Déficit immunitaire primitif et appareil digestif à propos d`un cas
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Déficit immunitaire primitif de l’adulte (DIP) Quand le gastroentérologue doit penser au DIP ? Wafaa Hliwa Service de gastroentérologie Chu Ibn Rochd casablanca Les déficits immunitaires: 2 types Déficit primitif ou héréditaire : Rare • Déficit secondaire ou acquis Plus fréquent Anomalies de développement et/ou de VIH maturation des cellules du système Hémopathies malignes( myélome; LLC immunitaire. (lignée lymphoïde et/ou • lymphome, thymome ..) myéloïde) traitements immunosuppresseur . Autres : Maladies auto-immunes Malnutrition; perte digestive des Ig (entéropathie exudative) Diabète; insuffisance rénale majeure. Déficit immunitaire primitif (DIP) DIP = domaine en plein essor Progrès immunologiques et génétiques: Plus de 260 types plus de 240 gènes Révélation : enfant et adulte (début de l’expression ou retard diagnostique). Complications infectieuses et non infectieuses : (cancer ; auto-immunité, granulomes ) pouvant précéder les complications infectieuses Morbi-mortalité élevée notamment au Maroc progrès thérapeutiques: Immunoglobulines; greffe de moelle; thérapie génique Déficit immunitaire primitif (DIP) chez l’adulte DIP reste largement méconnu et sous-diagnostiqué : méconnaissance des DIP expression clinique variable exploration réputée difficile Intérêt d’une collaboration étroite entre: immunologiste et clinicien (infectiologue , pneumologue , interniste , gastroentérologue , pédiatre , …. DIP: classification 1. Déficit de l’immunité spécifique Immunité humorale: cellules B ( 70%) Immunité cellulaire : cellules T (20%) Ou les deux: T et B (déficit immunitaire combiné) 2. Déficit de l’immunité non spécifique( immunité innée) 10% : cellules phagocytaires( PNN, macrophages) et complément Déficit de l’immunité humorale Déficit primitif de l’immunité cellulaire Déficit de la fonction phagocytaire Déficits des cellules phagocytaires Déficits quantitatifs = neutropénies congénitale Défauts qualitatifs Déficits en protéines d’adhérence (intégrines) Défaut de l’explosion oxydative phagocytaire: Granulomatose septique chronique Déficits immunitaires du complément: C2, C3 ou C4 ….. DIP: Classification Liste détaillée « étude génétique) de 262 types de DIP DIP en 8 groupes DIP : épidémiologie • Rare mais prévalence sous estimée • A l’échelon Mondial: Rare ( Prévalence 1/5000 à 1/10000) déficit sélectif en IgA : caucasiens:1/300 et 1/700; Asiatiques:1/5000 Déficit variable commun (DICV): 1/25000 à 1/50000 Al-Herz W, Bousfiha AA, et coll Front Immunol. 2011 Malamut GCB 2007 Yel L. J Clin Immunol 2010; Notarangelo LD, Fischer A, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 • Registre Africain : seuls 1016 cas inscrits (estimation 902 631 cas) Bousfiha AA, Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought. J Clin Immunol. 2013 • Registre Marocain: plus de 400 cas DIP (estimation x 5 fois) Bousfiha AA, et al. First report on the Moroccan Registry of the Primary Immunodeficiencies: A 14-Years experience (1998-2012). J Clin Immunol. 2014 DIP :épidémiologie Estimation: worldwide: six million people may be living with a PID, whereas only 27,000Ŕ 60,000 have been identified to date Europe,: our upper estimate was 638,000 cases, and 15,052 cases are currently registered (2.27 %). In Africa, up to 902,631 people may have a PID, whereas only 1,016 cases are currently registered. We also found that PIDs were prevalent not only in children, but also in adults, who were strongly underrepresented in registries. Ahmed Aziz Bousfiha : Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought; J Clin Immunol 2012 Ahmed Aziz Bousfiha : Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought; J Clin Immunol 2012 Ahmed Aziz Bousfiha : Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought; J Clin Immunol 2012 Registre marocain • 421 patients entre 1998 et 2012. Prévalence : 0.81/100,000 habitants Consanguinité : 43.2 % ; Délai diagnostique: 2 ans Déficit humoral: 22. 