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UE11 – Parcours 3– Signalisation
Cellulaire – Cours n° 5
23/03/2016
Pr Vincent Goffin
[email protected]
RT : Jérôme Langlois
RL : Alexandre Meunier
Récepteurs prolactine, hormone de croissance
et récepteurs cytokines
Plan :
1.
Aspects moléculaires
A- Présentation des acteurs en présence (ligands, récepteurs)
B- Interaction ligand-récepteur : la première étape
C- Transmission du signal intracellulaire
2.
Aspects physiopathologiques
A- Pathologies liées à des anomalies (génétiques) de signalisation
1. Défaut de signalisation
2. Excès de signalisation
B- Approches thérapeutiques
Abréviations :
Hormone de croissance : GH
Récepteur de l’hormone de croissance : GHR
Prolactine : PRL
Récepteur de la prolactine : PRLR
Placental Lactogen : PL
Récepteur de cytokines hématopoïétiques de classe I : RCHCI
Facteur de croissance : GF
Mots du RT et du RL
Faites bien attention aux abréviations employées : elles peuvent être source de confusion. Ce sont
celles utilisées par le professeur pendant son cours ; il faut donc se familiariser avec !
I. Aspects moléculaires
A- Présentation des acteurs en présence (ligands, récepteurs)
L’hormone de croissance (GH) et la prolactine (PRL) sont des hormones hypophysaires. Ces
deux hormones sont produites dans l’anté-hypophyse. La GH est produite par les cellules
somatotropes et la PRL est produite par les cellules lactotropes.
Ces deux hormones sont sous contrôle d’une fonction régulatrice :
 La production de prolactine est inhibée par la dopamine.
 La production de GH est inhibée par la somatotropine.
La dopamine et la somatotropine sont produites dans l’hypothalamus.
La GH possède différentes fonctions :
 Elle est impliquée dans la croissance et la morphogénèse des os et des tissus mous.
 Elle est impliquée dans le métabolisme à travers la lipolyse et la synthèse protéique.
La prolactine est impliquée dans :
 La lactation et la reproduction chez l’être humain.
 Le comportement et l’immunomodulation chez d’autres espèces.
 La balance eau-électrolytes chez les poissons.
Les récepteurs de la GH et de la PRL sont largement exprimés dans un grand nombre de
tissus différents. Ainsi, ces hormones ont de nombreuses fonctions à travers tout l’organisme.
La GH et la prolactine font partie d’une même famille, comprenant également le placental
lactogen (PL). Le PL est une hormone ayant un rôle dans la lactation, comme la prolactine, à la
différence près qu’il s’agit d’une hormone produite par le placenta. Elle est de ce fait exclusive aux
mammifères.
La GH et la PRL sont des hormones anciennes et conservées dans l’évolution. Il n’y avait à
l’origine qu’un seul gène ancestral, avant la divergence avec les poissons.
De même, s’est mis en place, avec le temps, au sein des mammifères, deux types de PL :
 Le PL des primates est issu de la GH ;
 Le PL des non-primates est issu de la PRL.
Ces deux hormones ont sensiblement la même fonction, mais possèdent un parcours
d’évolution différent. Ce phénomène s’appelle une convergence fonctionnelle.
La PRL et de la GH ont tous les deux une structure 3D qui leur est propre. Elles sont
structurées en faisceaux α de 4 hélices. Il s’agit de la signature structurale de la famille des
cytokines hématopoïétiques.
Les deux hormones sont virtuellement identiques et possèdent une structure similaire ; elles
comprennent 200 acides aminés. Ces hormones peuvent subir des modifications posttraductionnelles, à savoir phosphorylation, glycosylation, agrégation et protéolyse, lesquelles ont un
impact sur les propriétés biologiques des hormones.
On distingue des cytokines hématopoïétiques à longues chaînes et à courte chaîne :
 Longues chaînes : GH, PRL, interférons…
 Courtes chaînes : IL-2, IL-4, IL-5…
Il existe 50 membres dans la superfamille des récepteurs de cytokines hématopoïétiques,
répartis en deux classes :
 Les récepteurs de classe I (GH/PRL).
 Les récepteurs de classe II (interférons).
Les récepteurs de cytokines hématopoïétiques de classe I ont certaines caractéristiques particulières, à
savoir :
 Leur partie N-ter est extracellulaire ; leur partie C-ter est intracellulaire.
