biopharmacie

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Biopharmacie
BIOPHARMACIE
Intro
Pharmacocinétique
devenir du médicament dans l'organisme selon trois phases
pharmacie biogalénique (mise a disposition du PA => libération)
pharmacocinétique (étude en fonction du temps du devenir du médicament)
pharmacodynamie (moyen pharmacologique et mécanisme d'action du médicament)
biopharmacie : pharmacie galénique + pharmacocinétique
Questions fondamentales de cette discipline :
Quelle quantité de PA arrive au site d'action ?
Comment est-il réparti dans le sang et dans les tissus ?
Comment et combien de temps va prendre l'élimination du PA ?
médicament –> bouche –> oesophage –> estomac –> intestin
Une fois dans l'intestin, il faut que le médicament ait les capacités de traverser la membrane
intestinale, le PA doit pouvoir résister aux enzymes ;
le PA arrive alors au foie : système enzymatique encore plus efficace ; une partie sera donc
dégradée, une autre partie passe, cette partie subira encore le cycle entérohépatique.
NB : par voie IV (voie de référence), le PA passe par le coeur les poumons puis dans la grande
circulation sans avoir été soumis à un système enzymatique.
Schéma et processus ADME
Absorption/Résorption
Distribution
Metabolisme
Elimination
A) Absorption/Résorption
Passage du médicament ds la circulation générale à partir de son lieu d'administration
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●
●
•
•
Biopharmacie
Libération du PA de sa formulation => influence du temps de passage : désintégration du
comprimé, désagrégation du cp, dissolution au niveau du TD (suc digestif)
Absorption
voie IV : PA totalement et rapidement dans la circulation générale et donc rapidement présent
au niveau du site d'action.
On a donc pas d'étape de résorption
=> 1er passage pulmonaire negligeable
=> voie IV = voie de référence
voie Extravasculaire : absorption après libération
=> PO (per os = v. orale)
Résorption intestinale
Metabolisme intestinal
Metabolisme pulmonaire
Metabolisme hépatique
Effet de 1er passage
Après cet effet de premier passage, on a plus ou moins de PA inchangé dans la circulation générale
- formulation (excipients)
- caractéristique du PA
Paramètres Pharmacocinétiques= Biodisponibilité F
vitesse d'entrée du médicament dans l'organisme
fraction de dose disponible
B) Distribution
●
Répartition dans l'organisme par l'intermédiaire de la circulation sanguine
●
Contact avec constituants de l'organisme :
- éléments sanguins : fixation érythrocytaire et plasmatique
- tissus et organes : distribution tissulaire
différents types de tissus :
•
tissus de réserve : stockage (liaison aux protéines tissulaires)
•
organes d'élimination :
enzymes hépatiques => inactivation ou destruction
augmentation de l'élimination urinaire
•
Cellule cible : site Rc => mécanisme d'action
Paramètres Pharmacocinétiques
taux de liaison aux protéines plasmatiques
volume de distribution
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Biopharmacie
C) Métabolisme
Transfusion du médicament en substance plus polaires = métabolites
(biotransfusion enzymatiques : CYP450, transférases, transporteurs biliaires)
Paramètres PC :
clairance métabolique, clairance hépatique
clairance intrinsèque
D) Elimination
Excretion du médicament et/ou de ses métabolites par
● rein : élimination rénale
● bile : cycle entérohépatique et élimination fécale
● poumon : élimination dans l'air expirée
Paramètres PC :
clairance totale (Clt) ou clairance plasmatique
clairance rénale
constante de vitesse d'élimination ke
Temps de ½ vie d'élimination
E) Déroulement d'une étude pharmacocinétique
●
Etude réalisée selon un protocole rigoureux et une methodologie précise selon les BPL et
BPC
●
●
Déroulement
prélèvement d'échantillons biologique à divers intervalles de tps
dosage de PA et métabolites
●
Cinétiques obtenues
(trois courbes)=> [plasmatique] ou [tissulaire] en fct du T
●
Détermination des paramètres PC
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Biopharmacie
Relations entre concentrations plasmatique et effet pharmacologique
1. Résorption/Absorption
Site d'application---------------------------->Circulation générale
Tps de latence
2.1 Passage des membranes
2.1.1
●
Caractéristiques
Définition
Processus par lequel le PA ou 1 prodrogue passe de son site d'application dans le flux sanguin
Processus complexe
pénétration des structures memembraneranaires
pénétration à travers de structures dans le milieu externe et les tissus intersticiels
résorption des milieux sanguins
absorption : résorption + effet de premier passage
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●
Biopharmacie
Résorption différente selon la voie d'administration
tractus GI (gastrointestinal) => administration orale
tissus sous cutanés => adm sous cutanée
muscle => adm IM
muqueuses => adm rectale, pulmonaire (muqueuse alvéolaire)
adm nasale, adm buccolinguale.
