i. la neurofibromatose de type 3

Table des matières
INTRODUCTION ............................................................................................ 7
OBJECTIFS DU TRAVAIL .................................................................................. 9
GENERALITES SUR LES NEUROFIBROMATOSES ................................................. 11
I. HISTORIQUE
........................................................................................... 12
II. PATHOGENIE DES NEUROFIBROMATOSES..................................................... 14
A. Neurofibromatose et phacomatose .................................................. 14
B. Neurofibromatose et neurocristopathie ........................................... 16
III. CLASSIFICATION DES NEUROFIBROMATOSES ............................................. 19
MATERIELS ET METHODES .............................................................................. 20
RESULTATS
........................................................................................... 22
DISCUSSION
........................................................................................... 42
I. EPIDEMIOLOGIE ........................................................................................... 43
II. GENETIQUE
........................................................................................... 47
III. ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE............................................................ 51
A. Critères diagnostiques de la NF1 ...................................................... 51
B. Présentation clinque de la NF1 .......................................................... 53
1. Les manifestations dermatologiques ........................................... 53
2. Les manifestations ophtalmologiques ........................................... 62
3. Les manifestations orthopédiques ............................................... 69
4. Les manifestations neurologiques ................................................ 75
5. Les manifestations viscérales ....................................................... 82
6. Les manifestations cardiovasculaires ............................................ 87
7. Les manifestations ORL ................................................................ 89
C. Démarche diagnostique .................................................................... 90
IV. LES PRINCIPAUX DIAGNOSTIQUES DIFFERENTIELS ....................................... 93
1
V. EVOLUTION ET COMPLICATIONS ................................................................. 96
A. Evolution .......................................................................................... 96
B. Synthèse sur les principales complications tumorales ........................ 98
VII. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE LA NF1 ............................. 100
A. Les recommandations du suivi des malades atteints ........................ 100
B. La prise en charge thérapeutique ..................................................... 104
1. Traitement des manifestations cutanées ...................................... 104
2. Traitement des complications ..................................................... 105
C. Conseil génétique .......................................................................... 107
LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2 ............................................................... 108
I. EPIDEMIOLOGIE .......................................................................................... 109
II. GENETIQUE
.......................................................................................... 109
III. ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE........................................................... 113
IV.DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE LA NF2 ....................................................... 126
V. EVOLUTION ET PRONOSTIC ....................................................................... 127
VI. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE LA NF2 .............................. 129
A. LES RECOMMENDATIONS DE SUIVI ET DE DEPISTAGE ........................ 129
B. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ............................................. 130
LES AUTRES FORMES DE NEUROFIBROMATOSES.............................................. 137
I. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 3 ............................................................ 138
II. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 4 ........................................................... 138
III. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 5 .......................................................... 138
IV. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 6 .......................................................... 139
V. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 7 ........................................................... 140
VI. LES NEUROFIBROMATOSES MAL SPECIFIEES ............................................... 140
2
CONCLUSION
.......................................................................................... 141
RESUMES
.......................................................................................... 143
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .................................................................... 150
ANNEXES
.......................................................................................... 158
3
Abréviations
ADN
: Acide désoxyribonucléique
C-ERMAD
: C-ERM association domain
CV
: Champ visuel
ERM
: Ezrin-Radixin-Moesin protein
F
: Féminin
FERM
: 4.1 protein/ezrin/radixin/moesin
FL
: familial
FO
: Fond d’œil
GAP
: GTPase activating protein
GDP
: Guanosine diphosphate
GRD
: GAP related domain
GTP
: Guanosine triphosphate
GVO
: Gliome des voies optiques
GY
: Gray
HTA
: Hypertension artérielle
HTIC
: Hypertension intracrânienne
IRM
: Imagerie par résonance magnétique
Kb
: kilobase
Kd
: kilodalton
M
: Masculin
MAPK
: Mitogen activated protein kinase
Mt
: Maternelle
N
: normale
NF
: Neurofibromatose
4
NF1
: Neurofibromatose de type 1
NF2
: Neurofibromatose de type 2
NF3
: Neurofibromatose de type 3
NF4
: Neurofibromatose de type 4
NF5
: Neurofibromatose de type 5
NF6
: Neurofibromatose de type 6
NF7
: Neurofibromatose de type 7
NF-NOS
: Neurofibromatosis-not otherwise specified.
NFt
: Non fait
NIH
: National institute of health
OBNI
: Objets brillants non identifiés
OD
: Oeil droit
OG
: Oeil gauche
PEA
: Potentiels évoqués auditifs
Pt
: Paternelle
TCL
: Tâches café au lait
TDM
: Tomodensitométrie
TMGN
: Tumeur maligne des gaines nerveuses
TSD
: Tumeurs stromales digestives
SNP
: Système nerveux périphérique
SNC
: Système nerveux central
S
: sporadique
SV
: Schwannome vestibulaire
5
Table des tableaux
Tableau 1: Les 3 feuillets au stade de granulation et leur devenir ................................... 18
Tableau 2 : Classification des neurofibromatoses (NF) suivant Riccardi ........................... 19
Tableau 3 : Les données d’épidémiologie et de génétique dans notre série ..................... 23
Tableau 4: Les critères diagnostiques de la NIH au moment du diagnostic
dans notre série ......................................................................................... 24
Tableau 5 : Les manifestations dermatologiques dans notre série................................. 25
Tableau 6 : Les manifestations dermatologiques (suite) dans notre série ........................ 26
Tableau 7 : Les manifestations ophtalmologiques dans notre série ................................. 27
Tableau 8 : Les manifestations orthopédiques dans notre série ...................................... 28
Tableau 9 : Les manifestations neurologiques dans notre série ...................................... 29
Tableau 10 : Les manifestations viscérales dans notre série ........................................... 30
Tableau 11 : Les autres manifestations et pathologies associées dans notre Série ........... 31
Tableau 12 : Profils évolutifs et prise en charge dans notre série .................................... 32
Tableau 13 : Fréquence des signes cliniques dans notre série ........................................ 33
Tableau 14 : Critères diagnostiques de la NF1 - Conférence de consensus
sur les neurofibromatoses .......................................................................... 51
Tableau 15 : Fréquence des différents critères diagnostiques de la NF1 en fonction
de l’âge moyen d’apparition en comparaison avec la littérature .................... 92
Tableau 16 : Fréquence des complications justifiant le suivi des malades atteints
de neurofibromatose de type 1 en fonction de l’âge..................................... 97
Tableau 17 : Répartition et incidence des principales complications tumorales
de la neurofibromatose de type 1 (enfants et adultes) .................................. 99
Tableau 18 : Les recommandations pour le suivi des patients NF1................................. 103
Tableau 19 : Les critères diagnostiques de la NF2, Manchester ..................................... 113
6
INTRODUCTION
7
Les neurofibromatoses recouvrent des entités bien distinctes, n’ayant en
commun que certains signes cutanés dus à une embryogenèse commune. Ce terme
regroupe au moins deux maladies différentes à transmission autosomique
dominante : la neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen
et la neurofibromatose de type 2 (NF2) [1] [2].