7% Déficit combiné : 20.6 % Syndrome d’ hyper-IgE :48 cas; ataxia-telangiectasia: 40 cas Trouble de la phagocytose : 17.5% Principaux signes cliniques : Infection respiratoroireS:60.8 %, infections cutanées: 33.5 % ; Candidose:26.1 %. Mortality :28.8 %,; DIP et Age au moment du diagnostic avant 5 ans : 80 %; 6 -16 ans: 15 % ; à l’âge adulte :5 % Al-Herz W, Bousfiha A, et al Front Immunol 2011 Notarangelo LD, Fischer A, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 Ahmed Aziz Bousfiha : Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought; J Clin Immunol 2012 DIP chez l’ adulte • Révélation tardive • Surtout immunité humorale Notamment DICV (déficit immunitaire variable) Le plus fréquent du DIP symptomatique de l’adulte diagnostic souvent entre 20 et 40 ans; Délai diagnostique: 6 à 8 ans Déficit sélectif en Ig A C.Fieschi ; Réanimation 2008 H.Chapel, Blood 2008; .C DIP et tube digestif Tissus lymphoïde associé au tube digestif Rôle du tissus lymphoïde associé muqueuse: maintient balance entre l’activité immunitaire et la tolérance immunitaire au niveau du tube digestif •Régulation de façon constante l’exposition aux antigènes ( bactéries; virus et parasites; aliments…) en proximité du large réservoir des lymphocytes, des macrophages et cellules dendritiques •Sa réponse fait partie des moyens de suppression ou de tolerance du système immunitaire systémique maintient la balance entre l’activité immunitaire et la tolérance immunitaire au niveau du tube digestif •Si dysfonctionnement : inflammation muqueuse et des troubles gastro-intestinaux Les manifestations gastro-intestinales des déficits immunitaires primitifs (DIP) • Fréquentes: 5 à 50 % des patients DIP – Surtout DICV: 20 à 60 % • Souvent révélatrices Hermaszewski RA, QJM 1993 Washington K, Am J Surg Pathol 1996 Levy J. J Pediatr 1997 Hermans PE, Am J Med 1976; Kalha I,. Curr Gastroenterol Rep 2004 • Peuvent mimer des maladies digestives de l'immunocompétant (maladie coeliaque, MICI, anémie pernicieuse …) – Cependant spécificités Diagnostiques (histologie distincte) Thérapeutiques (résistance traitement conventionnel) DIP- signes digestifs Ahmed Aziz Bousfiha : Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought; J Clin Immunol 2012 DIP- tube digestif: Quatre types de signes 1. Infections récidivantes Diarrhée chronique sévère ou récidivante Malabsorption Giardia lamblia 2. Pathologie auto-immune: Anémie de Biermer, gastrite atrophique, hépatite autoimmune, Cirrhose biliaire primitive, 3. Pathologie inflammatoire: hyperplasie lymphoïde, MICI 4. Cancer: lymphome, carcinome gastrique, intestinal Déficit immunitaire humorale • • Déficit immunitaire cellulaire Diminution sérique des Ig de l’agmmaglobunémie • Souvent dès la petite enfance: (Bruron) au déficit sélectif (sélectif en IgA ou en • infection virales ou bactériennes ou sous-classes d´IgG ou déficit variable IgA, IgG , IgM( parasitaires sévères et souvent DICV) systémiques( pneumocystose, Infection ORL et broncho- pulmonaire à répétition mycobacteries, cryptosporidies) Signes digestifs: • Les signes digestifs: fréquemment révélateurs Dominées par diarrhée chronique ou récurrente Multifactorielle: infection virale ou à germes intracellulaire ou maladie intestinale spécifique comme infection chronique par Giardia ou atrophies villositaires mimant une maladie coeliaque, pullulation microbienne… entéropathie autoimmune au cours du syndrome d’IPEX Risque élevé de lymphome et cancers digestifs DIP: Fréquence des pathologies digestives : Pathogène infectieux Biermer