 Le domaine extracellulaire contient 4 Cystéines réparties en une paire de 2 ponts
disulfures séparés. Ces deux paires de cystéines sont primordiales pour maintenir la
structure de la partie extracellulaire du récepteur et ainsi assurer la liaison du récepteur à
l’hormone.
 Toujours dans le domaine extracellulaire du récepteur mais plus proche de la membrane,
se trouve un motif WS jouant un rôle dans la structure du domaine extracellulaire et
permettant également l’adressage du récepteur à partir du lieu de synthèse vers la
membrane plasmique. Ces motifs présentent des différences en fonction du ligand.
- Motif du récepteur de la PRL : Trp - Ser - X - Trp - Ser.
- Motif du récepteur de la GH : Tyr - Gly - X - Phe - Ser.
 Du côté intracellulaire et proche de la membrane plasmique se situe une région riche en
proline, qui se nomme, la Boîte 1. Cette région est indispensable pour la transduction du
signal.
 Toujours du côté intracellulaire, on trouve des motifs qui sont importants pour
l’internalisation du récepteur après exposition à la membrane afin d’être recyclé ou dégradé.
On trouve un motif d’interaction avec le système ubiquitine-protéasome, et un motif
leucine-leucine.
Cystéines
Motifs WS
Boîte 1
La signature structurale des récepteurs de de cytokines hématopoïétiques de classe I est
caractérisée par la présence au niveau extracellulaire de deux sandwich β constitués chacun de 7
brins β.
Il est important de préciser que chaque type de récepteur est codé par un seul gène. En
revanche, un même gène peut donner plusieurs isoformes de ce même récepteur, notamment à
travers l’épissage alternatif. Ainsi, dans le cas de PRLR, on distingue 5 isoformes avec une
pertinence physiologique, qui vont moduler l’action de la protéine. La possibilité de création des
isoformes est permise par l’épissage alternatif des différents exons du gène de la PRLR.
 Pour ΔS1, forme où les 2 PDS sont absents, on a une baisse de l’affinité pour la protéine.
 Pour les formes S1a, S1b, ou encore intermédiaire, on a une baisse de la transmission du
signal du fait de la troncature de la partie C-terminale.
 Enfin, pour la forme soluble, la partie intracellulaire est absente, le récepteur n’est pas
attaché au sein de la membrane plasmique. Il dérive librement dans le lait et vient fixer la
PRL. Ainsi, il augmente la demi-vie de cette dernière, ce qui a fortiori, permet une durée
d’action plus longue.
B- Interaction ligand-récepteur : la première étape.
Il est important de préciser qu’il existe une spécificité de liaison des récepteurs aux hormones :
 Le GHR ne fixe que la GH. Il est néanmoins possible de créer un GHR muté liant la PRL,
en agissant sur 6 acides aminés.
 Le PRLR fixe la GH, le PL, la PRL. Il est néanmoins possible de créer un PRLR muté sans
affinité pour la GH en agissant sur 8 acides aminés.
Cette spécificité est donc due à une structure très localisée du récepteur.
Concernant le GHR, ses formes activables et activées sont des homodimères de récepteurs
simples, il est alors nécessaire de faire un regroupement des récepteurs. Les homodimères sont inertes
à la surface de la cellule. Ils comportent deux sites de liaisons à leur partie extracellulaire:
 un site 1 de haute affinité ;
 un site 2 de basse affinité ;
 on appelle le site d’interaction entre les récepteurs se nomme le site 3.
La GH induit un changement de conformation. On observe une rotation relative d’une des
deux chaînes par rapport à l’autre, ce qui va alors entraîner la voie de signalisation.
Le GHR est constitué d’un seul type de chaînes, alors que d’autres sont plus complexes. Il est
possible de trouver des hétérodimères, des hétérotrimères et d’autres choses encore. Il existe au sein de
la superfamille des RCHCI des sous-groupes dans lesquels on trouve une chaîne commune
représentative du sous-groupe, et d’autres chaînes spécifiques pour chaque membre du sous-groupe.
On retrouve ce type d’homodimérisation du récepteur pour les hormones suivantes : la GH,
la PRL, l’EPO, et le G-CSF (un GF spécifique des polynucléaires neutrophiles).
C- Transmission du signal intracellulaire
Le domaine cytoplasmique des récepteurs cytokines est particulier. Il ne comporte pas
d’activité tyrosine-kinase. C’est pourquoi il dispose de kinases associées qui vont assurer la
continuité des voies de signalisation.
