Leishmaniose viscérale

MISE AU POINT
Leishmaniose viscérale :
épidémiologie, diagnostic
et traitement
Visceral leishmaniasis: epidemiology, diagnosis
and treatment
P. Marty*
L
es leishmanioses sont des maladies parasitaires
dues à un protozoaire flagellé du genre Leishmania, transmis de mammifère à mammifère
par piqûre d’un diptère vecteur, le phlébotome
femelle. Elles sont répandues sur tous les continents
à l’exception de l’Océanie, sous la forme de foyers
plus ou moins étendus. On recense dans le monde
environ 2 millions de nouveaux cas humains par an,
d’expressions cliniques variées, depuis la leishmaniose cutanée localisée bénigne jusqu’à la leishmaniose viscérale avec dissémination du protozoaire
dans tout l’organisme, qui peut, en l’absence de
traitement, entraîner la mort (1).
Parasitologie
* Service de parasitologie-mycologie,
hôpital l’Archet et faculté de médecine, Nice.
À chaque aire géographique d’endémie correspondent généralement un cycle biologique, une espèce
de parasite et un réservoir particuliers.
Il existe une vingtaine d’espèces de leishmanies
pathogènes pour l’homme. En France, les leishmanioses sont endémiques sur un territoire d’une
vingtaine de départements du sud, et le parasite
responsable est exclusivement Leishmania infantum.
La leishmaniose est principalement une maladie
du chien, qui constitue le réservoir du parasite. La
transmission des parasites de chien à chien se fait
par la piqûre du phlébotome. L’homme, comme
d’autres mammifères, est aussi contaminé par ce
vecteur, mais il semble beaucoup plus résistant que
le chien au développement de la maladie. Plusieurs
études récentes confirment que l’homme demeure
souvent porteur asymptomatique (2).
186 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 En fait, il faut distinguer 2 formes de leishmaniose
viscérale (LV) :
– la LV anthroponotique (LVA), avec l’homme
comme seul réservoir de Leishmania donovani. Elle
sévit sous forme d’épidémies au Soudan, en Éthiopie,
en Inde, au Népal et au Bangladesh ;
– la LV zoonotique (LVZ) due à L. infantum (synonyme : L. chagasi en Amérique latine), avec comme
réservoir de parasites le chien, qui peut développer
une maladie mortelle. Elle est décrite en Chine, au
Pakistan, en Amérique latine et dans le bassin méditerranéen. C’est la forme observée en France.
Épidémiologie
Situation dans le monde
On décrit la LV dans 61 pays sur 4 continents, où
environ 200 millions de personnes sont exposées
au risque. Son incidence à l’échelle mondiale est
de 500 000 cas par an, dont 90 % sont recensés
dans seulement 5 pays : Inde (près de 90 % des
cas mondiaux dans le seul état du Bihar), Népal,
Bangladesh, Soudan, Brésil (environ 4 000 cas par an,
surtout dans le nord-est du pays, en relation avec la
malnutrition infantile). De grandes épidémies meurtrières sont survenues en Inde (300 000 cas entre
1977 et 1980 dans l’état du Bihar ; 2 % de mortalité) et au Soudan (100 000 morts entre 1989 et
1994). La leishmaniose se contracte dans tous les
pays et les îles de la mer Méditerranée. Dans les
3 pays du Maghreb (Maroc, Algérie, Tunisie), elle
est observée dans 95 % des cas chez des enfants
Résumé
La leishmaniose viscérale zoonotique à Leishmania infantum, une maladie du chien potentiellement mortelle
chez l’homme, est présente dans le sud de la France. Des humains sont porteurs sains, et les cas-patients
chez les patients adultes sont devenus majoritaires. Néanmoins, la forme du jeune enfant est toujours
observée. La triade clinique fièvre, pâleur, splénomégalie est parfois accompagnée d’une hépatomégalie.
Les signes biologiques associent une pancytopénie et un syndrome inflammatoire à une sérologie positive.
La détection du parasite, dans la moelle osseuse ou le sang, affirme le diagnostic. Les tests de biologie
moléculaire sont surtout utiles pour le suivi post-thérapeutique. Le traitement de première intention est
l’amphotéricine B liposomale, dont la dose totale cumulée doit être de 20 mg/kg.
de moins de 5 ans. Depuis les années 1980, la LV
est une infection opportuniste émergente, sur la
rive nord-méditerranéenne, dans le sud-ouest de
l’Europe (Portugal, Espagne, France, Italie), où plus
de 2 000 cas de co-infections VIH-Leishmania ont
été rapportés. C’est dans ce cadre que le rôle de
réservoir potentiel de l’homme, en particulier du
fait de l’échange de seringues chez les toxicomanes,
a été établi (3, 4).