La NF1 est une génodermatose à expression multisystémique qui atteint
préférentiellement (mais non exclusivement) les cellules dérivées de la crête neurale.
C’est la neurofibromatose la plus fréquente, caractérisée par des manifestations
cutanées à type de tâche café au lait, lentigines et neurofibromes, auxquelles
peuvent être associées d’autres manifestations telles l’atteinte oculaire, osseuse et
gastro-intestinale [3].
La NF2 ou neurofibromatose acoustique est beaucoup plus rare que la NF1.Elle
est caractérisée par des schwannomes vestibulaires bilatéraux, des schwannomes
d’autres nerfs crâniens et spinaux, et des méningiomes [1] [2].
La grande variabilité de l’expression clinique, les risques tumoraux et
l’évolution totalement imprévisible de la maladie imposent un suivi régulier des
sujets atteints de neurofibromatose et une prise en charge multidisciplinaire [2].
Récemment, grâce à la plus grande rigueur des observations cliniques, puis
aux découvertes des généticiens, le cadre des neurofibromatoses a éclaté et
certaines des entités cliniques ont trouvé un support génétique. Une meilleure
connaissance de la maladie, certains progrès dans la thérapeutique, ainsi que les
perspectives du dépistage anténatal ont sensiblement modifié la prise en charge des
patients.
8
OBJECTIFS DU
TRAVAIL
9
À travers ce travail portant sur l’étude des dossiers des malades suivis pour
neurofibromatose au service de dermatologie CHU Hassan II FES durant la période
Mars 2002 – Mars 2009, nous essayerons
dans un premier
temps de
faire une
étude analytique des observations des patients en étudiant les principales
caractéristiques et en déterminant si la prise en charge des patients dans notre
service était conforme aux recommandations actuelles. Dans un second temps le
travail sera consacré à une revue de littérature sur les principales données de
l’affection en faisant ressortir certains aspects particuliers de la maladie dans notre
contexte.
10
GENERALITES SUR LES
NEUROFIBROMATOSES
11
I. HISTORIQUE :
Le terme de neurofibrome a été introduit pour la première fois en 1803 par
ODIER dans son « manuel de médecine pratique » publié à Genève [4].En 1829
William Wood, membre du « Royal Collège of Surgeons » a relaté les caractéristiques
anatomo-cliniques des neurofibromes chez 24 patients et c’est en 1849 que Robert
Smith, professeur de chirurgie à la « Dublin Médical School » a décrit deux cas de
« neurofibromes multiples » [5].Rudolph Virchow a été le premier à proposer en
1863 une classification histologique de ces tumeurs et son élève, Friedrich Von
Recklinghausen (1833-1910) à Strasbourg, a décrit en 1882 un syndrome de
tumeurs cutanées et sous cutanées dérivées de la crête neurale qu’il a baptisé
« neurofibromatose » [8].Depuis, la NF a été plus connue sous le nom de maladie de
Recklinghausen. Pierre Marie et Lewandowski y ajoutent les tâches pigmentaires en
1894 [6].Vernil a complété la description avec le névrome plexiforme. Puis deux
années plus tard, Chauffard a inclus ces tâches pigmentées dans le cadre de la
maladie au même titre que les tumeurs [6].
En 1896, Feindel a attribué la neurofibromatose à une malformation précoce
de l’ectoderme ou le mésoderme n’interviendrait que secondairement, puis en 1914,
Bielschowskyy a mis en relief la tendance blastomatose des dysembryoplasies des
feuillets embryonnaires, c'est-à-dire leur potentialité évolutive plus ou moins
marquée allant de la neurofibromatose congénitale la plus statique à la tumeur la
plus proliférative.En 1933, Cornil et kissel ont repris la théorie de Fiendel et parlent
de dysembryoplasie neuro-ectodermique en expliquant que la participation du
mésoderme est conjointe et non secondaire comme le pensait Feindel, par
ailleurs la participation de l’endoderme n’est pas exceptionnelle pouvant donner
lieu , elle aussi, à des manifestations viscérales, ainsi, se confirme l’hypothèse de
dysplasie universelle [7].
12
En 1951, Bomberg puis, en 1962, Schmith ont défini de façon satisfaisante la
neurofibromatose. Sept ans plus tard, Schmith a exposé dans sa thèse le catalogue
des formes viscérales de la maladie de recklinghausen [8].En 1974, Bolonde a
désigné cette affection par le terme de neurocristopathie : terme désignant un
ensemble
d’affections
évolutives
ou
fixées,
liées
à
un
développement
dysharmonieux de la crête neurale [9].
A la fin des années 1980, Tibbles ET Cohen ont rattaché le cas de John
Merrick « éléphant man », longtemps considéré comme une NF1, à une maladie
beaucoup plus rare et très différente de la NF1 : le syndrome de protée caractérisé
par une macrocéphalie, une hyperostose du crâne, une hypertrophie des os longs,
un épaississement de la peau et des tissus sous cutanés [13].