La diffusion dépendra donc de la vascularisation, de la structure des membranes.
pH de l'estomac
l'intestin grele
du gros intestin
du sang
2
6-7
8
entre 7,3 et 7,4
Caractéristiques de la membrane GI :
double couche lipidique recouverte d'une monocouche de protéines
protéines extrinsèques en surface
prot intrinsèque : rôle dans échange de substances hydrosolubles
2.1.2
Mécanisme d'absorption
diffusion passive
diffusion facilitée ou transporteur actif
diffusion par transporteurs actifs ATP dpdt
NB :
influx : intestin => sang
●
diffusion passive
déf : transfert de la région à forte concentration vers la région a faible concentration
=> dans le sens du gradient
=> pas d'apport d'énergie, pas de saturation
types de diffusion
diffusion transcellulaire (médicament liposoluble)
diffusion paracellulaire (petites mol hydrosolubles)
●
diffusion facilitée
Mouvement ds le sens du gradient de concentration mais a une vitesse supérieure à celle d'un
phénomène de diffusion passive simple.
Présence d'un transporteur saturable
Apport énergetique faible
●
transport actif
Passage à travers une membrane contre un gradient de concentration : nécessite ATP
Présence d'un transporteur memembraneranaire, saturable, spécifique
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Transport actif et diffusion facilitée
● Transporteurs d'influx
solute carrier SLC
pH dépendant : OLC (Organic Cation Carrier) / OAC (Organic Anion Carrier)
Transporteurs d'efflux ATP-dep
Transport ABC avec les MBR (Multifrug Resistance Protein)
MRP
BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
●
Contribuent à la faible biodisponibilité des médicaments
2.1.3
Conditions de franchissement
●
Caractéristiques liées au médicament
a) Hydrosolubilité
Le médicament est absorbé seulement après dissolution dans le tractus digestif.
b) Nature chimique et pKa
Dans le tractus GI, le médicament existe sous forme ionisée et non ionisée.
=> seule la forme non ionisée est absorbée
La répartition des formes dépend du pH du milieu
Acide faible : R-COOH => R-COO- + H+
Base faible : R-NH2 + H+ => R-NH3
En résumé :
Acide faible
pH=pKalog
Ci
Cni
Base faible
pH=pKalog
C ni
=> mieux absorbé en milieu basique
Ci
=> mieux absorbé en milieu acide
c) Liposolubilité : coefficient de partage
Kp=
[ conc]dans solvant apolaire
[conc ]dans solvant aqueux
Il reflète la liposolubilité de la forme non ionisée
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d) Masse moléculaire et encombrement
La diffusion des molécules est liée à l'agitation de celles-ci.
●
Caractéristiques liées au sujet
Résorption influencée
–
par niveau de vascularisation
–
par pH des divers organes
–
par sécrétions influencées
1.1.1
Facteurs limitants essentiels de la résorption
●
pH et état d'ionisation.
●
Dissolution (libération) :
•
Dissolution plus rapide que la vitesse d'absorption.
•
Quantité dissoute immédiatement résorbée.
3 règles :
•
Résorption en solution est facilitée par rapport à une forme solide.
•
Résorption sous forme de sel (sel de Na ou K) est supérieure à celle de l'acide libre.
•
Amélioration de la résorption par réduction de la taille des particules solides
●
Vidange gastrique : contrôle la vitesse d'arrivée au duodénum.
Augmentation de la vidange entraîne une augmentation de l'absorption et une baisse du temps de
séjour dans l'estomac (moins de pertes par réaction enzymatique)
●
Débit sanguin intestinal :
•
Pour les substances très liposolubles, la pénétration est rapide (équilibre rapidement atteint) .
•
Pour les substances peu perméables, la vitesse est indépendante du débit sanguin.
●
Temps de transit intestinal : une augmentation de la motilité = baisse de
l'absorption.
●
Transporteurs : transports d'efflux. ( MDR p-GP ou MRP)
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1.1.2
Biopharmacie
●
Aliments : baisse de l'absorption car baisse des contacts avec membranes et/ou
interactions chimiques par adsorption.