Les kinases phosphorylent les acides aminés Tyr, Ser, Thr. La phosphorylation est une
action qui permet d’activer certaines enzymes et de créer des interactions protéine-protéine. Il est
important de rappeler que les tyrosines phosphorylées sont reconnues spécifiquement par des
domaines consensus tels que SH2 et PTB.
Les cascades de signalisations des RCHCI rend compte finalement de 4 fonctions majeures, à
l’échelle cellulaire : la migration, la prolifération, la survie, la différenciation cellulaire.
La continuité du signal se poursuit avec une voie de signalisation spécifique, qui est la voie
JAK/STAT.
Les JAK (Janus kinases) sont des tyrosines-kinases. Il en existe 4 types. Celle qui nous
intéresse principalement est la JAK-2. Les JAK-2 sont liés avec le récepteur via la boîte 1. Le ligand
se fixe au récepteur homodimérisé. La rotation relative des chaînes du récepteur entraîne une mise en
contact des JAK-2. À leurs contact Les JAK se transphosphorylent. Une fois les JAK phosphorylées,
elles phosphorylent le récepteur à sa partie C-terminale, en intracellulaire.
Or, il se trouve que, dans le cytoplasme, il existe des facteurs de transcription nommés STAT
(Signal Transducers and Activators of Transcription). Ces STAT possèdent un domaine SH2 qui
reconnaît les tyrosines phosphorylées.
Les STAT et notamment les STAT 5 viennent fixer avec les phosphotyrosines du récepteur
(ol a déjà été remarqué que les STAT pouvaient venir fixer les JAKs, mais c’est beaucoup moins
fréquent et pas vraiment un cas d’école).
Pendant ce temps, les JAK viennent phosphoryler les STAT sur une tyrosine C-terminale.
Cette tyrosine est capitale au bon fonctionnement de la voie de signalisation. Une mutation de cet
acide aminé pourrait venir impacter la suite des évènements.
Les STAT, après avoir été phosphorylées par les JAK, se détachent du récepteur et se
dimérisent. Le SH2 de l’une lie la phosphotyrosine de l’autre, et vice versa.
Ce dimère entre dans le noyau et vient fixer des gènes cibles, induisant ainsi des réactions de
prolifération et de différenciation et parfois d’apoptose.
Il existe néanmoins un rétrocontrôle négatif à ce phénomène. En effet, les dimères de
STATs viennent aussi fixer les promoteurs de gènes cibles appelés SOCS (Suppressor Of Cytokine
Signaling). Ces gènes vont supprimer la transmission du signal par cette voie :
 SOCS1 fixe la phosphotyrosine de JAK2 et empêche la phosphorylation du récepteur et de ses
substrats.
 CIS fixe la phosphotyrosine du récepteur et empêche la phosphorylation de STAT 5.
 SOCS3 fixe la phosphotyrosine du récepteur et déphosphoryle JAK.
 SHP-2 est une phosphatase activée par JAK et qui déphosphoryle le récepteur.
Comme vu précédemment, il existe des formes longues et des formes courtes de RHCHI.
 Les formes longues sont phosphorylées sur les tyrosines C-terminales et peuvent activer les
STATs.
 Les formes courtes ne possèdent pas les tyrosines C-terminales phosphorylables et ne
peuvent pas activer les STATs.
Vraisemblablement, la forme courte ne semble pas comporter d’activité biologique. Une
récente étude a montré qu’un dosage précis avec une proportion particulière de forme longue et de
forme courte pouvait donner des états d’activation intermédiaires de STAT 5 d’un point de vue
statistique. On en déduit que les formes courtes jouent un rôle de dominant négatif.
Un des problèmes actuel est qu’il existe dans cette voie JAK/STAT, seulement 4 JAK, 7
STAT, et bon nombre d’effets biologiques. On ne sait pas encore bien expliquer ce phénomène. Le
GHR, le PRLR, l’EPOR, sont des récepteurs qui activent tous JAK2 puis STAT5 et ,pourtant, ils
entraînent des effets différents.
Pour tenter de saisir l’importance de ces différents acteurs, des chercheurs, ont mis en place
des stratégies d’invalidation KO :
 Un profil JAK2-KO est létal pour l’embryon à cause d’un défaut de l’érythropoïèse.
 Un profil STAT5A-KO empêche le développement de la glande mammaire. STAT5A est
plutôt "PRL".