Le caractère héréditaire à transmission autosomique dominante de la
neurofibromatose a été démontrer en 1918 par Preiser et Davenport [10].En1980,
Riccardi
a
évoqué
l’existence
de
deux
entités
distinctes :
la
maladie
de
recklinghausen ou NF périphérique (NF1) et la NF acoustique ou centrale (NF2).Le
gène de la NF1 a été localisé sur le chromosome 17 en 1987 par Barker et Al [11] et
localisé sur le locus 17q11.2 en 1990 alors que le gène de la NF2 a été identifier sur
le chromosome 22 en 1993 [12].Ceci a mis fin à des années de confusion
nosologique entre les deux principales formes de neurofibromatose.
En 1982, Riccardi a eu l’ambition de distinguer d’autres tableaux cliniques mal
adaptés aux cadres précédents (NF1 et NF2) et a proposé une classification des
neurofibromatoses
en
7
types
plus
une
catégorie
annexe
pour
les
neurofibromatoses « mal spécifiées » ou NF-NOS (pour not otherwise specified) [1].
Depuis 1993, une base de données internationale fut inaugurée ayant pour
but
de
collecter
les
caractéristiques
cliniques
des
patients
atteints
de
neurofibromatose et d’organiser une prise en charge multidisciplinaire.
13
II. PATHOGENIE DES NEUROFIBROMATOSES
:
Les neurofibromatoses sont caractérisées par une double appartenance aux
phacomatose d’une part, en tant que dysplasie néoplasiante et au groupe des
neurocristopathies d’autre part.
A. NEUROFIBROMATOSE ET PHACOMATOSE :
Le mot phacomatose a été introduit pour la première fois en 1923 par Van Der
Hoeve à partir de deux mots grecs : phakos (tâche) et oma (tumeur).Il s’agit d’un
groupe de maladies impliquant des anomalies précoces de développement du tissu
neuro-ectodermique.
Cette
implication
confère
aux
phacomatoses,
en
général
et
à
la
neurofibromatose, en particulier, des variétés lésionnelles de plusieurs types
secondaire à une induction dont la structure est anormale ou dont l’action s’exerce
soit précocement sur des cellules incompétentes, soit tardivement sur des ébauches
non réceptives[14].
Un rappel embryologique permettra de mieux comprendre la multiplicité des
lésions des neurofibromatoses, leur large diffusion dans l’organisme et leur
caractère plus ou moins tardif et lent.
1. RAPPEL EMBYOLOGIQUE :
Une fois la fécondation a eu lieu, L’œuf fécondé subit une segmentation en 2,
4, 8 puis 16 blastomères formant ainsi la morula qui va se creuser d’une cavité
nommée blastocèle avant de s’implanter le 6éme jour ( stade de blastula).À partir du
bouton embryonnaire (amas cellulaire indifférencié) s’identifient successivement
vers le 7éme jour l’entoblaste, destiné à la formation de l’épithélium
digestif,
respiratoire et urinaire puis vers le 8éme jour l’ectoblaste destiné à former le tissu
nerveux et l’épiderme [14].
14
Le troisième feuillet correspondant au chordomésoblaste se met en place vers le
15éme-16éme jour et donnera la chorde dorsale et le mésoblaste latéral qui se
différenciera en somites à l’origine du squelette, des muscles, du tissu conjonctif, de
l’appareil cardiovasculaire, du rein et des séreuses (TABLEAU 1) [14].
2. LES TYPES DE LESIONS RENCONTREES AU COURS DE LA NEUROFIBROMATOSE :
2.1. Le potentiel blastomateux :
Il correspond au fait que certains groupes cellulaires normalement déterminés
ne peuvent pas subir de différenciation par faute d’une induction correcte. Ces
cellules présentent une susceptibilité accrue d’évolution secondaire (prolifération et
différenciation) sous l’effet de facteurs divers, habituellement ceux réputés
tératogènes. Ce potentiel blastomateux, particulièrement présent au cours de la
neurofibromatose, est lié au fait que certaines cellules gardent, durant toute la vie,
leur caractère embryonnaire et peuvent être à l’origine de tumeurs plus ou moins
différenciées, bénignes ou malignes dont la diffusion et la topographie est liée à
l’inclusion de ces cellules, déterminées au cours de l’organogenèse [16].
Cette organogenèse
dépend d’une
cascade
de
réactions parfaitement
maîtrisées par le contrôle génétique et modifiées éventuellement par des facteurs
epigèniques.Tous
les intermédiaires évolutifs sont possible : certaines tumeurs
peuvent, après un premier développement demeurer quiescentes alors que d’autres
sont caractérisées par une évolution très rapide [16].
Ce caractère blastomateux a comme conséquence pratique :
•
Le diagnostic de la neurofibromatose est souvent impossible à la naissance
du fait de l’absence habituelle des signes cliniques d’où l’intérêt de
l’enquête génétique.
•
Une surveillance continue, régulière et prolongée est indispensable.
•
Il est difficile d’énoncer un pronostic.
•
L’intérêt d’éviter l’exposition aux facteurs carcinogènétiques.
15
2.2. Les hamartomes et les choristomes :
Il s’agit de tumeurs habituellement peu ou pas évolutives due à un défaut de
migration ou de différenciation cellulaire caractérisées par la présence de cellules
géantes, ou de cellules plus ou moins différenciées en position normal (les
hamartomes) ou en position ectopique (les choristomes).Ceci explique la possibilité
d’existence de tumeurs complexes, mixtes ou intriquées [8].
2.3. Les malformations et les histodysplasies :
La présence de cellules anormales, au cours des premiers stades de
l’organogenèse aboutit à un développement dysharmonieux des organes et tissus.
Ainsi, au cours de la neurofibromatose on peut observer des malformations plus ou
moins complexes allant de l’agénésie au gigantisme ou à la duplication, Auxquelles
peuvent être associées des dysplasies tissulaires [8].