●
Formulation galénique.
Paramètres pharmacocinétiques de la résorption
●
Coefficient de résorption : f
C'est la fraction (ou le %) de dose administrée qui se trouve résorbée au niveau de la muqueuse
gastro-intestinale sans distinction entre forme initiale et ses métabolites. (Uniquement calculable sur
les essais sur les animaux.) Valeurs entre 0 et 1.
1.2
1.2.1
●
Quantité de composé résorbé.
●
Vitesse à laquelle a lieu cette résorption : Cmax (Concentration max) et Tmax
(Temps auquel on atteint le Cmax).
Effet de premier passage
Définition
•
Perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès son
premier contact avec l'organe responsable de sa biotransformation.
•
Effet de premier passage et voies d'administration :
•
Voie intra-artérielle = voie de référence théorique.
•
Voie I.V. : 1er passage pulmonaire => voie de référence pratique.
•
Voie orale : 1er passage intestinal, hépatique, pulmonaire.
•
Voie rectale : pas de 1er passage au niveau inférieur, 1er passage hépatique si résorption au
niveau supérieur.
•
Voie I.M., S.C. : comparable à l'I.V.
•
Voie locale : pas de 1er passage.
1.2.2
Considérations générales
•
Effet toujours défavorable ? Non car il peut y avoir apparition de métabolites actifs.
•
Effet prévisible ? Non.
•
Phénomène atténué ? Oui car les enzymes de transformation peuvent se saturer.
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1.2.3
Biopharmacie
Paramètres pharmacocinétiques.
●
Coefficient d'extraction de l'organe : E
Fraction du médicament résorbé extraite lors du 1er passage au niveau de l'organe atteint et
soustraite à la circulation générale (Valeur entre 0 et 1).
●
Fraction de médicament qui a échappé aux effets de 1er passage : F'
F' = 1-E
Voie orale :
Soit f : coefficient de résorption => f ×F' i ×F' h×F' p = fraction de dose arrivant dans la
circulation générale
1.3
1.3.1
●
Biodisponibilité = f ×F'
Biodisponibilité absolue.
Définition :
C'est le pourcentage (ou fraction) de substance en solution qui après administration atteint la
circulation générale.
Elle se définit par :
–
La quantité de P.A. disponible au site d'action.
–
La vitesse avec laquelle la quantité est disponible à ce site.
Le premier paramètre reflète l'intensité de l'absorption.
Elle est conditionnée par 2 facteurs :
–
La quantité résorbée.
–
La quantité diminuée par les différents effets de premier passage.
=> F = f ×F' avec f = coefficient de résorption et F' = 1-E
Le second paramètre reflète l'aspect cinétique : vitesse de résorption.
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–
Détermination du Tmax et Cmax
–
Durée de résorption = TA = Tmax – Temps de latence. (lag T)
●
Mode de détermination de F
En théorie par voie IV l'absorption est totale et immédiate.
=> F = 1
La Biodisponibilité absolue F est évaluée :
–
par comparaison des SSC0-∞ des concentrations plasmatiques
–
par comparaison des quantités éliminées dans les urines sous forme inchangée Qe∞
–
après administration per os (p.o.) et après administration dans le flux sanguin (I.V.) du P.A.
chez le même individu à la même dose.
- Taux sanguin
F=
SSC p.o
SSC I.V
pour une même dose administrée.
Si identité des doses impossible : F=
SSC p.o Dose IV
x
SSC I.V Dose p.o
- Résultats urinaires :
●
F=
Qe∞ p.o Dose I.V
x
Qe∞ I.V Dose p.o
Si on utilise la quantité de P.A. excrétée dans les urines sous forme de % de dose administrée :
F=
Qe∞ % p.o
Qe∞ % I.V
quelle que soit la dose.
NB : SSC = AUC = Aire sous la courbe
- Autres estimations de F
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•
Biopharmacie
A partir du coefficient d'extraction de l'organe E impliqué dans l'effet de premier passage.
Si résorption totale f=1 d'ou F=F' => F=1-E
•
A partir de la fraction de dose diminuée par voie rénale : fe
Après administration par I.V :
fe=
Après administration p.o :
F=
●
Qe∞ I.V
Dose I.V
Qe∞ p.o Dose I.V
x
Qe∞ I.V Dose p.o
F=
Qe∞ p.o
fe x Dose p.o
Intérêt de F
•
F détermine C, Cmax, et Tmax.
•
Corrélation entre l'activité pharmacologique et la concentration plasmatique.