 Un profil STAT5B-KO, estompe les éléments de dimorphismes sexuels (mâle plus grand…).
STAT5B est plutôt "GH".
 Un profil SOCS2-KO, empêche le rétrocontrôle de GH, ce qui cause une sécrétion non
régulée de GH et ainsi un gigantisme.
La GH a pour fonctions :
 la croissance et la morphogénèse des os et des tissus mous.
 le métabolisme à travers la lipolyse et la synthèse protéique.
Le GHR active la voie JAK2/STAT5, la voie des MAP kinases, la voie PI3K/AKT.
Les effets métaboliques de la GH passent par la voie PI3K/AKT.
La GH a des effets directs et indirects :
 L’effet direct consiste en l’action de la GH sur une cellule qui va alors proliférer.
 L’effet indirect consiste en la libération d’IGF-1 du foie sous l’influence de la GH. C’est
alors l’IGF-1 qui stimule la croissance de différentes cellules.
Une équipe de chercheurs, pour préciser le fonctionnement du récepteur en détail a décidé de
faire exprimer chez les souris des formes tronquées de récepteurs.
Le GHR WT mesure 620aa. Les chercheurs ont réalisé trois cas de mutants :
 Le cas m569, avec les 51 aa retirés en C-terminal, et les deux Tyr C-ter mutées en Phe.
 Le cas m391, avec les 229 aa retirés en C-terminal.
 Le cas GHR -/-, qui est un cas GHR-KO.
Il y a un effet de gradation dans la réduction de la taille, depuis le WT jusqu’au KO.
Les chercheurs pour en savoir plus ont donc décidé de réaliser des mesures concernant :
 L’activation des MAPK dans le foie.
 L’activation des STAT5 dans le foie.
 La concentration d’IGF-1.
 La croissance corporelle.
On remarque que :
 Les MAPK fonctionnent aussi bien dans les mutant m569 et m391 que dans le WT. La
voie des MAPK ne semble donc pas jouer un rôle fondamental dans la croissance.
 L’activation STAT5, la concentration en IGF-1, et la croissance corporelle chez m391
sont fortement altérés, et significativement altérés chez m569.
On en déduit que les éléments d’interaction du récepteur pour STAT5 se situent en
majorité dans la région 569-620, et de manière plus clairsemée dans la région 391-569. En effet, les
STAT5 se fixent sur les 5 phosphotyrosines les plus C-terminales du récepteur. On remarque par la
même occasion que les STAT5 servent de facteurs de transcriptions pour IGF-1.
II. Aspects physiopathologiques
A- Pathologies liées à des anomalies (génétiques) de signalisation
Il existe deux types de pathologies qui vont être liées soit à un excès soit à un défaut de
signalisation.
A- Défaut de signalisation
Tout d’abord, concernant le défaut de la signalisation de la GH, on remarque des cas de
nanisme. On distingue :

Le syndrome de Laron, caractérisé par une concentration en GH élevée et une
concentration d’IGF-1 basse. On en déduit qu’il s’agit d’une déficience du GHR. Pour
traiter un patient atteint du syndrome de Laron, on administre de l’IGF-1.
On remarque sur une cohorte équatorienne de patients atteints du syndrome de Laron
différentes choses. Le reste de leurs familles constitue les sujets contrôles. Tout d’abord ces
patients semblent vivre plus longtemps. On ne trouve chez eux, aucun cas de cancer ou de
diabète. Mais en contrepartie, on remarque beaucoup d’accidents chez ces patients.
Il est important de rappeler que la voie GH/IGF-1 est une voie très conservée dans
l’évolution. On peut donc utiliser des modèles de vers, de mouches, de levures, de souris.
On inhibe cette voie et on remarque des organismes qui sont de tailles réduites mais qui en
contrepartie vivent plus longtemps.

Le GHR tronqué (1-277), qui est dû à une mutation somatique dominante. Ce profil de
récepteur ne présente quasiment pas de domaine cytoplasmique, avec une absence de
boîte 1. Du fait de l’absence des motifs d’internalisation du récepteur (UbE et Leu-Leu), les
GHR tronqués vont alors s’accumuler à la surface de la cellule et inhiber l’action du récepteur
via un phénomène dominant-négatif.

