%)
31 (4)
H.influenzae
E. coli
23 (14)
19 (7)
2
10 (2)
10 (2)
7 (1)
1
70 (3)
38 (2)
2
Streptocoque A
Listeria
8 (9)
125 (6)
3
3
6
11 (0,5)
2
3
11 (0,5)
Méningocoque
2013 en France
• 585 infections invasives à méningocoque
– 326 B, 146 C, 27 W, 56 Y,
– méningites avec ou sans bactériémie (80%)
– bactériémie sans autre site positif (25%)
– arthrites sans hémoc + (<1%)
– purpura fulminans (20%)
Avec des recouvrements
(chiffres CNR et DO)
Evolution des taux d'incidence 1995 - 2013
des infections invasives à méningocoques
CNR / BEH
Evolution des taux d'incidence 1995 - 2008
des infections invasives à méningocoques
Rhône-Alpes
CNR
Variation saisonnière
du nombre d’IIM
InVS
CNR
IIM / sérotype
B
C
Y
W135
IIM / âge
CNR / BEH
Méningites purulentes vs purpura fulminans
• Méningite purulente :
– Colonisation pharyngée
 bactériémie
 sepsis cérébral
 maladie
• Purpura fulminans
– Colonisation pharyngée
 bactériémie
 maladie
Le purpura fulminans
• Déterminants multiples
– Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale)
– Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère
• Prédisposition génétique évidente
• Tableau de choc avec CIVD
– La méningite (quand il y en a une !!) est au second plan
• La plus urgente des urgences thérapeutiques infectieuses
– Antibiothérapie identique à celle de la méningite à NM
• 120 patients en 2013
Méningocoque et résistance
• Diminution après 2007 de la proportion de souches de sensibilité
diminuée à la pénicilline (CMI entre 0,12 et 1 mg/L)
– 25% en 2006  32% en 2007  22% en 2008  24% en 2009  25% en 2010
 20% en 2012 ; aucune souche R à la péni G en 2012
• Aucune souche de sensibilité diminuée aux C3G injectables
(CMI < 0,12 mg/L)
• Aucune souche productrice de pénicillinase
• Rares souches résistantes à la rifampicine (CMI > 32 mg/L)
(1 seule en 2008, aucune en 2009 et 2010, 3 en 2012)
• Rares souches résistantes à la ciprofloxacine (CMI > 0,06 mg/L)
(2 en 2008, 2 en 2009, 1 en 2012)
Chiffres du CNRM
Pneumocoque
Méningite à pneumocoque
• 400 à 500 cas d’adulte par an
– Incidence 2 fois plus élevée après 65 ans
• Diminution des cas chez les enfants < 2 ans
– Due à la vaccination heptavalente puis 13-valente
conjuguée
Méningites à pneumocoque
2001-2008
Effet de la vaccination heptavalente :
incidence 0-23 mois
Chiffres INVS
F. Dorléans
Pneumocoques, sérotypes
vaccinaux et âges
CNR, rapport 2009
EpiBac 2001-2009 – toutes infections invasives
Sérotypes 2002-2013
CNR – RA2013
Pneumocoque et résistance
• Depuis 2003 : diminution des souches
de S diminuée aux -lactamines
• Une seule souche résistante aux C3G depuis
2004 dans un LCR
– 5% de souches intermédiaires (1-2mg/l)
• 1,4% en 2013
– Préoccupation autour du sérotype 19A
(qui n’est pas présent dans le vaccin 7v
… mais dans le 13v)
• Pas de résistance aux glycopeptides
PSDP tous prélèvements
2012 : 19%
Rapport 2010 du CNR Pneumocoque
CNRP, rapport 2010
Infections invasives à pneumocoque : évolution
de la résistance aux β-lactamines
CMI en 2012
(méningites de l’adulte)
Rapport 2013 du CNR Pneumocoque
Autres pathogènes
de méningite bactérienne
Listeria monocytogenes
• 50 à 80 cas d’infections neuro-méningées par an, stable
– Contexte cependant d’augmentation des listérioses non N-M
– 3ème étiologie chez l’adulte
• Facteurs de risques classiques
– Âge > 50 ans (2006 : sup à 60 ans pour 36/55 cas)
– Immunodépression
– Cirrhose
– Éthylisme
– Grossesse : surtout des bactériémies, rarement ME
• Mortalité 22%
