Déficits immunitaires primitifs : DIP

Immuno : DIP
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Déficits immunitaires primitifs : DIP
Diapos disponibles sur Internet
Les DIP sont des maladies correspondant a un dysfonctionnement d’un ou plusieurs éléments du système
immunitaire. Les DIP peuvent atteindre n’importe quel élément, ils sont très rares.
I. Définitions
Les DIP sont causé par des mutations dans des gènes codant pour des protéines impliquées dans le
système immunitaire, ce qui engendre des problèmes de développement du système immunitaire et/ou de
fonctionnement des cellules.
En général elles sont : monogéniques (mutation d’un seul gène) et récessives (donc très rares).
Déficits immunitaires primitifs, par opposition aux secondaires qui sont la conséquence d'une autre
maladie.
On découvre les DIP en général après des infections répétées, pour les plus graves, à partir de la
naissance. Les sujets atteints peuvent développer des cancers et des maladies auto-immunes en même
temps.
Les plus graves :
- Les déficits immunitaires combinés sévères (SCID ou DICS en français)
Touchent un enfant sur 75000 à 100000
- Les agammaglobulinémies : touchent un enfant sur 50000
- Les déficits immunitaires communs variables (DICV) : touchent les adultes à la fréquence d’une
personne sur 10000 à 50000
Grâce à ces maladies on a compris le fonctionnement du système immunitaire.
On peut classifier les DIP selon :
 les fonctions atteintes
 les types cellulaires atteints
 les mécanismes cellulaires atteints
Ex : défaut de développement des lymphocytes, défaut de présentation antigénique, défaut de switch des
Ig, défaut d’un élément du complément.
Le degré de sévérité diffère selon le stade d’atteinte de la cellule.
Plus sévère, si plusieurs DIP en même temps, si précoce dans le développement ou si plusieurs éléments
du système immunitaire atteints à la fois, si plusieurs mutations dans le gène à des endroits différents.
Selon le type de DIP on aura des infections différentes.
On les détecte en :
- mesurant chaque type cellulaire par cytométrie de flux (présence/déficit)
- testant le complément
- dosant les immunoglobulines dans le sang
- testant la fonctionnalité des cellules (phagocytose, action des cytochrome etc).

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II. DIP avec anomalies des lymphocytes
II.1. Communs aux LT et LB ou NK ou aux 3 lignées
Les DICS (déficit immunitaire combiné sévère)
Diminution très sévère voir absence de LT accompagnée ou non d’une réduction ou absence des LB ou
NK ou les 2.
Correspond à un défaut de développement (par opposition à une défaut de fonctionnement) des cellules,
le seul traitement étant la greffe de moelle osseuse.
Les cellules souches hématopoïétiques produisent un CLP (progéniteur commun à tous les lymphocytes).
Les DI concernés :
II.1.1. Type T(-)B(+)NK(-) (type 2, cf dia)
Tous les lymphocytes viennent d’un progéniteur commun  s’il y a une anomalie de développement en
2, il y a blocage commun aux LT et NK.
Ex : Déficit en chaîne γc des récepteurs aux cytokines, entraîne un déficit immunitaire très sévère, important dans le
développement des LT, NK et LB.
Récepteurs aux IL-7 : la chaîne α est importante pour le développement des LT, le récepteur est couplé au
niveau intracellulaire à la protéine kinase Jak, qui conduit à un signal dans le noyau, qui permet de
continuer le développement. Un déficit en Jak-3 donne le même phénotype T(-)B(+)NK(-).
II.1.2. Type T(-)B(-)NK(+) (type 3 cf dia)
Spécifique des lymphocytes B et T
Ex : déficit en protéine Artemis (protéine de réparation qui permet la recombinaison VDJ -qui réarrange le BCR et le TCR-).
Sans ce réarrangement les lymphocytes ne peuvent recevoir le signal de survie (sélection positive), le développement est ainsi
bloqué et les cellules meurent.
II.1.3. Type T(-)(B(-)NK(-) (type 4 cf dia)
Le blocage s’effectue tôt.
Déficit en ADA (Adénosine désaminase), qui est une enzyme du métabolisme des purines. Quand elle est
absente, les substrats de cette enzyme s’accumulent et provoquent l'apoptose de la cellule.
II.2. Spécifique des LT
Type T(-)(B(+)NK(+)
Déficit en chaîne α du récepteur de l’IL-7, donc pas de récepteur et pas de LT.
Autre possibilité : déficit en CD3, qui est un composant du complexe TCR. En absence des chaînes δ et ε
du CD3, la cellule stoppe son développement.
DI concerne généralement des protéines nécessaires au stade pro-T pour le passage pré-T (cf dia)
II.3. Spécifique des LB
Les déficits immunitaires primitifs spécifiques aux LB sont dus à un défaut d’une molécule nécessaire à
la maturation des LB, entraînant l’absence d’Ig (toute sorte) ou simplement d’une classe d’Ig dans le
sang.
Ces personnes sont traitées par des Ig substitutives à partir de gens sains.
Ces sont les DI les plus fréquentes.
II.3.1. Anomalies de développement
Défaut de développement c’est-à-dire une anomalie de maturation des LB souvent due à un défaut
d’agammaglobulinémie
Causes :
- Déficit en Igα, Igμ et de λ5, qui sont des composants du pré-BCR à la surface du pré-LB
- Mutation du gène de BLNK : protéine de signalisation en aval du pré-BCR
- Déficit en BTK (maladie de Bruton). La Btk est une kinase de la cascade de signalisation du pré-