B. NEUROFIBROMATOSE ET NEUROCRISTOPATHIE :
La neurofibromatose fait partie du groupe des neurocristopathies et les
lésions constatées au cours de cette maladie intéressent dans leur grande majorité
des dérivés de la crête neurale.
1. Formation et dérivés de la crête neurale :
Vers le 18éme jour, l’ectoblaste induit par le chordomésoblaste donne
naissance au tissu neuroblastique, future plaque neurale et à l’épiblaste, futur
épiderme. Cette origine commune du neuroblaste et de l’épiblaste explique la
double atteinte nerveuse et cutanée rencontrée au cours de la neurofibromatose. La
plaque neurale se transformera par la suite en gouttière neurale dont les bords vont
se rapprocher puis s’accoler pour délimiter le tube neural à l’origine de l’encéphale
et de la moelle. Lors de cette formation du tube neural, des amas cellulaire vont se
détacher de chaque côté pour former les crêtes neurales dont la fragmentation est
16
semblable à celle des somites, et
conduit à la formation des ébauches
ganglionnaires et du dermatome épiblastique [9,14].
Les cellules dérivées des crêtes neurales sont pluripotentes et hétérogènes.Les
cellules issues du tube neural spinal migrent dans diverses directions et donnent
naissance au système nerveux périphérique dans sa quasi-totalité, aux mélanocytes,
aux cellules sécrétrices d’adrénaline, aux cellules C (sécrétant de la calcitonine) et
aux cellules médullosurrénales. Les cellules des crêtes céphaliques vont migrer vers
la tête et le cou et donnent naissance aux cellules de Schwann et aux mélanocytes
[9,14].
2. Les lésions associées :
La crête neurale par le biais des inductions réciproques, joue un rôle
important dans l’édification des tissus et des organes dérivant des autres feuillets,
notamment le mésoblaste. Ainsi les lésions associées viendront s’ajouter aux
atteintes propres de la neurofibromatose telles : les malformations rachidiennes, les
tumeurs et les dysplasies des dérivés autres que ceux de la crête neurale
(lipomatoses, angiomes, et les tumeurs musculaires ou conjonctives) [14].
17
Tableau 1 : Les 3 feuillets au stade de granulation et leur devenir.
EBAUCHE
DERIVES OU DEVENIR
Epiderme et dérivés cutanés (glandes
sudoripares,
Epiderme
sébacées,
cheveux,
Glandes
ongles
et
mammaires,
conjonctive de l’œil).
épiblaste
ECTOBLASTE
Vésicules optiques et olfactives.
Placodes
Oreille interne.
sensorielles
Cristallin.
Tube neural
SNC (cerveau et moelle épinière).
Adénohypophyse.
Hypophyse postérieure.
SNP.
Neurones et cellules gliales des
neurectoblaste
ganglions rachidiens et du système
Crête neurale
nerveux autonome.
Cellules de schwann.
Cellules de la médullosurrénale.
Mélanocytes.
Nucleus
Notochorde
pulposus
du
disque
intervertébral.
Induit la neurulation.
Sclérotomes
MESOBLASTE
scléromyotomes Myotomes
Squelette axial.
Muscles
striés
squelettiques,
aponévroses.
Pièce
Pronéphros
intermédiaire
Mésonéphros
Appareil urogénital.
Métanéphros
Splanchopleure Muscles lisses, angioblastème.
Endothélium, mésothélium.
Lame latérale
ENTOBLASTE
myocarde et endocarde.
somatopleure
Musculatures viscérales, péricarde.
Appareil
Tube digestif et glandes annexes
digestif
(foie, pancréas)
Appareil
poches bronchiales et poumons
Derme et l’hypoderme
respiratoire
18
III. CLASSIFICATION DES NEUROFIBROMATOSES
:
De très nombreuses classifications des neurofibromatoses ont été proposées
par le passé. À ce jour, Seules les neurofibromatoses de type 1 et 2 ont fait, la
preuve de leur différence clinique et moléculaire.
La classification la plus admise par la majorité des auteurs reste celle de
Riccardi qui a distingué sept types de neurofibromatoses plus une catégorie annexe
des neurofibromatoses « mal spécifiées » ou NF-NOS [19, 23].
Tableau 2 : Classification des neurofibromatoses (NF) suivant Riccardi.
NF1
Maladie de Von Recklinghausen.
NF2
Neurofibromatose acoustique.
NF3
Neurofibromatose mixte tenant à la fois de la NF1 et la NF2.
NF4
Formes inclassables par ailleurs.
NF5
Neurofibromatose segmentaire.
NF6
Tâches café au lait isolées
NF7
Neurofibromatose à début tardif : absence de neurofibrome avant
la troisième décennie.
NF-NOS
Neurofibromatoses mal spécifiées.
Formes limitées au tractus digestif.
Schwannomatoses ou neurilemmomatoses.
L’association NF1 et syndrome de Noonan
19
MATERIEL ET
METHODES
20
A. MATERIEL : modalités de recueil des données
Les données qui ont servi à l’élaboration de ce travail ont été recueillies à
partir des dossiers des malades suivis pour neurofibromatose au service de
dermatologie CHU Hassan II Fès. Afin de pouvoir exploiter tous ces dossiers, une
fiche d’observation des neurofibromatoses a été établie, ce qui nous a permis de
noter les informations, de les classer par rubrique et d’avoir à notre disposition des
données précises et synthétiques (voir annexe 1).
B. METHODE :
Notre travail a été basé sur une étude rétrospective portant sur les dossiers
des malades hospitalisés et/ou consultants pour neurofibromatoses au service de
dermatologie CHU Hassan II Fès entre Mars 2002 et Mars 2009.
Tous les dossiers-patients colligés correspondent à une neurofibromatose de
type 1.
•
Les critères d’inclusion : Ce sont des patients dont le diagnostic de
neurofibromatose de type 1 est certain selon les critères diagnostiques
du NIH 1988 (au moins 2 des 7 critères diagnostiques cardinaux).