– 9% vs 34% selon terrain à risque ou non
Nombre de cas de listérioses déclarés par an et
taux d’incidence annuel de 1999 à 2009
BEH 2008 (toutes listérioses
sauf de la femme enceinte)
BEH 2008 (toutes listérioses
sauf de la femme enceinte)
Molécules actives sur Listeria
• Amoxicilline :
– Pas de résistance pour les souches humaines
– non bactéricide
• Aminosides :
– Pas de résistance à la gentamycine (souches humaines)
– bactéricide
• L’association amox-genta est rapidement bactéricide
• L’association coTrimoXazole est moins bactéricide, mais diffuse très bien
en neuroméningé
– Attention aux rares souches triméthoprime-R
• Fluoroquinolones : bactéricides ; résistance 1%
• Glycopeptides : bactériostatiques
(C3G : résistance naturelle)
Haemophilus influenzae
• 71 méningites en 2012 (chiffres CNR)
– Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination
(521 cas en 1992 …)
• 1/3 de souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/L)
– Sécrétion d’une pénicillinase
– Modification de PLP
• Toutes les souches sont sensibles aux C3G en France
CNR Haemophilus
Rapport d’activité 2011
CNR Haemophilus
Rapport d’activité 2011
Et encore …
• Streptocoque B : 5 % des cas d’adultes
– 40 cas en 2006
• Escherichia coli
• Autres entérobactéries
• … Pseudomonas aeruginosa
Mais il n’y a pas que les cas avérés …
• La conférence de consensus n’est pas faite que
pour les cas avérés
• Mais aussi pour la gestion de toutes les suspicions
• CHU Grenoble :
– PL : 1856 en 2008, 1916 en 2009
– LCR de dérivation : 1766 en 2008, 1422 en 2009
– La conférence de consensus doit gouverner même au
stade de la suspicion !
Choix et maniement
de la (des) molécule(s)
Virulence
Résistances
Bactérie
Morbi-mortalité
Épidémiologie
Site infecté
Diffusion des antibiotiques
Immunité locale
Contre-indications
Patient
Fragilité
Molécule
Immunité
Paramètres PK/PD
Dose, rythme, durée
L’espace méningé et son
Immune privilege
• Un site dit d’immunoprivilège
– Probablement « pour » éviter une inflammation délétère
– Mécanisme multiples
• Barrière physique
• Absence de draînage lymphatique classique
• Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la
génération de Treg
• Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB
• Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL)
• Corrélat : une bactéricidie très limitée
– PNN : < 1/mm3 (sang : 4-8000/mm3…)
– Immunoglobulines : < 0,1g/l (plasma : 6-12g…)
– Complément : absent
L’espace méningé et son
Immune privilege
• Un site dit d’immunoprivilège
– Probablement « pour » éviter une inflammation délétère
– Mécanisme multiples
• Barrière physique
• Absence de draînage lymphatique classique
• Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la
génération de Treg
• Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB
• Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL)
• Corrélat : une bactéricidie très limitée
– PNN : < 1/mm3 (sang : 4-8000/mm3…)
– Immunoglobulines : < 0,1g/l (plasma : 6-12g…)
– Complément : absent
LCR et antibiothérapie
Le casse-tête
Après
50mg/kg
d’amox
serum
LCR
Craft AAC
1979
Ricard CID 2006
Paramètres idéaux pour une
diffusion méningée
• Faible ionisation et haute lipophilie
– Cas des FQ, phénicolés, 5-NI, linezolide, rifampicine
– Mais pas des -lactamines et aminosides
• Amélioré par l’inflammation
• Poids moléculaire < 800
– Obstacle à l’utilisation des glycopeptides
• Amélioré par l’inflammation
• Faible liaison aux protéines
– La pire : ceftriaxone : 90% !