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BCR. Le déficit en Btk provoque l'arrêt du développement cellulaire.
II.3.2. Anomalies de fonction :
Les patients ont des LB matures dans le sang (taux normal) mais la fonction de ces LB est défectueuse.
Le développement d’un LB normal:
La recombinaison VDJ (région constante µ) permet de produire des IgM en 1er.
Ensuite les lymphocytes B forment un centre germinatif s’il y a costimulation par un LT (CD40 du LB
avec le CD40 ligand du LT). Cette costimulation favorise deux phénomènes :
- La commutation (switch) de classe (CSR), qui permet de produire des IgG, IgA et des IgE.
- L’hypermutation somatique (SHM), qui augmente l’affinité pour l'Ag et permet une meilleure
réponse immunitaire.
Les déficits immunitaires impliquant une anomalie fonctionnelle des LB matures se classent en 2
catégories :
 Syndromes d’hyper-IgM
Ce sont des DIP caractérisés par un nombre normal ou augmenté d’IgM dans le sang et d’une diminution
d’IgG, d’IgA et d’IgE, à cause d’une absence de commutation de classe, causée par une protéine
défectueuse.
Ex :
- déficit en CD40 ligand porté par le LT activé entraîne un défaut de commutation de classe.
NB: le CD40 est aussi exprimé par le LB, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.
Une anomalie du CD40 causera également un déficit phagocytaire et la maladie sera plus grave.
- AID= activation induite des désaminases (activation induced desaminase). C’est une protéine de la
commutation de classe et de l’hypermutation somatique
 DICV: déficits immunitaires combinés variables
Se différencie des hyper-IgM, à cause du déficit en IgG ou IgA ou les 2, sans modification du taux d’IgM.
Touchent plutôt les adultes et sont un peu moins graves (sinusites et otites à répétition).Le nombre
d’infections répétitives augmente avec la diminution d’Ac.
On traite avec des Ig substitutives en perfusions mensuelles.
On connaît très peu les gènes impliqués : Récepteur BAFF, ICOS, CD19, TACI
 Déficit sélectif en IgA
Asymptomatique, fréquence de 1/500
Conclusion
Un défaut génétique peut concerner toute molécule impliquée dans la réponse immunitaire.
Il existe un grand nombre de déficit dont on ne connait pas les gènes (notamment de fonction pour les
LB).