Synopsis Étude pharmaco-épidémiologique

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Synopsis
Titre de l’étude Étude pharmaco-épidémiologique descriptive EGFR-2013-CPHG:
Caractéristiques des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec
mutation activatrice de l’EGFR
Promoteur Collège des pneumologues des hôpitaux généraux (CPHG) représenté par:
Docteur (Dr.) Francis MARTIN, président du CPHG
La Maison du Poumon, 66 boulevard Saint-Michel, 75006 Paris
Investigateur
coordinateur
Dr. Didier DEBIEUVRE
Centre hospitalier de Mulhouse, service de pneumologie, hôpital Emile Muller,
20 rue du Dr. Laennec, BP 1370, 68070 Mulhouse cedex
Comité de
pilotage
Président
- Dr. Didier DEBIEUVRE (centre hospitalier général [CHG] Mulhouse)
Autres membres
- Dr. Chrystèle LOCHER (CHG Meaux)
- Dr. Jacques LE TREUT (CHG Aix-en-Provence)
- Dr. Olivier MOLINIER (CHG Le Mans)
- Dr. Lionel MOREAU (CHG Colmar)
Centres et
Investigateurs
- France (métropolitaine et départements et régions d’outre-mer et collectivités d’outre-mer [DROM-COM])
- Services de pneumologie des CHG
- Tous les médecins exerçant dans un service de pneumologie d’un CHG
- Environ 50 centres sont attendus pour l’étude.
État de la
question
En France, le cancer du poumon est un problème de santé publique majeur: il est la 1re cause de mortalité par cancer chez
l’homme et la 3e chez la femme où son incidence est en augmentation.
En 2010, le CBNPC représentait 86,3% des 7051 cancers bronchopulmonaires primitifs (CBP) pris en charge dans les CHG
et inclus dans l’étude KBP-2010-CPHG. Selon la même étude, la plupart de ces cancers étaient diagnostiqués à un stade
avancé (9,5% de stade IIIB et 58,3% de stade IV selon la 7e édition de la classication TNM [tumor, node, metastasis]). Enn,
une recherche de mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor)
au moment du diagnostic du cancer était réalisée chez environ un tiers des patients et environ 1 tumeur sur 10 était alors
porteuse d’une mutation activatrice de l’EGFR.
Selon le dernier rapport de l’Institut national du cancer (INCa), «Les tests de génétique moléculaire pour l’accès aux
thérapies ciblées en France en 2011», une recherche de mutation activatrice de l’EGFR a été réalisée pour 16834
patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique en 2010, contre 2667 en 2009. Le nombre d’examens
réalisés a ainsi été multiplié par 6 en un an. Le taux de mutation activatrice de l’EGFR, égal à 10,5% (11,7% en 2009),
variait entre 6,9% et 20,6% selon le laboratoire.
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI, pour tyrosine-kinase inhibitors) de l’EGFR (erlotinib et gétinib) sont aujourd’hui
des molécules majeures de thérapie ciblée dans le cancer du poumon. Ces thérapies ciblées sont indiquées en 1re ligne de
traitement chez les patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d’une mutation activatrice de l’EGFR.
Seul l’erlotinib est également indiqué après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie chez les patients avec un CBNPC
localement avancé ou métastatique, quel que soit leur statut EGFR.
En effet, l’erlotinib est indiqué:
- Depuis septembre 2005, dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC indépendamment du statut
mutationnel EGFR après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie;
- Depuis avril 2010, en monothérapie dans le traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après
4 cycles d’une 1re ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine dans les formes localement avancées ou
métastatiques du CBNPC indépendamment du statut mutationnel EGFR;
- Depuis août 2011, en 1re ligne de traitement chez les patients adultes avec CBNPC avancé ou métastatique porteur d’une
mutation activatrice de l’EGFR.
Lors de l’étude KBP-2010-CPHG, la stratégie thérapeutique de 1re intention de presque un patient sur deux incluait un TKI
(erlotinib ou gétinib).
Étude pharmaco-épidémiologique descriptive
EGFR-2013-CPHG
Caractéristiques des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique
non à petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l’EGFR

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Rationnel L’augmentation du nombre et du pourcentage de femmes parmi les patients atteints de CBNPC et l’augmentation du nombre
et du pourcentage d’adénocarcinomes parmi les CBNPC, associées à la plus grande prévalence de mutation de l’EGFR chez
les femmes et en cas d’adénocarcinome, devraient conduire à une augmentation du nombre de demandes de recherche
de mutation de l’EGFR et à une augmentation du nombre de patients présentant une tumeur avec une mutation activatrice
de l’EGFR. Or, tout patient atteint de CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d’une mutation activatrice connue
de l’EGFR recevra un TKI (erlotinib et gétinib) soit en 1re ligne, soit en 2e ligne de traitement, et certains patients recevront
en traitement de maintenance l’erlotinib. Le nombre de prescriptions de TKI en général et d’erlotinib plus particulièrement
devrait donc augmenter.