•
Comparaison de deux voies d'administration.
•
Détermination du rendement absolu d'absorption.
●
Limites d'utilisation de F
•
Notion de voie de référence.
•
Notion de perte par métabolisme.
- Seul le produit initial est actif => corrélation entre biodisponibilité et activité
thérapeutique.
- Molécule initiale + métabolite actif => biodisponibilité a une valeur limitée.
- Prodrogue => aucun intérêt de la biodisponibilité.
1.3.2
●
•
Notion de linéarité : si la pharmacocinétique est linéaire, les concentration et les SCC
sont proportionnelles avec les doses.
•
Notion de cycle entéro-hépatique : les dérivés conjugués peuvent être hydrolysés et
retourner dans la circulation générale.
•
Alimentation.
Biodisponibilité relative
Définition :
La quantité de médicament, après administration qui atteint la circulation générale et la vitesse avec
laquelle se réalise ce processus lorsque le même médicament est administré au sujet sous 2 formes
pharmaceutiques différentes. => Caractéristique de la qualité d'un médicament.
●
Mode de détermination de Fr
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Biopharmacie
Comparaison des taux sanguins et/ou urinaires après administration de la forme pharmaceutique
testé et la forme de référence en utilisant la même voie (orale généralement).
Fr =
SSCa Dose b
x
SSCb Dose a
Fr =
Qe∞ a Dose b
x
Qe∞ b Dose a
Avec b = forme de référence
=> Toute modification de formulation (excipients, mode de fabrication, contenant etc..) doit aboutir
à une étude de biodisponibilité relative afin de vérifier la Biodisponibilité active.
●
Bioéquivalence
Deux médicaments contenant une même dose d'un même P.A. sont équivalents si les critères de
biodisponibilité sont égaux.
Une nouvelle forme galénique d'un médicament doit montrer une biodisponibilité relative
équivalente mais aussi des Cmax et Tmax équivalents après comparaison à une forme ayant
prouvé son efficacité clinique.
●
–
Facteurs de variation de la biodisponibilité.
Biodispo absolue :
–
–
–
Interactions exogènes :
•
Interactions médicamenteuses
•
Alimentation
•
Substances endogènes ???
Etats physiologiques et pathologiques :
•
Age
•
Exercice physique, émotion, douleur...
•
Etat pathologique : maladies intestinales...etc.
Biodispo relative :
–
–
Facteurs relatifs au P.A. :
•
Polymorphisme
•
Surface de contact
•
Solubilité
Facteurs relatifs à la forme galénique :
•
Excipients
•
Forme pharmaceutique
•
Conditions de fabrication
•
Conditions de conservation
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2. Distribution dans le sang
●
Sang = Rôle de véhicule
Grâce aux globules rouges (GR) et aux protéines circulantes (fix prot), il amène les médicaments
dans touts les organes = Répartition tissulaire.
●
Liaison aux protéines plasmatiques
Inactivation temporaire du médicament :
–
Seule la forme libre = active
–
Seule la forme libre est distribuée au niveau tissulaire
–
Seule la forme libre est éliminée
●
Fixation = captation Erythrocytaire = Fixation aux GR
Interactions entre GRs et médicaments au niveau de la membrane cellulaire et au niveau des
constituants intracellulaires (hémoglobine).
=> Rapport Erythroplasmatique : D
D = Q lié / Q libre
Si D = 0 pas de diffusion dans le GR
Si D = 1 répartition homogène entre GR et plasma
Si D > 1 répartition GR > plasma
•
●
Fixation aux proteines plasmatiques
●
Distribution tissulaire
Caractéristiques de cette liaison protéine-médicament
Fraction ou % de fixation du médicament: f
f = fb = [méd. fixé] / [méd. total]
Cette fixation dépend de 3 facteurs:
n = nbre de sites de liaison
Ka = constante d’affinité
[P] = conc. molaire de ces protéines
•
Nature de protéine vectrice
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Albumine ; α1GPacide ; globulines α,β,γ ; lipoprotéines
acides faibles (albumine, n faible, Ka grand)
bases faibles (α1GPacide…, n grand, Ka faible)
Fractions liées aux protéines plasmatiques et fraction libre
f = 1 – fu
avec f = fb = fraction liée
fu = fraction libre
→ fu = 1 / (1+Ka[P])
classification des médicaments selon leur liaison protéique
Interactions médicamenteuses par déplacement
Seuls les acides faibles liés sur un nombre restreint de sites sont susceptibles d’être défixés
médicament + substance déplaçante → ↑ fraction libre
→ ↑ activité ou toxicité
Adaptation de posologie
3. Distribution tissulaire
Définition
Processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et des organes
Affinité relative entre protéines plasmatiques et tissulaires :
M – E → m => élimination
M–P
M
M-T
plasma
tissu
Coefficient de distribution = CT / CP
Compétition par fixation du médicament entre protéines plasmatiques et tissulaires
Ce coefficient dépend de différents facteurs :
1) liaison aux protéines plasmatiques
2) liaison aux protéines tissulaires
Affinité fu / fut → distribution préférentielle dans l’un ou l’autre des secteurs
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=> Le fait qu’un médicament soit fortement lié aux protéines plasmatiques ne préjuge en