•
Les critères d’exclusion : une fois la liste obtenue (21 dossiers), 1
dossier a été exclu pour insuffisance des critères diagnostiques.
21
RESULTATS
22
Au total, 20 patients ont été inclus dans notre étude et qui présentent tous
une neurofibromatose de type 1. Les résultats sont présentés sous forme de
tableaux avant d’être commentés.
Tableau 3 : Les données d’épidémiologie et de génétique dans notre série
Sporadique ou Familial
N°
Sexe
Age
Nombre de
Origine
Générations
Atteintes
Maternelle
Motif de la 1ére
Paternelle
hospitalisation
1
F
30 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
2
F
20 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
3
F
35 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
4
M
17 ans
Taza
FL
1
Pt
Bilan NF1
5
F
25 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
6
M
38 ans
Sefrou
FL
1
Pt
Bilan NF1
7
M
18 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
8
F
36 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
9
M
39 ans
Taounat
FL
1
Pt
Bilan NF1
10
F
36 ans
Fès
FL
1
Mt
Bilan NF1
11
F
9 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
12
F
36 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
13
F
12 ans
Fès
S
0
0
Bilan NF1
14
M
9 ans
Fès
S
0
0
Bilan des troubles
15
M
40 ans
Fès
FL
1
Pt
Syndrome abdominal aigu
16
F
32 ans
Taounat
S
0
0
Bilan NF1
17
F
19 ans
Fès
FL
1
Pt
Bilan NF1
18
M
64 ans
Mèknes
S
0
0
Bilan NF1 + Ulcération de
19
F
32 ans
Sefrou
FL
1
Mt
Bilan NF1
20
F
40 ans
Fès
S
0
0
Bilan de NF1
neurocognitifs
la tumeur royale fessière
23
Tableau 4 : Les critères diagnostiques de la NIH au moment du diagnostic
NF1
Taches
Gliome
Nodules
Dysplasie
Nombre
Spécifique
critères
Nº
Familiale
café au
Lentigines
Neurofibromes
Optique
De LISCH
1
0
+
+
+
0
0
0
3
2
0
+
+
+
0
0
0
3
3
0
+
+
+
0
+
0
4
4
+
+
+
+
0
0
0
4
5
0
+
+
+
0
0
0
3
6
+
+
+
+
0
+
+
6
7
0
+
+
+
0
0
0
3
8
0
+
+
+
0
0
+
4
9
+
+
+
+
0
0
0
4
10
+
+
+
+
0
0
0
4
11
0
+
+
0
0
0
0
2
12
0
+
0
+
0
0
0
2
13
0
+
+
+
0
0
0
3
14
0
+
+
0
0
0
0
2
15
+
+
+
+
0
0
0
4
16
0
+
+
+
0
+
+
5
17
+
+
+
+
0
0
+
5
18
0
+
+
+
0
+
+
5
19
+
+
+
+
0
0
+
5
20
0
+
+
+
0
0
0
3
lait
Osseuse
de
24
Tableau 5 : Les manifestations dermatologiques dans notre série
TCL
Nº
Age
DC
Lentigines
(Fig.1, 2 et 6)
Nombre
Siège
Age
DC
Neurofibromes cutanés
(Fig.3 et 4)
Age
Siège
DC
Nombre
(Fig.5, 6 et 7)
Siège
1
+
4 ans
8
Tronc
+
6 ans
Axillaires
+
15 ans
9
2
+
Naissance
21
Tronc,
+
4 ans
Diffuses
+
12 ans
14
Tronc,
3
+
Naissance
24
Diffuses
+
4 ans
Diffuses
+
18 ans
43
Diffus
4
+
Naissance
23
Tronc et
+
7 ans
Diffuses
+
13 ans
7
Tronc
5
+
2 ans
30
Tronc et
+
6 ans
Diffuses et
+
24 ans
50
Tronc, dos,
fesse,
membres.
membres
membres
Tronc,
aréolaire
jambe
droite
inférieurs
cervicales
membres
6
+
Naissance
26
Diffuses
+
5 ans
Diffuses
+
19 ans
16
Avant bras,
7
+
2 ans
11
Tronc
+
4 ans
Axillaires et
inguinales
0
0
0
0
8
+
Naissance
13
Diffuses
+
4 ans
Diffuses et
0
0
0
0
9
+
1 ans
7
Tronc et
+
5 ans
Axillaires
+
26 ans
5
Tronc
10
+
5 ans
23
Diffuses
+
7 ans
Axillaires et
inguinales
+
20 ans
8
Tronc et
membre
11
+
Naissance
6
Hémicorps
droit
+
5 ans
Diffuses
0
0
0
0
12
+
Naissance
12
Tronc
0
0
0
+
22 ans
14
Dos et
13
+
2 ans
14
Tronc et
+
3 ans
Axillaires
0
0
0
0
14
+
3 ans
7
Tronc
+
6 ans
Tronc
0
0
0
0
15
+
1 ans
19
Diffuses
+
4 ans
Axillaires et
+
27 ans
24
Diffus
16
+
Naissance
15
Tronc et
+
5 ans
Axillaires et
+
27 ans
30
Diffus
17
+
Naissance
14
Tronc et
+
4 ans
Diffuses
0
0
0
0
18
+
3 ans
17
Diffuses
+
7 ans
Axillaires et
+
29 ans
7
Tronc et
19
+
2 ans
28
Diffuses
+
5 ans
Axillaires et
+
17 ans
4
Cuisse et
20
+
4 ans
11
Diffuses
+
6 ans
Diffuses
0
0
0
0
cuisse
membres
membres
membres
cervicales
inguinales
inguinales
inguinales
inguinales
jambes
supérieur
visage
membres
tronc
25
Tableau 6 : Les manifestations dermatologiques dans notre série (suite)
N°
Neurofibromes sous cutanés
Neurofibromees plexiformes
(Fig.8, 9 et 10 )
Age DC
Nombre
Siège
(Fig.11 et 12)
Age DC
Nombre
Siège
Autres
1
+
21 ans
1
Avant bras
0
0
0
0
0
2
+
17 ans
2
Tronc
+
17 ans
1
Jambe
0
3
0
0
0
0
+
20 ans
7
Dos
0
4
0
0
0
0
0
0
0
0
droite
Angiome plan
préauriculaire
droit.