Importance de la leishmaniose viscérale
en France
Des dépistages de sujets asymptomatiques ont été
réalisés, à partir de 1989, dans différentes localités
des Alpes-Maritimes sélectionnées sur l’existence de
cas récents humains ou canins. Ces dépistages ont été
réalisés par intradermoréaction à la leishmanine dite
de Montenegro et/ou par la technique sérologique
Western-Blot. Cette dernière permet de mettre en
évidence un profil sérologique particulier chez les
individus ayant eu un contact avec les leishmanies
sans développer de maladie. Les positivités varient de
10 à 55 % selon les localités. Dans un travail complémentaire effectué chez les donneurs de sang vivant
autour de la principauté de Monaco, le parasite était
présent transitoirement dans le sang d’environ 20 %
des sujets séropositifs en Western-Blot (5).
Depuis 1999, le Centre national de référence des
Leishmania, situé à Montpellier, recense les cas
de LV autochtones. La synthèse des publications
sur ce sujet (6-8) permet d’identifier 118 cas de
LV acquises en France métropolitaine en 5 ans, de
1999 à 2003, avec des variations de 18 à 30 cas
par an. Parmi ces cas, 40 % concernent des sujets
co-infectés par le VIH et 22 % (26 cas) des enfants
de moins de 6 ans. Au cours de cette période, 30 %
des cas de LV recensés au plan national, tous âges
confondus, sont originaires des Alpes-Maritimes, ce
qui confirme que ce département constitue une des
principales régions françaises de contamination. La
LV demeure sporadique dans les Alpes-Maritimes ;
sa fréquence est actuellement de 6 cas par an dont
2 sont pédiatriques. Concernant ces cas pédiatriques,
en comparant les décennies 1975-1984, 1985-1994
et 1995-2004, on observe une progression régulière,
avec presque un doublement entre chacune d’elles :
10, 16 et 26 cas respectivement. La moyenne d’âge
au moment du diagnostic est de 3 ans et 4 mois,
avec des extrêmes de 4 mois à 15 ans ; 77 % des
enfants sont âgés de 4 ans ou moins. Le sex-ratio
est de 2 garçons pour 3 filles. La proportion des cas
pédiatriques (un tiers des cas) semble plus importante que dans l’ensemble du pays, où elle représente
seulement un cinquième des cas pour la période
1999-2003. Par ailleurs, l’incidence annuelle a été
évaluée récemment à 2,74 cas/100 000 enfants de
moins de 15 ans, contre 0,6 cas/100 000 dans le
département voisin des Bouches-du-Rhône. La caractérisation isoenzymatique des 32 souches isolées de
LV de l’enfant ne révèle aucune différence avec les
souches isolées de 25 cas canins autochtones ou
avec celles provenant des cas pédiatriques français.
Il s’agit toujours de L. infantum zymodème MON-1
(9, 10).
Formes cliniques de l’infection
à L. infantum : principalement
viscérales
Plusieurs facteurs de risque liés à l’hôte ou au parasite favoriseraient le développement de la maladie en
intervenant de façon isolée ou concomitante chez un
homme contaminé après piqûre de phlébotome : une
prédisposition génétique, une immuno­dépression
acquise ou iatrogène, la malnutrition, la quantité
de parasites inoculée, la virulence de la souche, le
rôle de la salive du phlébotome, etc.
L. infantum est aussi responsable de leishmanioses
cutanées, mais ces formes sont rarement diagnostiquées, peut-être parce qu’elles passent inaperçues
lorsqu’elles siègent sur certaines parties du corps
(à l’exception du visage) et qu’elles guérissent très
souvent spontanément (11). Des formes muqueuses
ont aussi été décrites chez l’immunodéprimé. Les
formes viscérales patentes, mortelles si elles ne sont
pas traitées, ne représentent en fait que la partie
émergée de l’iceberg. Les sujets contacts, voire
porteurs asymptomatiques de leishmanies, sont
nombreux, et la maladie peut survenir dès la primoinfection ou à la suite d’une réactivation, plusieurs
années après la contamination (12, 13).
Mots-clés
Leishmaniose
viscérale
France
Diagnostic
Traitement
Summary
Zoonotic visceral leishmaniasis
due to Leishmania infantum, a
parasite of dogs, is a potentially
letal disease in the south of
France. Human asymptomatic
carriers have been described.
Cases in adults are now
the majority but the typical
disease, in young children, is
still observed. The clinical triad
fever, pallor, splenomegaly is
sometimes associated to hepatomegaly. The biological signs
are low blood cells counts and
an inflammatory syndrome
associated with positive serological tests. The diagnosis
relies on the detection of the
parasite in a bone marrow
or a blood sample. Molecular
biology is particularly useful
for the follow-up. The first line
treatment is liposomal amphotericin B and the total cumulated dose has to be 20 mg/kg.