Des mutations de STAT5 peuvent expliquer certains cas de nanisme. En effet, des patients
en pédiatrie ont été décrits comme ayant une petite taille, associé à un taux d’IGF-1 bas. En
revanche ces patients ne présentaient pas de mutation du GHR, et étaient en même temps
atteints de multiples déficits immunitaires. Or, il se trouve que STAT5 était connue comme
agissant au sein de la signalisation des cytokines.
Les chercheurs ont donc décidé de vérifier les STAT, et ont retrouvé des mutations chez la
STAT5B. Ces protéines exprimées chez les patients étaient donc incomplètes, mal repliées ou
encore rapidement dégradées, ce qui explique le nanisme et les troubles immunitaires.
Concernant le défaut de signalisation de la PRL, la situation est plus complexe. Une récente
étude a porté sur un récepteur mutant dans le cadre d’une hyperprolactinémie familiale. Trois sœurs
sont étudiées. Elles présentent un taux de prolactine anormalement élevée, associé à des troubles de la
fertilité, des menstruations, voire une infertilité pour l’une d’entre elles. Une des patientes a malgré
tout eu une galactorrhée post-partum.
Les chercheurs ont fini par mettre en évidence une mutation hétérozygote du gène codant le
PRLR. Ils ont remarqué que la mutation n’a pas d’impact, ou du moins pas encore, chez une jeune fille
de 13 ans. Ils ont donc supputé une pénétrance de la mutation liée à l’âge.
Les chercheurs ont par ailleurs mis en évidence la mutation His188Arg. Cette mutation
empêche la phosphorylation de STAT5. Pourtant une mutation à l’état hétérozygote n’a pas d’impact
de manière significative sur la voie STAT5. L’acide aminé His188 semble jouer un rôle fondamental
dans la pH-dépendance et dans la médiation ion zinc avec la PRL.
La prolactine a plusieurs effets :
 Elle effectue un rétrocontrôle négatif, et inhibe sa propre synthèse.
 Elle régule l’homéostasie hypophysaire, en induisant l’apoptose des cellules
lactotropes et en réduisant leur prolifération.
Si le récepteur n’est plus fonctionnel, on risque d’une part une hyperprolactinémie et, d’autre
part, un adénome hypophysaire. Sur un modèle de souris PRLR-KO, on remarque que le poids de
l’hypophyse est multiplié par 40.
Cette étude a néanmoins fait l’objet de commentaires éditoriaux (des scientifiques et
médecins ont fait part à l’éditeur par écrit de leur profond désaccord).
1) Une des patientes a eu une galactorrhée post-partum. Cela n’est possible que s’il existe au moins
dans la glande mammaire un PRLR fonctionnel.
2) Une patiente atteinte d’ « infertilité » a tout de même eu 4 enfants. De plus, une hyperprolactinémie
est certes réputée pour être une cause d’infertilité, mais cela ne se peut que s’il existe un RPLR
fonctionnel, sinon l’hyperprolactinémie reste sans effets.
2. Excès de signalisation
Un excès de signalisation peut être lié à une surproduction de l’hormone. Concernant
l’excès de GH et de PRL, on utilise le terme d’acromégalie pour la GH et d’hyperprolactinémie
pour la PRL. Des patients ont un adénome hypophysaire avec une sécrétion non régulée d’hormones
hypophysaires.
Concernant l’acromégalie, il s’agit d’un excès de GH qui va conduire à des manifestations de
croissance exacerbées. L’acromégalie entraîne des risques cardiovasculaires et de cancers
colorectaux majorés, avec des maux de tête et des troubles de la vision du fait de la croissance de
l’adénome hypophysaire.
Concernant l’hyperprolactinémie, on retrouve les maux de têtes et les troubles de la vision
liés à l’adénome hypophysaire, mais aussi des problèmes de fertilités et un risque majoré de cancer
(gastro-intestinal, leucémie et cancer du sein). Il est à noter qu’un fort taux de prolactine, mais
toujours situé dans la normale, constitue un facteur de risque de développement de cancer du sein par
rapport à un taux bas et normaux de prolactine. Des chercheurs ont identifiés des SNP non codants en
lien avec le cancer du sein.
La polyadénomatose mammaire est une maladie entraînant l’apparition de fibromes
mammaires. A cette maladie est associée la mutation I146L au niveau du récepteur. Le résidu I146
est proche du site 3. Cette mutation induit une activité constitutive du récepteur sans ajout de
prolactine. Des changements microstructuraux mettent en contact les deux chaînes du récepteur et
l’activent en l’absence de prolactine.