rien de sa liaison aux protéines tissulaires
3.1 Propriétés physicochimiques du p.a.
pKa
hydrosolubilité
liposolubilité
état d’ionisation (fni)
3.2 Irrigation des tissus et des organes
= Aspect cinétique de la distribution
organes bien perfusés captent les substances + facilement que ceux faiblement perfusés
3.3 Affinités particulières des organes
tropisme vers le site d’action
activité métabolique et excrétrice
réactions chimiques entres médicaments et constituants de l’organisme
3.4 Volume de distribution
Définition:
Volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir pour être a la
même conc. que celle du plasma : Vd = Quté / Conc.
s’exprime en L/kg de poids corporel
Ce volume de distribution est donc sans rapport avec le volume physiologique
puisque sa détermination dépend de la conc. du milieu auquel on se réfère
Facteur de proportionalité
3.4.1
Volume apparent de distribution = Vd
Vd=
3.4.2
qtéde med dans l ' organisme
conc du med dans milieu de ref
Volume initial = Vi
Vi=
dose administrée
Co après injection IV
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une fois l’équilibre
atteint
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+ Vd est important, + distribution est intense
Vd est + élevé si : → affinité tissulaire forte
→ affinité lipophile marquée
La connaissance du Vd
indication de la répartition
+ Vd grand => + distribution du médicament dans l’organisme est élevée sans préjuger
de sa répartition dans les différents organes
4. Métabolisme
Elimination du p.a. après biotransformation enzymatique correspondant a des
transformations chimiques
4.1 Foie
organe privilégié de ce métabolisme, car :
–
–
forte vascularisation
richesse en équipement enzymatique
Foie transforme la molécule liposoluble en molécules + polaires = métabolites
médicament → métabolites inactifs, actifs, toxiques
4.2 Autres organes
intestin, rein, peau, sang, placenta, cœur, cerveau
4.3 Médicament
réaction de
formalisation
phase I :
oxydation
réduction
hydrolyse
réaction de conjugaison
X-OH
X-OR
phase II : transférases
phase III :
transporteurs
élimination
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4.4 Réaction d'oxydation
Famille d’enzymes = cytochromes P-450 (hémoprotéine)
Nomenclature : CYP
famille : 1, 2 ou 3
sous-famille : A, B, C, D, E
gène : 1, 2, 3, 4, 5
5. Excrétion et élimination
5.1 Clairance d'un organe = Clorg
La clairance = paramètre reflétant la capacité d’un organe à épurer une substance après
avoir atteint la circulation générale.