Les prescriptions d’erlotinib devraient également augmenter avec, depuis novembre 2012, le remboursement à 100% du
TARCEVA® (erlotinib, Laboratoire Roche) dans le traitement de 1re ligne des formes localement avancées ou métastatiques du
CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR. Jusqu’ici, le TARCEVA® n’était indiqué et remboursé
que dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d’au moins une ligne de
chimiothérapie.
C’est dans ce contexte que le CPHG se propose de mener une étude épidémiologique chez les patients ayant un CBNPC avec
une mutation activatrice de l’EGFR et traités par erlotinib, quelle que soit la ligne de traitement, an notamment de mieux
connaitre les modalités de prescription de l’erlotinib et de décrire les caractéristiques des patients traités par ce TKI.
Objectifs de
l’étude
Objectif principal
- Décrire les caractéristiques des patients traités par erlotinib (quelle que soit la ligne de traitement et par ligne de traitement)
pour un CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR.
Objectifs secondaires
- Décrire les conditions de réalisation de la recherche de ces mutations (origine du prélèvement, technique utilisée et
délais);
- Décrire les mutations activatrices de l’EGFR ayant conduit à l’initiation du traitement par erlotinib (localisation et type de
mutation);
- Décrire les conditions de prescription et d’arrêt (n programmée de traitement, intolérance/toxicité, progression, mutation
EGFR ou autre à préciser) du traitement par erlotinib;
- Évaluer l’impact du traitement anticancéreux en termes de réponse tumorale (critères RECIST, pour response evaluation
criteria in solid tumors), réponse clinique (évaluation par le médecin), morbidité et mortalité, évènements indésirables et
qualité de vie (QdV) (évaluation par le patient).
Population
concernée
Critères d’inclusion
- Âge ≥ 18 ans;
- CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB non irradiable ou IV);
- CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR;
- Patient devant initier ou ayant initié depuis le 1er septembre 2013 un traitement par erlotinib quels que soient la ligne de
traitement et le type histologique du cancer;
- Patient suivi par un médecin dans un service de pneumologie d’un CHG;
- Patient informé par oral et par écrit sur l’étude et ayant consenti au recueil des données le concernant dans le cadre de
l’étude.
Critères de non-inclusion
- Patient traité par erlotinib dans le cadre d’un essai thérapeutique;
- Patient ne pouvant pas être suivi pendant toute la durée de l’étude;
- Patient jugé inapte à répondre aux questions de l’étude pour des raisons linguistiques, cognitives, ou organisationnelles;
- Patient privé de liberté à la suite d’une décision judiciaire ou administrative.
Type d’étude et
méthodologie
Étude pharmaco-épidémiologique observationnelle, descriptive, longitudinale, avec recueil rétrospectif et prospectif
(ambispectif) de données auprès d’une cohorte de patients traités par erlotinib pour un CBNPC localement avancé ou
métastatique avec une mutation activatrice de l’EGFR.
Étude nationale, multicentrique, n’affectant pas la prise en charge médicale des patients.
Recrutement des investigateurs
En décembre 2013, tous les médecins connus pour exercer dans un service de pneumologie d’un CHG seront
invités par courrier à participer à l’étude. De décembre 2013 à janvier 2014, les médecins acceptant de
participer retourneront au centre de gestion de l’étude le bulletin investigateur joint au courrier d’invitation.
En janvier 2014, les médecins ayant accepté de participer à l’étude (médecins investigateurs) recevront les documents de
l’étude, et le lien et les codes d’accès à leur e-CRF (pour electronic-case report form).

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Recrutement des patients
À partir du 1er février 2014 et jusqu’au 30 juin 2015 (inclus), chaque médecin investigateur inclura consécutivement tout
patient volontaire suivi dans le service pour un CBNPC localement avancé (stade IIIB non irradiable) ou métastatique (stade
IV) avec une mutation activatrice de l’EGFR et traité par erlotinib depuis septembre 2013 ou initiant un traitement par erlotinib
entre le 1er février 2014 et le 30 juin 2015.