• Pas d’efflux actif
– Dont les FQ et certaines -lactamines sont la cible
Dose et diffusion méningée
Classe
-lactames
antibiotique
posologie
Conc. dans
le LCR
(mg/L)
% pénétration
points critiques (mg/L)
(S. p. comme exemple)
pénicilline G
2.4 g 6 x / jr
0.8-10
8
 0.06
ampicilline
2 g 6 x / jr
0.3-38
4-65
 0.06
céfotaxime
2 g 3 à 6 x / jr
1-83
4-55
ceftazidime
2 g 3 x / jr
2-30
14-45
ceftriaxone
2 g 2 à 3 x / jr
2-7
1.5-7
méropenème
2 g 3 x / jr
1-32
11
fluoroquinolones
moxifloxacine
400 mg 1 x / jr
3-4
80
0.5
glycopeptides
vancomycine
60 mg/kg / jr
0.1-5
0-22
4
oxazolidinones
linézolide
600 mg 2 x / jr
6
80
2-4
phénicolés
chloramphenicol
1 g 4 x / jr
2-23
20-66
8
rifamycines
rifampicine
600 mg 1 x / jr
0.3-5
4-21
0.06-0.5
0.5-2
0.5-2
2
D’après F VanBambeke
paramètre
prédictif
f T > CMI
AUC24h/MIC
AUC24h/MIC
et
classe
pharmacologique
exemple
valeur minimale
pénicilline
40 % (pénicillines)
ceftriaxone
50 % (céphalosporines)**
méropenème
30 % (carbapenèmes)
Glycopeptides*
vancomycine
100 – 400
Oxazolidinones
linézolide
80 – 100
Tétracyclines
doxycycline
non- défini
Fluoroquinolones
moxifloxacine
AUC24h/MIC > 30 (Gram +)
>125 (Gram -)
Aminoglycosides
amikacine
-lactamines*
Cmax /MIC
*Intérêt cependant d’un rapport Concentration/CMI > 5
**95% si pneumocoque de sensibilité diminuée
Cmax /MIC > 8
Au total, une molécule …
• Rapidement bactéricide
• Toxicité faible même à haute dose
• Diffusion cérébrale au moins médiocre
• Rencontrant peu ou pas de résistance
• Suffisamment testée en études cliniques
Alors, quel antibiotique?
•
•
•
•
•
Amoxicilline ?
C3G ?
C3G – Vancomycine ?
Fluoroquinolones anti-pneumococciques ?
Rifampicine ?
• Carbapénèmes ?
Antibiothérapie des méningites à
pneumocoque
• Amoxicilline : non car PSD/RP (35%)
• C3G (cefotaxime, ceftriaxone) :
– Analyse des échecs dans des séries récentes :
• Implication de souches à très hautes CMI, actuellement
non rencontrées
• Ou sous-dosage (en terme de dose administrée)
– Donc utilisation en monothérapie
– Céfotaxime 300mg/kg/J
• En au moins 4 fois
• Voire en continu après dose de charge de 50mg/kg
– Ou Ceftriaxone 100mg/kg/j en 1 ou 2 fois
Autres arguments contre la
vancomycine
• Pas de synergie C3G-vancomycine
• Auburtin CCM 2006 : pas d’amélioration de la
mortalité des méningites à PSDP sous vanco
• Faible efficacité de la vancomycine seule
«
• Néphrotoxicité à hautes doses
»
!!!!
Évolution
• Si pneumocoque sensible à l’amoxicilline : passer à
l’amox 200mg/kg/j (ou garder C3G)
– Faire PL de contrôle si CMI C3G sup à 0,5
• Si mauvaise évolution :
– Faire imagerie cérébrale (empyème ? thrombose ?)