Keywords
Visceral leishmaniasis
France
Diagnosis
Treatment
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 | 187
MISE AU POINT
Leishmaniose viscérale : épidémiologie, diagnostic
et traitement
Le diagnostic clinique de LV est difficile à établir. La
LVA atteint des patients de toutes les tranches d’âge.
La triade clinique (fièvre, pâleur, splénomégalie) est
fréquente. Une hépatomégalie et des adénopathies
peuvent être présentes. Des manifestations cutanées sous forme de taches noirâtres ou bistres sont
souvent associées dans les formes à L. donovani, d’où
le nom de “kala azar” (signifiant “maladie noire” en
sanscrit) donné en Inde à cette maladie.
Dans la LVZ méditerranéenne classique du jeune
enfant, nous avons observé dans quasiment tous
les cas la triade classique. La splénomégalie homogène fébrile évoluant depuis une semaine à un mois
constitue l’unique motif d’hospitalisation. Une
pâleur “vieille cire”, témoin clinique de l’anémie y
est associée. Une hépatomégalie est présente dans
1 cas sur 2, témoignant le plus souvent d’une forme
évoluée. Dans les LVZ de l’adulte, de plus en plus
fréquentes en Europe méditerranéenne (environ
deux tiers de l’ensemble des cas humains), cette
triade est moins constante. Dans la moitié de ces
cas de l’adulte, on retrouve une immuno­dépression
permanente (co-infection avec le VIH ou thérapie
immunosuppressive).
Diagnostic biologique
rencier les sujets malades des porteurs asymptomatiques, est le test de confirmation réservé aux
laboratoires spécialisés (15).
Arguments directs
Classiquement, le diagnostic de certitude nécessite un prélèvement de moelle osseuse (sternum
chez l’adulte, crête iliaque chez l’enfant). Mais la
leucocentrifugation à partir d’un prélèvement de
sang périphérique peut permettre le diagnostic de
certitude, avec toutefois plus de chances de visualiser des parasites si le malade est particulièrement
immunodéprimé. Enfin, des biopsies digestives ou
cutanées ainsi que des lavages broncho-alvéolaires
sont à l’origine d’un diagnostic fortuit ou de localisations inhabituelles chez 30 % des malades séropositifs pour le VIH (16).
Le diagnostic moléculaire est fondé sur la détection
et l’analyse des acides nucléiques du parasite dans
la moelle osseuse ou, plus facilement, le sang. Il
complète les approches parasitologiques et sérologiques dans le cadre du diagnostic initial, mais il
est surtout utile pour le suivi post-thérapeutique et
pour l’étude des sujets porteurs asymptomatiques
du parasite (17).
Arguments d’orientation
Les signes biologiques d’orientation sont une
pancytopénie plus ou moins prononcée associant
anémie, leuconeutropénie et thrombopénie ainsi
qu’un syndrome inflammatoire : vitesse de sédimentation globulaire très accélérée, hyperprotidémie et
hypergammaglobulinémie polyclonale. Dans notre
expérience, la pancytopénie est retrouvée dans 90 %
des formes pédiatriques.
La positivité de la sérologie induit une très forte
présomption diagnostique. La technique de référence
reste l’immunofluorescence indirecte sur formes
promastigotes de culture, qui est de plus en plus
supplantée par les tests ELISA, dont la spécificité et
la sensibilité varient beaucoup selon les antigènes
utilisés. Le DAT (Direct Agglutination Test) [test d’agglutination directe de promastigotes formolés], qui
est peu coûteux et qui ne nécessite pas de matériel sophistiqué, est de plus en plus utilisé sur le
terrain, tout comme les tests rapides immunochromatographiques (dipstick) utilisant des bandelettes
sensibilisées par une protéine antigénique recombinante (14). L’immunoempreinte, ou Western-Blot,
très sensible et très spécifique, permettant de diffé-
188 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 Traitement
Des progrès considérables ont été réalisés grâce
à l’utilisation en première ligne, depuis 1994, de
l’amphotéricine B liposomale (AmBisome®). On
peut regretter le coût élevé de ce produit, mais il
est compensé par la réduction des journées d’hospitalisation par rapport au traitement classique par
antimoniate de méglumine, qui n’est, en pratique,
plus utilisé en France.
Le posologie initiale de l’amphotéricine B liposomale
proposée par R.N. Davidson et al. est de 6 perfusions
de 3 mg/kg/j de J1 à J5 puis à J10, avec une efficacité
remarquable (18). À la suite d’une récente réunion
d’experts (19), l’OMS a édicté des recommandations
sur son utilisation dans le traitement de la LV.