Par analogie, on distingue des mutations qui répondent à la prolactine (I146A, et I146V), et
ceux qui ont une activité basale constitutive (I146N, I146D, I146R). Pourtant, lorsqu’on induit un
récepteur muté à forte activité constitutive, il y a une diminution de la prolifération tumorale.
Après une restructuration de l’étude (ajout de sujets contrôle, inclusion de patientes atteintes de
cancers), on s’aperçoit que le PRLRI146L est un variant ethnique et donc non pathologique.
La GH et la PRL sont synthétisés par la posthypophyse. Elles exercent des actions protumorales. Elles sont produites par voie endocrine mais aussi par voie paracrine/autocrine.
L’hormone produite par voie paracrine est non mesurable, et ne peut donc être appréhendé dans le
domaine de la clinique. Elle peut néanmoins être à l’origine de tumeurs.
Un modèle de souris transgénique est mis en place. On fait, pour cela, produire de la PRL
dans la prostate d’une souris (la prostate humaine produit physiologiquement de la prolactine). On
fait une transfection d’un gène codant la prolactine, fusionné avec le promoteur du gène de la
probasine (une hormone locale). On remarque une hypertrophie prostatique, des néoplasies intraépithéliales, une suractivation de STAT5, une hyperpolifération épithéliale, une altération du
compartiment des cellules souches ou encore des cellules initiatrices de tumeurs.
B- Approches thérapeutiques
En cas d’excès, en présence d’adénomes hypophysaires, il est nécessaire de freiner la
production d’hormones hypophysaires. On utilise donc pour l’hyperprolactinémie des analogues de la
dopamine, et pour l’acromégalie, des analogues de la somatostatine. Il est également possible de
recourir à la chirurgie ou à la radiothérapie. En revanche, il n’est pas pertinent d’inhiber la
synthèse de ces mêmes hormones chez les patients présentant des variants de gain de fonction de
récepteurs, ni de même pour les productions d’hormones en boucle autocrine/paracrine.
Une autre réflexion se base donc sur l’usage d’antagoniste des récepteurs. Dans le site 2, il y
a une cavité avec une glycine 120. Cette cavité permet à un Trp du récepteur qui va rentrer dans la
GH. Si on effectue la mutation Gly120Arg, la cavité se remplit et le Trp du récepteur ne peut pas se
placer dans la GH. Le signal n’est pas poursuivi.
Un médicament se base sur ce principe : le pegvisomant. Ainsi, cet antagoniste des GHR
inhibe la fonction de GH sur différents tissus comme, par exemple, le foie. On remarque une baisse
d’IGF-1 qui va être induite par la GH. On se sert de l’IGF-1 comme marqueur biochimique de
l’activité GH. Il existe néanmoins une grande variabilité intra-individuelle à ce traitement. L’effet du
traitement se mesure tant bien par la concentration d’IGF que par le diamètre de la taille des doigts.
En revanche, il existe difficulté d’usage liée à ce traitement. En effet, si le pegvisomant
inhibe l’effet de la GH, il existe une baisse de la production d’IGF-1. De ce fait, le rétrocontrôle
négatif sera réduit, et il y aura une production augmentée de GH. Ce qui risque d’augmenter le
volume tumoral de l’adénome hypophysaire.
Pour les antagonistes de la prolactine, des mutations, ont été mis en place de la manière suivante :
 Mutation G129R.
 Suppression des contacts N-terminaux.
Une vérification in vivo après une conclusion satisfaisante dans un cadre in vitro s’est mise
en place. Pour cela, on a croisé une souris transgénique avec une prostate fabriquant de la prolactine,
et une souris transgénique contenant l’antagoniste de la prolactine, afin d’obtenir une souris contenant
les deux caractéristiques. On a ensuite mesuré les poids prostatiques des souris. Le test a révélé que la
souris ayant à la fois une expression ectopique de prolactine et d’antagoniste avait un poids normal.
L’antagoniste semble donc fonctionner.