Recueil des données
Chaque investigateur remplira un questionnaire électronique (e-CRF) anonymisé pour chaque patient inclus. Il s’engagera à
réaliser un recueil exhaustif des données du questionnaire. La durée de suivi pour chaque patient sera de 2 ans.
Données
recueillies
Données recueillies à la visite d’inclusion
- Patients: date de naissance, origine ethnique, sexe, tabagisme, taille, poids, indice de performance (selon l’Organisation
mondiale de la santé [OMS]), QdV (FACT-L, pour functional assessment of cancer therapy - lung) uniquement pour les
patients débutant le traitement par erlotinib à la visite d’inclusion;
- CBNPC: date de diagnostic, type histologique, stade, présence et localisation des métastases;
- Mutation activatrice de l’EGFR : date du prélèvement, d’envoi à la plateforme, de réception du résultat, origine du
prélèvement, plateforme d’analyse, technique utilisée, et résultats en termes de localisation (exons 18 à 21) et de mutation
(del19, L858R, L861Q, G719S, G719A, G719C…);
- Stratégies thérapeutiques antérieures (si applicable): description et motif de l’arrêt;
- Traitements prescrits (dont dose d’erlotinib) lors de la visite d’inclusion.
Données recueillies à la visite d’initiation du traitement par erlotinib (si visite d’initiation du traitement différente de
la visite d’inclusion)
- Date de la visite;
- Caractéristiques des patients: tabagisme, poids, indice de performance;
- Traitements prescrits (dont dose d’erlotinib) lors de la visite d’initiation.
Données recueillies à chaque visite de suivi (M3, M6, M9, M12, M18, M24)
- Patients: tabagisme, poids, indice de performance, QdV (uniquement à M6, M12, M18 et M24 pour patients ayant initié le
traitement par erlotinib au moment de l’inclusion);
- Évaluation du traitement entre 2 visites de suivi de l’étude:
oRéponse clinique selon l’appréciation du médecin investigateur et réponse tumorale selon les critères RECIST;
oObservance au traitement par erlotinib (évaluation par interview du patient): arrêt transitoire et, si oui, durée et motif,
et non prise d’une ou plusieurs doses (oubli passager);
oÉvènements indésirables avec nature, date de début et de n, lien de causalité, prise en charge, sévérité et
conséquences;
oTraitements préventifs des effets secondaires connus d’erlotinib pris;
oNouvelle thérapie anticancéreux (si applicable) : description et motif de l’arrêt.
- Traitements prescrits à la n de la visite de suivi;
oModication ou arrêt du traitement par erlotinib avec date et motifs du changement (si applicable);
oTraitements préventifs des effets secondaires connus d’erlotinib prescrits;
oNouvelle thérapie anticancéreuse administrée (si applicable) : description et motif de l’arrêt.
Données recueillies tout au long de l’étude
- Évènements indésirables graves (grossesses incluses) avec nature, date de début et de n, lien de causalité, prise en
charge, sévérité, et conséquences.
Méthode
d’analyse des
données
Les analyses seront réalisées à l’aide du logiciel R.
Aucune hypothèse ne sera testée pour l’objectif principal comme pour les objectifs secondaires. Une analyse descriptive de
tous les critères d’évaluation sera réalisée sur la population totale et en fonction des lignes de traitement.
Les données recueillies seront décrites:
- Moyenne, écart type (ET), médiane, quartiles, pour les variables quantitatives;
- Effectif et pourcentage pour les variables qualitatives.
La survie est dénie comme le délai entre la date du diagnostic histologique ou cytologique du CBP primitif et la date du
décès. Les taux de survie à 1 et 2 ans seront calculés par la méthode de Kaplan-Meier et présentés avec leur intervalle de
conance à 95% (IC 95%).
À la demande du comité scientique, des analyses complémentaires pourront être effectuées.

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Nombre de
patients
L’analyse statistique étant descriptive, le calcul de la taille de l’échantillon n’est pas basé sur un test d’hypothèse statistique.
Le nombre de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR traités par erlotinib inclus au total et par ligne de traitement
devra cependant être sufsant pour l’analyse descriptive des données.