Pour la LVZ, les recommandations sont les suivantes :
– une dose totale cumulée de 20 mg/kg est suffisante pour traiter les enfants et les adultes immuno­
compétents ;
– le schéma de répartition des doses n’est pas établi.
Le traitement peut être administré à raison de 10 mg/
kg sur 2 jours consécutifs (20) ou fractionné en doses
MISE AU POINT
plus petites, mais la pharmaco­cinétique suggère
qu’une posologie initiale supérieure à 5 mg/­k g
permet d’atteindre des taux tissulaires plus élevés ;
– le schéma thérapeutique à 10 mg/kg/j sur 2 jours
doit être validé chez l’adulte ;
– l’usage vétérinaire de l’amphotéricine B liposomale ainsi que celui d’autres nouveaux traitements
(paromomycine, miltéfosine) devraient être évités
afin de prévenir le développement de résistances.
Prévention
Chez le chien, l’infection à Leishmania peut rester
longtemps silencieuse. Les manifestations cliniques
peuvent apparaître rapidement, mais elles se font
jour le plus souvent de façon progressive. On note
au niveau de la peau des dépilations, notamment
autour de la truffe, des yeux en “lunettes”, des
oreilles, des pattes, avec parfois des ulcérations
dans les mêmes zones et très souvent un “état
pelliculaire” généralisé qui doit attirer l’attention.
Au niveau des muqueuses, des manifestations
hémorragiques peuvent survenir (saignement de
nez, sang dans les selles ou dans les urines). Des
troubles oculaires ou articulaires sont possibles. Sur
le plan général, l’animal maigrit, accuse un état de
fatigue de plus en plus prononcé qui se répercute sur
son activité. Cette diminution d’activité entraîne un
allongement anormal des griffes (onychogryphose).
L’examen clinique permet de retrouver des ganglions
palpables au niveau des creux poplités et sus-claviculaires. La ponction de ceux-ci permet d’identifier
les parasites. À noter que les chiens séropositifs
ne sont pas tous malades – ils peuvent le devenir
– mais, même asymptomatiques, ils constituent
généralement des réservoirs car ils sont souvent
parasitémiques.
Un autre acteur principal de l’épidémiologie de la
LVZ est le phlébotome. C’est un diptère de petite
taille (moins de 5 mm de long), jaune pâle, velu,
bossu, avec de gros yeux noirs. Il présente des ailes
lancéolées dressées en V en position de repos. Sa
faible dimension, sa pâleur et son vol silencieux
font qu’il est rarement remarqué. Dans le sud de la
France, l’activité du phlébotome est essentiellement
estivale et crépusculaire. Il se déplace grâce à un vol
sautillant et saccadé. Seule la femelle est hématophage, et plusieurs repas sanguins sont parfois
nécessaires à la maturation des œufs. La femelle
pond 1 par 1 une cinquantaine d’œufs qui mesurent
300 à 400 µm et ne sont pas déposés dans l’eau,
mais dans des microhabitats riches en matières organiques (qui serviront de nourriture aux larves), avec
un bon degré d’hygrométrie, comme les terriers
de rongeurs et les fissures des murs, mais aussi les
poulaillers et les clapiers. En hiver, les phlébotomes
n’hibernent qu’au stade larvaire.
Dans le sud de la France, Phlebotomus perniciosus
et Phlebotomus ariasi sont les 2 espèces vectrices.
Il a été démontré que les densités de phlébotomes
dans les zones périurbaines, en particulier de Nice
et Monaco, sont peu élevées, mais que l’infestation d’origine vectorielle y est fréquente (4 % en
moyenne). P. perniciosus représente le vecteur principal de la leishmaniose en zone périurbaine. Son
abondance autour des clapiers a permis de suspecter
ceux-ci d’être l’un des gîtes principaux de reproduction des phlébotomes. Les clapiers situés à proximité de chiens porteurs de leishmanies semblent
constituer un facteur de risque dans la transmission
de la leishmaniose. P. ariasi est le principal vecteur
en zone rurale (5).
Conclusion
La prévention de la LVZ repose essentiellement sur
les mesures de réduction de la densité des populations de phlébotomes vecteurs au voisinage des
chiens parasités, grâce à l’utilisation d’insecticides
dans les gîtes de reproduction et à l’usage de colliers
insectifuges pour protéger les chiens. Il s’agit de
mesures individuelles qui auraient pour conséquence
la diminution de la proportion d’humains porteurs
asymptomatiques de L. infantum, un parasite opportuniste à part entière, qui n’attend… qu’un terrain
favorable pour exprimer sa pathogénicité.
■
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 | 189
MISE AU POINT
Leishmaniose viscérale : épidémiologie, diagnostic
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