Molluscum
pendullum du
dos.
5
0
0
0
0
+
15 ans
2
6
0
0
0
0
+
25 ans
1
7
+
10 ans
11
Tronc et
jambe droite
+
10 ans
1
Creux
axillaire
+
8
+
29 ans
2
29 ans
2
gauche et
Dos
0
Cuisse
0
Jambe
droite
Alopécie
cicatricielle post-
Sein
gauche et
0
gauche
chirurgicale.
scapulaire
tronc
gauche
9
+
26 ans
4
Bras et
0
0
0
0
0
10
+
20 ans
1
Jambe droite
+
20 ans
1
Dos de la
main droite
0
11
0
0
0
0
0
0
0
0
Hamartome
cuisse
anémique
scapulaire
gauche.
12
0
0
0
0
0
0
0
0
13
0
0
0
0
+
6 ans
1
Face
0
14
0
0
0
0
0
0
0
0
0
15
+
20 ans
3
Tronc
0
0
0
0
0
16
+
27 ans
12
Jambes
+
27 ans
2
Cuir
Prurit localisé
17
+
18 ans
4
Face et
0
0
0
0
0
jambe
chevelu
Livedo
physiologique
gauche
18
+
29 ans
2
Tronc
+
29 ans
1
19
0
0
0
0
0
0
20
+
28 ans
6
Tronc,
Jambes
+
28 ans
Région
Pyoderma
fessière
gangrenusum
0
0
0
1
Cuisse
gauche
0
26
Tableau 7 : Les manifestations ophtalmologiques dans notre série
Nº
Age
Examen ophtalmologique
examen
Acuité
Visuelle
1
30 ans
OG : 06/10
OD : 10/10
0
N
NFt
NFt
2
20 ans
OG : 07/10
0
N
NFt
NFt
0
3
35 ans
+
N
NFt
NFt
0
4
17 ans
OD : 04/10
N
OG : 10/10
OD : - 1 m
Nodule de
Lisch
FO
Bilatéraux
0
Atrophie
choriorétinienne
diffuse
CV
PEV
NFt
NFt
5
25 ans
N
0
N
NFt
NFt
6
38 ans
N
+
N
NFt
NFt
7
18 ans
N
0
N
NFt
NFt
8
36 ans
OG : - 1 m
OD : - 2m
Bilatéraux
+
Unilatéraux
de l’OG
Atrophie
choriorétinienne
diffuse
NFt
NFt
Les autres atteintes
ophtalmologique
Neurofibrome palpébral
supérieur gauche avec ptose
palpébrale.
Microcorné.
Cataracte polaire postérieur.
0
Epaississement des nerfs
cornéens.
0
Strabisme convergent de l’OG.
9
39 ans
N
+
Unilatéraux
N
NFt
NFt
0
10
36 ans
N
0
N
NFt
NFt
0
11
9 ans
NFt
NFt
NFt
NFt
NFt
0
12
36 ans
NFt
NFt
0
13
12 ans
NFt
0
NFt
NFt
NFt
0
14
9 ans
N
0
N
NFt
NFt
0
15
40 ans
N
0
N
NFt
NFt
16
32 ans
N
+
N
NFt
Nft
0
17
19 ans
N
0
N
NFt
NFt
0
OG : 03/10
+
Atrophie
NFt
NFt
Cataracte corticonucleaire de
18
64 ans
19
20
OG : 06/10
OD : 10/10
de l’OG
0
Bilatéraux
Hamartomes
astrocytaires
bilatéraux
Neurofibrome palpébral
supérieur droit.
Ptose palpébrale droite.
OD : 04/10
Bilatéraux
choriorétinienne
maculaire
32 ans
N
0
N
NFt
NFt
0
40 ans
OG : -1m
0
Atrophie
NFt
NFt
0
OD : 10/10
choriorétinienne
l’œil droit.
maculaire
27
Tableau 8 : Les manifestations orthopédiques dans notre série
Nº
Age
DC
Dysplasies
des os long
(Fig.14)
Pseudarthrose
Dysplasie
Dysplasie
Sphénoïdale
Vertébrale
Scoliose (Fig.13)
Autres
1
30 ans
0
0
0
0
0
0
2
20 ans
0
0
0
0
0
0
3
35 ans
0
0
0
0
0
0
4
17 ans
0
0
0
0
0
0
5
25 ans
0
0
0
0
0
0
6
38 ans
Déformation arciforme
0
0
0
0
0
0
0
du tibia droit
7
18 ans
0
0
0
0
8
36 ans
0
0
0
0
Scoliose
dorsoLombaire
Déformation
sternale.
Dysplasie des
côtes.
9
39 ans
0
0
0
0
0
0
10
36 ans
0
0
0
0
0
0
11
9 ans
0
0
0
0
0
0
12
36 ans
0
0
0
0
0
0
13
12 ans
0
0
0
0
0
0
14
9 ans
0
0
0
0
0
0
15
40 ans
0
0
0
0
0
0
16
32 ans
Essoufflement de la
Dysplasie des
corticale humérale et
côtes.
radiale.
Amincissement de la
0
0
0
corticale de la tête du
Scoliose dorsolombaire
péroné.
Genou
recurvatum.
Arthrose
fémorotibiale
bilatérale.
17
19 ans
Incurvation des deux
0
0
0
os de l’avant bras.
Scoliose dorsolombaire
Membres
superieurs courts
trappus .
Hallux valgus.
18
64 ans
0
0
0
0
Scoliose dorso-
Coxarthrose
lombaire sévère
droite.