– Refaire PL si pas de CI
– Discuter adjonction de
• Rifampicine 10 (adulte) ou 20 (enfants) mg/kg/12h
• Ou vancomycine 60mg/kg/j
• Ou fosfomycine 200mg/kg/j
• Durée de traitement
– 10 jours si évolution rapidement OK et souche sensible
– 14 jours sinon
Antibiothérapie des méningites à
méningocoques
• Pénicilline A : non recommandée du fait des
souches à SD (20%)
• Ceftriaxone
– 75mg/kg/j
– En 1 ou 2 fois
• Ou céfotaxime
– 200mg/kg/j
– En au moins 4 perfusions
– Voire en continu après DDC de 50mg/kg
Évolution
• Traitement pendant
– 4 jours si évolution rapidement favorable
– 7 jours sinon
• Isolement inutile après 24h de C3G
– Suppression du portage pharyngé
Antibiothérapie des méningites à
Haemophilus
• Pénicilline A : non car 20-30% de souches R
• Céfotaxime 200mg/kg/j
• Ou ceftriaxone 75mg/kg/j
• Pendant 7 jours
Antibiothérapie des
méningoencéphalites à Listeria
• Bithérapie puis monothérapie
– Amoxicilline 200mg/kg/j
• En au moins 4 fois par jour
• Voire en perfusion continue
• Pendant 21 jours
– Gentamycine 5mg/kg/j en 1 fois
• Pendant les 7 premiers jours
• Pour assurer la bactéricidie
En cas d’examen direct négatif
• Pas d’argument pour Listeria : C3G doses
pneumococciques
– Enfant<3mois : ajouter aminoside (car possibilité
E. coli)
• Si arguments pour Listeria (terrain,
symptomes, cinétique) :
– C3G dose pnmcq
+ amoxicilline 200mg/kg/j
+ gentamycine 3mg/kg/j
En cas d’allergie …
• Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à
manifestations sévères :
– Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke)
• Pneumocoque :
– Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine
• Méningocoque :
– Levofloxacine ou rifampicine
• Listeria :
– Cotrimoxazole
• Haemophilus, Escherichia coli :
– levofloxacine
Quel degré d’urgence ?
• Une réflexion basée sur
– Les modèles animaux
– Les études sur d’autres infections
– Les études centrées sur les méningites
Lapin, méningite à pneumocoque :
délai de la perte d’audition
(Bhatt, JID, 1992)
Crit Care Med 2006
Timing de l’antibiothérapie et pronostic
• Aronin Ann Intern Med 1998 : 227 méningites
bactériennes
• Miner J Emerg Med 2001 : 171 mites bactériennes
– Mortalité 12% :
Rétrospectif !!
• Antibiothérapie aux urgences (en moyenne 1h) : 7,9%
• Antibiothérapie après (en moyenne 6h) : 29%
• p=0,003, alors que les 2 populations étaient comparables
Facteurs associés au décès
Proulx QMJ 2005 : 123 méningites bactériennes, 16 décès
Proux QMJ 2005
Timing thérapeutique et décès
Auburtin CCM 2006 : 153 méningites à pneumocoque en réanimation
Timing thérapeutique et décès
Koster-Rasmussen JID 2008 : 187 méningites bactériennes,
33% (adultes) ou 3% (enfants) de décès
morbidité-+mortalité
mortalité
Délai entre l’arrivée à l’hôpital et l’antibiothérapie (h)
Lepur Infection 2007 :
286 méningites bactériennes, morbidité 43%
Lepur Infection 2007 :
286 méningites bactérienne, morbidité 43%
Administration : quand ?
• Dans l’idéal : moins de 1 h après l’entrée aux urgences
• Scanner avant PL : cf risque d’engagement : uniquement
–
–
–
–
Si troubles focaux
Si comitialité
Si troubles de conscience (GS≤11)
Si traitement anticoagulant (hors conférence de consensus …)
• Pas de PL aux purpura fulminans
–
–
–
–
–
Le prélèvement est inutile : le patient souffre de la bactériémie, pas de la méningite
Tableau quasi pathognomonique
Traitement à doses méningées de toutes façons
CIVD = CI
Antibiothérapie avant tout prélèvement !!!!!!!!!!
• ATB avant PL :
– Si CI à la PL
– Si troubles hémodynamiques
– Si prise en charge hospitalière impossible
• ATB avant résultats de PL (à obtenir en moins de 30 mn) :
– Si LCR trouble macroscopiquement (= GB>500/mm3)
Antibiothérapie des méningites à
entérobactéries
• Escherichia coli : C3G idem Haemophilus
– 21 jours
• Autres germes : cadre souvent nosocomial
– Dans l’attente de l’antibiogramme :
Céfépime voire méropénème
+ aminoside
Méningites staphylococciques
• 2 grands cadres :
– Endocardite
– Infection d’un site opératoire neurochir ou ORL
• SAMS :
– (cl)oxacilline 200mg/kg/j
– +/- rifampicine +/- phosphomycine
• SAMR
– Vancomycine ... 45mg/kg/j ? + rifampicine
– Linezolide ?