Atrophie villositaire Hyperplasie folliculaire lymhoide MICI_LIKE Crohn RCH Déficit en IgA G.Lamblia ++++ +++ ++ ++ + DICV G.Lamblia C. Jejuni +++ +++ +++ ++ + Bruton G.Lamblia Rotavirus - - + + - - - - - cryptosporidies G.Lamblia - - ++ +++ - SCID Cryptosporidies Rotavirus adénovirus - +++ - - - IPEX EBV, CMV - +++ + - - - Ataxie-telagiectasie G.Lamblia - - - - + Wiskott-Aldrich C.Enteridis, CMV - - - + + Di george Candidose, Rotavirus - - - - - Maladie granulomateuse septique S.Aureus Entrobacteries Aspergillus - - - +++ - Hyper-Ig M -liée à X -AR DIP: Fréquence des cancers digestifs adénocarcinome gastrique Adénocarcinome colique Lymphome digestifs Déficit en IgA ++ + + DICV ++++ + ++++ Maladie de Bruton ++ (agammaglobunémie) ++++ ++ Hyper-IgM - + +++ SCID - - +++ Ataxi-telangiectasie ++ + ++++ Wiscott- Aldrich - + ++++ DiGeorge - - +++ Déficit de l’immunité humorale Symptômes digestifs • Diarrhée chronique: Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV) : 40 à 60 % 20 à 40% syndrome de malabsorption Hermans PE, Am J Med 1976 Washington K, Am J Surg Pathol 1996 Malamut G,. Gastroenterology 2005 57% Anémie martiale • Levy J, J Pediatr 1997 Hyper-IgM liée à l’X: 50 % de pathologies gastro-intestinales Agammaglobunémie : Bruton: moins de diarrhée mais plus de cancers intestinaux( ADK); crohn like Origine – – infectieuse: Giardia, campylobacter, salmonella malabsorption: atrophie villositaire mimmant une maladie coeliaque, pullulation microbienne – Hyperplasie lymphoïde importante – Lésions inflammatoires du tube digestif Déficit primitif humoral: Infections digestives • Giardia.lamblia ** – Infecions fréquentes, récidivantes , résistantes ( metronidazol ou tinidazol à répétition) – DICV, déficit en IgA – Sensibilité modérée des EPS ( intérêt : PCR et biopsies duodénales) • Campylobacter jéjuni, Salmonella: résistance traitement conventionnel • Pullulation microbienne sans germes identifiables • Rotavirus, Entérovirus: – Maladie de Bruton ( agammamaglobunémie) (formes graves et disséminées) – PCR ++ (ELISA négative car immunodepression) • Cryptosoridium parvum – Hyper-IgM LI2 0 X Hermaszewski RAQ J Med 1993 Sicherer SH, JAMA 1998 Saulsbury FT, J Pediatr 1980 Cellier C, NEJM 2000 Roman E, Health Sci J 2005 Déficit primitif humoral: Manifestations intestinales Atrophies villositaires *** 31 % à 60% des DICV avec anémie ou troubles gastrointestinaux Malamut G, Gastroenterology 2005 Luzi G, Am J Gastroenterol 2003 Pathogénie différente: selon le type du déficit Atrophie villositaire et Déficit en IgA : 2 à 3 % de cas de maladie cœliaque : Négativité des auto-anticorps DICV et maladie cœliaque: Même histologie : augmentation des lymphocytes intraépitéliaux, raréfication des plasmocytes du chorion Particularité: Ament ME. Pediatr Clin North Am 1975 Cunningham-Rundles C, Clin Immunol 1999 Malamut G, Gastroenterology 2005 résistance du Régime sans gluten, efficacité du budésonide sur l’atrophie villositaire Déficit primitif humoral: Manifestations intestinales Hyperplasie folliculaire lymphoïde: (HFL) 60% des DICV Plus rare si déficit en IgA ou agammaglubulinémie Plus diffuse : tout le grêle et colon / immunocompétent ( iléon terminal, colon droit) Risque: lymphome intestinal: DICV**( LNH phénotype B) Maladie du Bruton Hermans PE. Am J Med1976 Bastlein C. Endoscopy 1988; Lamers CB, Dig Dis Sci 1980; Castellano G J Clin Gastroenterol 1992; Déficit primitif humoral: Atteintes gastriques • Atrophie muqueuse fundique: « Biermer-like » DICV: 17% Kinlen LJ, Lancet 1985 Déficit en IgA ** Survenue précoce: (20 à 40 ans); séronégative ( Ac anti cell pariétales Spector JI.. JAMA 1974. Twomey JJ,. Am J Med 1969 • Gastrite à H.Pylori moins fréquente si DICV: utilisation fréquente des ATB pour infection ORL et respiratoires • Cancer gastrique – Risque