Gonarthrose
fémorotibiale
interne
19
32 ans
0
0
0
0
Scoliose dorsolombaire
Osteolyse
etendue de
l’ischion droit
20
40 ans
0
0
0
0
0
0
28
Tableau 9 : Les manifestations neurologiques dans notre série
Exploration radiologique
Nº
1
Céphalées
0
Épilepsie
0
Troubles
neurocognitifs
Bilan
0
NFt
2
0
0
+
TDM
cérébrale
IRM
Age
Tumeur
cérébrale
OBNI
0
20
ans
0
35
0
0
cérébrale
NFt
3
0
0
0
4
0
0
+
5
+
0
+
6
0
0
0
7
0
0
0
8
0
0
9
0
10
TDM
cérébrale
IRM
Autres signes
neurologiques
ans
Episodes
vertigineux
inexpliqués
0
cérébrale
ans
17
0
TDM
cérébrale
25
ans
0
0
38
0
0
TDM
cérébrale
IRM
ans
0
0
0
cérébrale
ans
18
0
0
TDM
cérébrale
36
ans
0
0
0
NFt
0
+
+
0
NFt
0
11
0
0
0
TDM
0
12
0
0
0
NFt
0
13
0
0
0
NFt
0
14
0
0
+
IRM
15
0
0
0
NFt
0
16
0
0
0
NFt
0
17
0
0
0
cérébrale
IRM
cérébrale
19
ans
0
0
pyramidale
0
cérébrale
9 ans
Légère irritation
0
0
Agitation
Hyperactivité
Paralysie faciale
périphérique par
compression d’un
neurofibrome.
18
0
0
0
NFt
0
19
0
0
0
NFt
0
20
0
0
0
NFt
0
29
Tableau 10 : Les manifestations viscérales dans notre série
N
L’atteinte uro-génitale
1
2
3
L’atteinte
pulmonaire
L’atteinte gastro-intestinale
Age
Type
Traitement
0
0
DC
0
0
0
0
0
20 ans
Neurofibrome
plexiforme vaginale et
vulvaire.
4
0
0
35 ans
Tumeur de la marge anale
Exérèse incomplète
de la tumeur royale
Tumeur stromale de l’iléon à risque
Exérèse de la tumeur
au Service de
chirurgie viscérale
intermédiaire de découverte fortuite
stromale avec
anastomose
termino-terminale
0
16 ans
Gastrite nodulaire fundique avec
biopsie d’un polype sessile dont le
résultat Anatomopathologique est
IPP+ATB pendant 4
semaines.
en faveurd’une antrofundite sans
atrophie ni dysplasie.
5
0
0
0
0
0
6
0
0
0
0
0
7
0
0
0
0
0
8
0
0
36 ans
9
0
0
0
0
0
10
0
0
0
0
0
11
0
0
0
0
0
12
0
0
0
0
0
13
0
0
0
0
0
14
0
0
0
0
0
15
0
0
40 ans
Tumeur
stromale
de
l’iléon
découverte au stade de syndrome
Exérèse de la tumeur
avec anastomose
16
0
0
0
0
0
17
Rein pelvien droit
0
0
0
0
18
0
0
0
Polypose digestive dont l’examen
anatomopathologique est en faveur
0
Duodénite chronique interstielle
symptomatique.
occlusif.
d’un
polype
hyperplasique
rectum.
Gastrite antrale pétéchiale.
19
Traitement
non spécifique
du
termino-terminale.
Multiples
neurofibromes
endopelviens avec
0
0
0
0
0
0
0
0
urétérohydronéphrose
modérée bilatérale.
20
Kyste de l’ovaire droit
30
Tableau 11 : Les autres manifestations et pathologies associées dans notre série
Manifestations
Nº
1
2
3
4
Manifestations
Endocriniennes
Pathologies associées
ORL
HTA
Autres
0
N
0
N
0
N
0
N
0
0
3 épisodes de vertiges.
0
Surdité de perception modérée
à prédominance gauche.
Valvulopathie mitro-aortique
rhumatismale sous extencilline.
0
Allergie pulmonaire aux pollens
d’olive.
5
0
N
0
0
6
0
N
0
0
7
0
N
0
0
8
Goitre hétéro-nodulaire modéré
sous traitement médical.
N
0
0
9
Petits neurofibromes le long de
N
0
0
10
0
N
0
0
11
0
N
0
0
12
0
N
0
0
13
0
N
0
0
14
0
N
0
0
15
0
N
0
0
16
0
N
0
0
17
0
N
0
0
18
0
N
0
0
19
0
N
0
0
20
0
N
0
0
la chaîne spinale et jugulaire.
31
Tableau 12 : Profils évolutifs des patients et prise en charge dans notre série
Nº
Profils évolutifs
Prise en charge
1
Etat stationnaire des lésions avec un recul de 2
Education et suivi tous les 6 mois.
2
Etat stationnaire des lésions avec un recul de 2
Education et suivi tous les 6 mois.
3
Suivi pendant 4 mois puis Perdu de vue.
Education et suivi tous les 6 mois.
4
Etat stationnaire des lésions avec un recul de 6
Education et suivi tous les 6 mois.
5
Perdu de vue.
Education.
6
Etat stationnaire des lésions avec un recul de 6
mois.
Education et suivi tous les 6 mois
Patient refusant la chirurgie pour sa tumeur royale de la
7
Apparition de nouvelles TCLs multiples du cou
et du dos et modification de la consistance du
Education et suivi tous les 6 mois.
Adresser pour une chirurgie plastique du névrome
mois puis perdu de vue.
mois puis perdu de vue.
mois.
névrome plexiforme de la jambe droite.
Recul de 1 an 10 mois.
8
Etat stationnaire des lésions.
Recul de 4 mois.
face externe de la cuisse gauche.
plexiforme à rabat.
Education et suivi tous les 6mois.
Adresser pour une chirurgie plastique du névrome
plexiforme à rabat.
Rééducation physique pour sa scoliose.
9
Perdu de vue.
Education.
10
Patiente refusant le suivi par défaut de moyen.
Education.
11
Etat stationnaire des lésions.