Sipahi 2012
• 17 cas de méningites à SA ou SCN méti-R
• 15 succès microbiologiques à J5
• Pas de décès directement imputable à la
méningite dans les 15 succès
Antibiothérapie des méningites à
Pseudomonas
• Antibiotiques anti-Pseudomonas :
– Aminosides
– -lactamines (C3G, carbapénèmes, Cpéni, Upéni)
– Ciprofloxacine
– (polymyxine/colimycine ; fosfomycine)
• Meilleur choix au vu du compartiment méningé :
– ceftazidime 6g/j ou méropénème 6g/j
– +/- fosfomycine 12g/j ou Ciprofloxacine 800mg/j
Corticothérapie
Corticothérapie : le rationnel
• Relation inflammation méningée
et séquelles (HTIC ++)
• La lyse bactérienne aggrave
cette inflammation
• But : limiter le plus tôt possible
cette inflammation …
… en confiant par ailleurs la
bactéricidie aux antibiotiques
(et pas à l’immunité)
Corticothérapie : l’étude de 2002
(sujets européens)
De Gans & Van de Beeke NEJM 2002
DXM 10mgx4/j 4j
Stratification selon score de Glasgow à l’admission
Adverse events
Étude européenne : les pathogènes
Conclusion des auteurs :
Étude vietnamienne (Mai, NEJM 2007)
• Adultes et adolescents
• DXM 0,4mg/kg/12h 4 jours
• 63% des patients avaient déjà reçu au moins
une dose d’ATB avant la DXM
Étude vietnamienne : les pathogènes
Effet positif également sur
l’incidence de la surdité
Pas d’influence du timing de DXM
Explication proposée : il s’agirait
de méningites tuberculeuses : la
DXM seule est délétère
Étude au Malawi :
Scarborough, NEJM 2007
DXM 16mgx2/j 4j
Malawi : les pathogènes
Ricard CID 2006
Mais quand même … ?
L’effet anti-inflammatoire de
la DXM n’altère-t-il pas la
diffusion de la vancomycine ?
Études …
Chez l’humain
Chez l’animal
Avec DXM


Sans DXM


La DXM ne semble pas altérer
la diffusion de la vancomycine
dans l’espace méningé
Compilation par Ricard, CID 2006
Corticothérapie : les recommandations
Corticothérapie : les recommandations
Adulte : si SP ou NM
Enfant et nourrissons : si SP ou HI
Adultes et nourrissons : si dgstc de
méningite purulente sans microbio
Molécule : dexaméthasone
1 administration/6h pendant 4 jours
- Adulte 10mg
- Enfant 0,15mg/kg
- en même temps que la 1ère dose d’ATB
MAIS …
Van de Beeke 2010
Métaanalyse
2029 patients
5 études
Van de Beeke 2010
Métaanalyse
2029 patients
5 études
Van de Beeke 2010
Métaanalyse
2029 patients
5 études
Prise en charge en réanimation ?
• Des critères sont proposés par la CC …
• Mais toutes les méningites purulentes
méritent probablement de passer les 1ères 24
heures en réa (sinon, attention aux mutations la nuit …)
Méningite nosocomiales
Méningocoque :
la prophylaxie de l’entourage
• InstructionN° DGS/RI1/DUS/2014/301 du 24 octobre 2014
• Détermination des sujets à traiter :
1) pas de panique (1 à 2% de cas secondaires / an)
2) bon courage dans votre rôle de décideur
3) lisez la circulaire
– Le traitement n’a pas de rationnel plus de 10 jours après le contact
• Rifampicine 10mg/kg/12h (600mgx2/J adultes) pendant 48h
– Pas de CI pour la femme enceinte
• ou Ciprofloxacine DU 500 mg
– idem
• ou Ceftriaxone DU 250mg adulte, 125mg nourrisson