Cl org = volume plasmatique au niveau de l’organe, totalement débarrassé de la
substance par unité de temps
clairance a les dimensions d’un débit :
→ exprimé en L/h ou mL/min
Clairance = facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination d’une substance à
un instant donné, et sa conc. plasmatique au même temps
Cl=
vitesse d ’élimination
conc. plasmatique
Q
Q
vitesse d’épuration du composé
= Q(Ca – Cv)
Cl org=
QCa – Cv
Ca
or :
Ca – Cv
=E
Ca
=>
Cl=
dQ/dt
C
Cl=
−Ke x Q −Ke x Vd x C
=
=│ Ke x Vd │
C
C
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Cl org=Q x E
=> Cl=Ke x Vd
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5.2 Clairance totale ou corporelle ou plasmatique ou systèmique
= ∑ des clairances partielles
Cl T=Cl R Cl ER
R = rénale ; ER = extra rénale
Cl ER =Cl H Cl M (autres organes)
H = hépatique ; M = métabolique
Cl H =Cl biliaireCl métabolique hépatique
5.3 Facteurs limitant la clairance
Cl = Q x E
•
Débit sanguin Q et coefficient d’extraction de l’organe E
- Si substances fortement extraites : E ≥ 0,7 => E → 1 => Cl ≈ Q
=> Substances débit dépendant
-Si substances faiblement extraites : E ≤ 0,3 (Cv proche de Ca) => E → 0
=> Cl varie en fonction de la fu qui seule diffuse au niveau des cellules de l’organe
Cl de ces médicaments n’est pas sensible aux Q, mais aux caractéristiques de E (fu et Cl int)
int = intrinsèque
=> Substances à débit indépendant
5.4 Evaluation des clairances
A partir des courbes C = f(t)
Dose
voie iv → Cl= SSC0
−∞
F x Dose
voie po → Cl= SSC0
−∞
5.5 Clairance rénale
volume de plasma épuré par le rein par unité de temps
→ en mL/min ou L/h ou mL/min/kg poids corporel
Cl R =
=
vitessed ’ élimination urinaire
conc. dans≤plasma
dQ


dt
C
Q = quantité éliminée dans les urines
C = conc. médicament dans le plasma
Cl R =fe x Cl T
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avec : fe = fraction médicament éliminée, cumulée inchangée dans les urines
→ si fe = 1 => ClR = ClT
5.5.1
filtration glomérulaire = FG
→ Diffusion passive
Cl FG =
DFG = débit de filtration glomérulaire
Cur = conc. méd dans les urines
C = conc. méd plasmatique
vitesse FG DFG x Cur
=
C
C
Or, seule la fraction libre est filtrée => Cur = fu x C
→
5.5.2
Cl FG =fu x DFG
Sécrétion tubulaire
Transport actif : niveau tube contourné proximal
Fractions ionisées hydrosolubles du médicament
→ sécrétion acides faibles et transport de bases faibles
Facilité d’élimination fraction liée
Mécanismes enzymatiques saturables
5.5.3
Réabsorption tubulaire : RT
Fractions non ionisées et liposolubles du médicament
Diffusion passive au niveau des tubules distal et proximal
RT influencée par pH urinaire (RT↑quand pH↓) et par le débit urinaire
5.6 Clairance hépatique
Volume de sang hépatique totalement débarrassé d’un médicament par unité de temps
→ en mL/min ou L/h ou mL/min/kg poids corporel
→ activité métabolique (M)
→ sécrétion biliaire (Bi)
→ Cl H =Cl M Cl Bi
Clairance hépatique par biotransformation dépend de plusieurs facteurs :
→ débit sanguin hépatique QH càd quantité de médicament qui arrive au foie
→ la fixation aux protéines plasmatiques : seule fu est captée par l’hépatocyte
→ activité enzymatique mesurée par la Cl int
→ Cl H =
QH x fu x Clint
QHfu x Cl int
=> Cl H =Q x EH
avec : EH=
si EH > 0,7 : Clint >>> QH, et ClH = QH ; et po F (= 1 – EH) sera faible
si EH < 0,3: Clint <<< QH, et ClH = fu x Clint
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fu x Cl int
QHfu x Cl int
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La Cl varie en fonction du fu et Cl int, et la F sera + élevée
5.6.1
Mécanismes
activité métabolique
sécrétion biliaire → caractéristiques du composé → mécanismes de sécrétion
recyclage entéro-hépatique
5.6.2
Facteurs influençant ClH
fixation protéique plasmatique → seule fu atteint l’hépatocyte
débit sanguin hépatique : QH
activité enzymatique des hépatocytes : Cl int
caractéristiques physicochimiques du composé (détermination de la probabilité
d’excrétion biliaire)
5.7 Demie-vie d’élimination d’un médicament t½
C’est le temps au bout duquel la moitié de la dose a été éliminée (en h)
Ce paramètre PC dépend a la fois de ces caractéristiques de distribution (Vd)
et d’élimination (Ke et Cl t)
→ t½=
ln2
Ke
Ke = cste de vitesse d’élimination
or : Cl=Ke x Vd
→ Cl=
ln2
t ½ x Vd
=> t½=
ln2 x Vd
Cl T
⇒ Conclusion
→ critères de biodisponibilité : F, AUC (= SSC), Cmax, et Tmax
(vitesse de libération, vitesse de dissolution)
→ critères d’élimination : t ½, Cl, et Vd
amélioration de la durée d’action pour produits à t½ bref (oligopeptides et protéines)
formes a libération prolongée, contrôlée, ou continue
(implants, liposomes,nanoparticules, et microparticules)
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