Le taux de mutation activatrice de l’EGFR retrouvé chez les patients testés en 2010 était de 10,5% selon les données de
l’INCa et de 10,4% selon l’étude KBP-2010-CPHG. Compte tenu des changements épidémiologiques observés (femmes,
non-fumeurs, adénocarcinomes), ce taux devrait rester proche de 10%, y compris en cas d’augmentation du nombre de
recherches. De plus, dans l’étude KBP-2010-CPHG, une recherche de mutation activatrice de l’EGFR avait été réalisée chez
un peu plus d’un tiers des patients. Du fait de la meilleure connaissance par les centres des modalités pratiques de ces tests
et de l’augmentation depuis quelques années du nombre de femmes et du nombre d’adénocarcinomes (principales cibles
de ces tests), le taux de recherche d’une mutation activatrice de l’EGFR devrait avoir augmenté depuis 2010. En l’estimant
à 60%, 6% des patients vus dans les centres investigateurs devraient donc être testés et présenter une mutation
activatrice de l’EGFR.
Lors de l’étude KBP-2010-CPHG, environ la moitié des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR recevaient un TKI
en 1re ligne de traitement. Selon le laboratoire producteur, l’erlotinib représente un quart des prescriptions de TKI en 1re ligne
de traitement. En se basant sur un même ratio de prescription erlotinib/gétinib et ce malgré le récent remboursement
d’erlotinib dans cette indication, 50% des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR devraient être traités par un TKI
et 12,5% des patients avec une mutation activatrice de l’EGFR devraient être traités par erlotinib en 1re ligne de
traitement et donc pouvoir être inclus dans l’étude. Pour les 50% de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR ne
recevant pas un TKI en 1re ligne, environ 80%, soit 40% des patients, devraient être traités par un TKI en 2e ligne ou plus.
Les 20% de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR restant ne seront pas traités car décédés trop précocement,
participant à un protocole de recherche... Considérant que l’erlotinib représente la vaste majorité des prescriptions de TKI
après la 1re ligne de traitement (soit environ 75% des prescriptions), 30% des patients avec une mutation activatrice de
l’EGFR devraient être traités par erlotinib en 2e ligne de traitement ou plus et donc pouvoir être inclus dans l’étude. Au
nal, le pourcentage de patients avec une mutation activatrice de l’EGFR, qui devraient être traités par erlotinib et pouvoir
être inclus dans l’étude, devrait donc avoisiner les 42,5%.
En 2011, une cinquantaine de centres se sont portés volontaires pour participer à l’étude ESCAP-2011-CPHG (étude ancillaire
de l’étude KBP-2010-CPHG). Ces centres avaient inclus environ 4 000 patients dans KBP-2010-CPHG. Pour cette étude,
où 50 centres volontaires sont également attendus, une période d’inclusion de 2 ans (5 mois en rétrospectif et 19 mois en
prospectif) est donc requise pour disposer d’un nombre de patients sufsants au total et par ligne de traitement. En effet, une
période de recrutement de 2 ans devrait permettre d’avoir accès aux données d’environ 8 000 patients, dont 480 patients
porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR (6% des patients). Sur ces 480 patients porteurs d’une mutation activatrice
de l’EGFR, 204 patients devraient être traités par erlotinib (42,5% des patients avec la mutation), 60 par erlotinib en 1re
ligne de traitement (12,5% des patients avec la mutation) et 144 par erlotinib en 2e ligne ou plus (30% des patients avec
la mutation).
Rémunération Ce recueil de données sera rémunéré jusqu’à 600 Euros pour un patient suivi pendant deux ans, soit 7 visites.
Durée de l’étude
et calendrier
- Durée de la période d’inclusion : 17 mois
- Durée du suivi de chaque patient : 24 mois
- Durée totale de suivi des patients : 41 mois (de la 1ère visite du 1er sujet à la dernière visite du dernier sujets).
- Préparation et mise en place : 01-Dec-2012 / 31-Dec-2013 (13 mois)
- Inclusion : 01-Fev-2014 / 30-Juin-2015 (17 mois)
- Recueil des données : 01-Fev-2014 / 30-Juin-2017 (41 mois)
- Data management : Juil-2015 / Dec-2015 et Juil-2017 / Dec-2017 (5 mois)
- Analyses statistiques : Janv-2016 / Avr-2016 et Janv-2018 / Avr-2018 (4 mois)
- Rapport d’étude : Mai-2016 / Juin-2016 (2 mois) et Mai-2018 / Sept-2018 (4 mois)
- Première publication : Sept-2018 / Oct-2018 (1 mois)
Centre
gestionnaire de
l’étude
Margaux Orange
20 rue du mail, 75002 Paris
Démarches
réglementaires Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS)
Commission nationale informatique et liberté (CNIL)
Comité éthique de la Société de pneumologie de langue française (SPLF)
Conseil national de l’ordre des médecins (CNOM)
Partenaires
nanciers Soutien institutionnel Roche et Margaux Orange