POINTS CLEFS
Similarités structurales / fonctionnelles
Ligands
PRL / GH : deux sites de liaisons à leur récepteur homodimérisé
Similarités structurales / fonctionnelles
Aspects
moléculaires
Récepteurs
Activent de multiples voies de signalisation (PRL/GH : rôle
essentiel de Jak2 / STAT5)
Expression quasi-ubiquiste : beaucoup de tissus cibles potentiels
Génétique
GHR, PRLR, STAT5B
Tumeurs
Prostate, glande mammaire
Pathologies
Mécanismes
Autocrine / paracrine et non seulement endocrine
Antagonistes
Une nouvelle classe de molécules thérapeutiques
Mots du RL
-
Dans la fiche récapitulative, j’ai insisté sur les aspects de définition et la voie de
signalisation Jak/STAT.
Cette dernière est d’ailleurs présentée sous la forme d’un schéma représentant la
voie de signalisation. Le détail vous est donné dans la partie 1C.
Le détail des aspects physio-pathologiques n’est enfin pas développé dans la fiche :
référez-vous aux détails dans la partie II.
Abréviations utilisées dans la fiche récapitulative :
- PRL : prolactine
- PRLR : récepteur de la prolactine
- GH : hormone de croissance
- GHR : récepteur de l’hormone de croissance
- MEC : milieu extracellulaire
- MIC : milieu intracellulaire
- PAM : polyadénomatose mammaire
FICHE RÉCAPITULATIVE
Aspects généraux
- Tableau récapitulatif :
PRL
GH
Cellules hypophysaires
Lactotropes
Somatotropes
Inhibiteur de la synthèse
Dopamine
Somatostatine
Fonction physiologique
Lactation, reproduction,
balance eau-électrolytes,
comportement, immunorégulation
Croissance et morphogenèse, métabolisme
des lipides et des protéines
Récepteurs
Largement distribués dans l’organisme
Structure
4 hélices α antiparallèles (signature structurale des cytokines hématopoïétiques)
Site de liaison
2 fois 7 feuillets ß (signature structurale des récepteurs des cytokines hématopoïétiques)
- Ces hormones appartiennent à une famille qui contient également l’hormone placentaire PL.
Cytokines hématopoïétiques
- La superfamille des cytokines hématopoïétiques est composée de deux classes. PRL et GH
appartiennent à la classe 1. Le prototype d’un récepteur de cytokine hématopoïétique de classe 1 est
représenté ci-dessous.
- Il existe un gène par récepteur de cytokine. Ces récepteurs ne sont pas identiques pour autant : il
en existe de très nombreuses isoformes du fait d’un épissage alternatif. Il existe ainsi douze
isoformes de PRLR, plus ou moins longues. Ces différentes formes permettent de moduler l’affinité
avec le ligand ou la transmission du signal. Parmi les isoformes, on distingue les protéines de
liaison solubles (binding proteins) qui ne disposent pas de domaine intracellulaire. Leur liaison au
ligand permet d’augmenter la demi-vie de ce dernier.
- Interaction hormone-récepteur : un « + » signale que la liaison est physiologiquement possible et transmet un signal
hGH
hPL
hPRL
GHR
+
–
–
PRLR
+
+
+
- Le récepteur activé par son ligand est un homodimère.
Modèle de transduction du signal (exemple de GH)
- On décrit trois sites de liaison au niveau du récepteur GH :
 site 1, de haute affinité ;
 site 2, de faible affinité ;
 site 3 de liaison des monomères du récepteur, permettant l’homodimérisation.
- La liaison de GH à son récepteur entraîne un changement de forme de l’homodimère : l’un des
monomères « remonte » un peu, permettant une activation réciproque au niveau intracellulaire.
- Le domaine cytoplasmique de GHR n’est pas enzymatique. Ce sont des kinases qui permettent
l’activation et l’interaction entre les protéines.
- Les réponses cellulaires sont diverses : survie, prolifération, différenciation, apoptose, migration…
Voie de signalisation JAK / STAT
Aspects physiopathologiques
GH
Excès
Acromégalie (croissance exacerbée avec augmentation
de la morbi-mortalité associée)
PRL
Hyperprolactinémie : adénome hypophysaire
Variants gain de fonction : cancers du sein, PAM
Boucle autocrine / paracrine : expression parallèle extrahypophysaire physiologique ⇒ expression locale ?
Défaut
Nanisme : syndrome de Laron, isoformes courtes,
mutation de STAT5, mutation du gène IGF-1.
Hyperprolactinémie (?)
- Thérapeutique adénome hypophysaire :
 inhibition de la synthèse de l’hormone hypophysaire (analogues de la dopamine ou de la
somatostatine) ;
 antagonisme de l’hormone par modification des sites de liaison au récepteur, notamment.
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