x 10 à 50 si DICV Mellemkjaer L, Clin Exp Immunol 200 Kinlen LJ, Lancet 1985; – Gastrite atrophique= état précancéreux – Risque moindre si déficit en IgA et Bruton Déficit primitif humoral: Atteintes colorectales • Hyperplasie folliculaire lymphoïde étendues à tout le cadre colique : Constant si DICV • Hyperplasies lymphoïdes pseudo-tumorales: DICV, Hyper-IgM Malamut G, • • Gastroenterology 2005 Canioni D, Histopathology 2001 Colites lymphocytaire Teahon K, Gut 1994 Colite inflammatoire « MICI- like » ** – Déficit en IgA, DICV, agammaglobunémie lié à l’X – particularités • Raréfaction voir absence de plasmocytes du chorion Mannon PJ, 2006 • profil différent des cytokines secrétées dans le chorion • Résistance au traitement classique • Risque de cancer colique • Adénocarcinome: x 30 si maladie de Bruton • Lymphome colorectaux: DICV ( sur fond d’hyperplasie folliculaire lymphoïde) van der Meer JW,. Lancet 1993;341:1439-40 . Larvol L, Gastroenterol Clin Biol 1994. Montalban C, Med Clin (Barc ) 1989. Déficit primitif de l’immunité cellulaire • Déficit immunitaire combiné sévère (DICS, SCID) – Absence de lymphocyte T, déficit humoral variable, +/- déficit en cellules NK – Signes digestifs précoces : dés premiers jours de vie: – RGO, vomissement sévères, diarrhée chronique à germes intracellulaire, parasitaires( Coccidies, Cryptosporidies),virales( Rotavirus, Adénovirus, CMV) ,Atrésie intestinales, sténoses coliques non inflammatoires par hyperplasie de la musculeuse – Traitement : greffe de moelle osseuse • Syndrome d’IPEX: signes digestifs précoces – Diarrhée exsudative sévère par entéropathie autoimmune – Atrophie villositaires totale ou sutotale – IgG anti-antérocytes sanguins – Traitement: greffe de moelle osseuse, nutrition parentérale, corticoides, immunosupresseurs, ciclosporine, tacrolimus,, sirolimus Déficit primitif de l’immunité cellulaire signes digestives ( suite ) • Syndrome de DiGeorgio: – dysphagie suite à des anomalies de la face, diarrhée chronique, douleurs abdominales chroniques, entérocolites ulcéro-necrosantes à aspergillus, perforation gastriques multiples – • • Traitement: greffe thymique Ataxie Ŕtélangiectasie: – déficit en IgA, Ig G, IgE: Infection à giardia lamblia, – colites mimant une MICI, cancers et lymphomes gastrique et du grêle Syndrome de Wiskott-Aldrich – Infection et colites chronique RCH-like, – hémorragies digestives suite à la thrombopénie, – cancers, lymphomes Déficit primitif de la phagocytose • Maladie granulomateuse septique • fréquence:1/250 000; défaut de NADPH oxydase (bactéricidie). Estomac: rétrécissement antral, Ganglion mésentérique Intestin: Crohn- like – Histologie: granulomes, – Particularités: infiltrat muqueux à polynucléaire éosinophiles, macrophages pigmentés: Macrophages PAS + ( germes intra-cytoplasmiques non digérés ( staphylocoques, entérobacteries, corps mycéliens d’aspergillus) • Entérocolites ulcéro-nécrosantes ischémiques • Abcès périrectaux, Infections abdominales sévères( appendicites, péritonites, abcès périanaux), Iliéocolite chronique Crohn-like: (sténoses et ulcérations iléo-coecales) Tube digestif et Déficit en complément • Signes gastro-intestinaux surtout si déficit en C1q = Œdème angioneurotique Vers l’âge de 20 ans Crises douloureuses abdominales avec dysphagie, vomissement et diarrhée Liés à l’œdème muqueux du tractus digestif et respiratoire sup = pronostic) Allez M, In : Gastroentérologie ; Ellipses, 2005. DIP et foie • 20% des DICV Hépatopathie cholestatiques, HTP avec SPM Histologie variable: hyperplasie nodulaire régénérative, infiltration lymphoïde polymorphe et bénigne, Lésions granulomateuses Quand le gastroentérologue doit penser DIP ? Comme tout clinicien devant : Les 12 signes cliniques d’alerte d’un déficit immunitaire primitif chez l’adulte 1- Plus de 2 otites par an 2- Plus de 2 sinusites aiguës ou sinusites chroniques 3- Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an et/ou nécessité d’un traitement antibiotique par voie intraveineuse 4- 2 pneumopathies dans l’année 5- Diarrhée chronique avec perte de poids 6- Episodes de fièvre importante inexpliquée 7- Mycose cutanéo-muqueuse persistante 8- 2 infections graves dans l’année 9- Cas d’immunodéficience connu dans la famille 10- Manifestations autoimmunes et/ou granulomatose 11- Infections virales répétées ou chroniques (Herpès, zona, verrues, aphtes, condylome, infections génitales chez la femme) 12- Dilatations des bronches et/ou bronchites répétées sans cause connue 1- Devant les 12 signes d’alerte chez l’adulte Quand le gastroentérologue doit penser au déficit immunitaire primitif ? 2- si signes digestifs chroniques et récurrents avec Éléments anamnestiques: ATCD ou association – Infections dites SPIR ( S=sévères P=persistantes I=inabituelles R= récidivantes) ORL ; respiratoires, cutanées et tissulaires) – ATCD familiaux de DIP – Manifestations autoimmunité ou néoplasie Quand le gastroentérologue doit penser au déficit immunitaire? 3-Éléments cliniques évolutifs Diarrhée chronique avec syndrome malabsortion ( VIH-) Syndrome de pullulation microbienne sans germe identifié Giardiase récidivante et résistante Diarrhée bactérienne banales mais récidivante et résistante Atrophie villositaire séronégative ou maladie coeliaque résistante au RSG Granulomes digestifs ou ganglionnaires mésentériques sans cause évidente (TBK, sarcoïdose, Crohn) anémie de Biermer atypique: séronégative ou survenue précoce (20 à 40 ans) Colite MICI like: résistante au traitement, histologie particulière( plasmocytes rares) Abcès abdominaux récidivants Quand le gastroentérologue doit penser au déficit immunitaire? • 5 - Si signes digestifs chroniques et récurrents avec – Lymphopénie – Neutopénie – Signes d’autoimmunité: anémie hémolytique autimmune, PTAI, thyroidite autoimmune, hépatite autoimmune …. DIP: comment explorer? DIP: Bilan de première intention • NFS - plaquettes: – Lymphopénie – Neutropénie – Corps de Jolly (asplénie ou hyposplénie) – Autoimmunité: anémie; thrombopénie et ou neutropénie • Electrophorèse des protéines (EPP) – hypogammaglobulinémie ou agammaglobuminémie – Élimine la fuite protidique par entéropathie exsudative ( un taux normal d’albumine) • Dosage pondéral des Ig (immunoglobulines) sériques – Ig G Ig A Ig M ( ±sous classe IgG = IgG2 et IgG4 ) DIP: Bilan de seconde intention • Phénotypage des sous populations lymphocytaires : par cytométrie en flux – CD3, CD4, CD8 (LcT) ; CD19 (LcB), CD16, 56 (NK), IgM, IgD (LcB naifs), CD27 (LcB mémoires), CD40-L (LcB) ( • Étude fonctionnelle des lymphocytes : – • Test de transformation lymphoblastique (TTL) Étude fonctionnelle des PNN : – Test au nitrobleu de tétrazolium,: NBT test ( granulomatose septique chronique) • Exploration du complément : voies classique et alterne – Dosage CH50, C3, C4: déficit de la voie classique, déficit des fractions C1 à C9 – AP50, dosage des composés D, H, I et properdine : • Dosage des IgE • Sérologies vaccinales syndrome d’hyper IgE Démarche générale Principes du traitement • Traitement des infections: Antibiotiques; antimycotiques … • Immunoglobulines IV ou S/C : déficit humoral • Greffe de moelle osseuse : déficit cellulaire • G-CSF • Thérapie génique Conclusion: DIP adulte • DIP: accroissement des cas de dans le monde • Identification incessante de nouvelles entités DIP = priorité pour sensibiliser les médecins( gastroentérologues …) à un diagnostic précoce Des complications digestives notamment infectieuses inflammatoires et cancéreuses Démarche rigoureuse: Coopération multidisciplinaire Suspicion d’un DIP : toujours exclure d’abord l’infection au VIH.