Education et suivi tous les 6 mois.
12
Perdu de vue.
Education.
13
Perdu de vue.
Education.
14
Etat stationnaire des lésions.
Education et suivi tous les 6 mois.
15
Perdu de vue.
Education et suivi tous les 6 mois.
16
Etat stationnaire des lésions.
Education et suivi tous les 6mois.
Prise en charge par rééducation physique pour sa
scoliose.
17
Etat stationnaire des lésions.
Education et suivi tous les 6 mois.
Prise en charge par rééducation physique pour sa
scoliose.
Chirurgie plastique des deux neurofibromes faciaux.
18
Etat stationnaire des lésions.
Education et suivi tous les 6 mois.
Chirurgie plastique du neurofibrome plexiforme.
Chondroprotecteur d’action longue pendant 6 mois.
Corticothérapie peros pour le pyoderma gangrénosum.
19
Etat stationnaire des lésions.
20
Etat stationnaire des lésions.
Education et suivi tous les 6 mois.
Prise en charge par rééducation physique pour sa
scoliose.
Education et suivi tous les 6 mois.
32
Tableau 13 : Fréquence des signes cliniques dans notre étude
Principaux signes
Nombre de cas
Fréquence (%)
TCL
20
100
Lentigines
19
95
Neurofibromes cutanés
13
65
Neurofibromes sous
11
55
Neurofibromes
11
55
Nodules de Lisch
6
33
GVO
0
0
Scoliose
5
25
Dysplasies des os longs
3
15
Pseudarthrose
0
0
Troubles
4
20
Céphalées
2
10
Epilepsie
1
5
cliniques de la NF1
cutanés
plexiformes
neurocognitifs
33
ICONOGRAPHIE
Fig.1 : Tâches café au lait multiples (flèche en noir) avec des lentigines diffuses
du dos [Iconographie du service de dermatologie].
Fig.2 : Tâche café au lait [Iconographie du service de dermatologie].
34
Fig.3 : Lentigines cervicales
Fig.4 : Lentigines axillaires
[Iconographie du service de
dermatologie].
[Iconographie du service de
dermatologie].
35
Fig.5 : Neurofibromes cutanés
Fig.6 : Neurofibrome cutané avec
multiples du dos [Iconographie du
service de dermatologie].
tâche café au lait de la cuisse gauche
[Iconographie du service de
dermatologie].
Fig.7 : Neurofibromes cutanés (flèche
noir) [Iconographie du service de
dermatologie].
36
Fig.8 : Neurofibromes sous cutanés (flèche
noir) et cutané (flèche blanche)
[Iconographie du service de dermatologie]
Fig.9 : Neurofibrome sous cutané de la
face externe de la jambe droite
(flèche) [Iconographie du service de
dermatologie].
Fig.10 : Neurofibrome sous cutané de
la face externe de la cuisse gauche
(flèche) [Iconographie du service de
dermatologie].
37
Fig.11 : Neurofibrome plexiforme de la région fessière étendu à la région
périanale respectant le sphincter anal [Iconographie du service de dermatologie].
38
Fig.12 : Tumeur royale de la région fessière droite associé à une pyoderma
gangrenosum [Iconographie du service de dermatologie].
39
Fig.13 : Radiographie de face du rachis thoraco-lombaire
montrant une scoliose dorsale.
Fig.14 : Radiographie de face de l’avant bras montrant une
incurvation du radius des deux avant bras avec un trait de
fracture du 1/3 supérieur du radius droit (flèche).
40
Fig.15 : Radiographies de face du bassin et de face centré sur la
hanche droite montrant une lyse osseuse étendue de l’ischion
droit.
41
DISCUSSION
42
I. EPIDEMIOLOGIE :
La neurofibromatose de Von Recklinghausen représente 95 % de l’ensemble
des
neurofibromatoses.C’est
la
plus
fréquent
des
maladies
autosomiques
dominantes avec une incidence d’environ 1/3000 à 1/3500 naissances et une
prévalence d’environ 1/4000 .Elle touche toutes les ethnies sans aucune prédilection
avec un sex-ratio de 1.Sa transmission se fait sur le mode autosomique dominant,
avec environ 50 % des cas sporadiques résultant d’une mutation de novo. Sa
pénétrance est proche de 100 % à l’âge de huit ans, mais son expression
phénotypique est variable d’un individu à l’autre, y compris au sein d’une même
famille [1, 20, 21].
1. Le nombre de cas par type de neurofibromatose :
Notre population regroupe 20 patients qui correspondent tous à une
neurofibromatose de type 1 soit 100 % de cette série. Le diagnostic a été porté selon
les critères diagnostiques de la conférence de consensus du NIH de 1988.Ce
pourcentage élevé de NF1 est supérieur à celui d’autres séries (autour de 85%), de
même
l’absence
de
cas
de
NF2
s’explique
sans
doute
par
l’orientation
dermatologique du service. En effet les manifestations cutanées de la NF2 sont
inconstantes et le plus souvent peu marquées, alors qu’elles sont au premier plan
dans la NF1.D’autre part la prise en charge des patients atteints de NF2 est presque
toujours assurée par des services O.R.L, neurologiques ou neurochirurgicaux.
L’importance
des
problèmes
neurologiques
posés
fait
sûrement
passer
le
retentissement cutané, quand il existe au second plan.
43
Graphique 1: Les types de neurofibromatoses dans notre série
100
80
60
100
%
40
20
0
0
NF1
NF2
0
Les autres NF
Type de neurofibromatose
2. La fréquence :
Selon notre étude, la NF1 est une pathologie relativement rare, puisque le
service de dermatologie CHU Hassan II de Fès, hospitalise en moyenne 3 patients
par an (20 patients colligés en 7 ans avec une moyenne de 2,86) ce qui représente 1
% des hospitalisations dans notre service et 0,2 % de l’ensemble des consultations
dermatologiques. Cette étude ne reflète pas l’incidence réelle au niveau de la
population générale. Cette incidence est probablement sous estimé car il est
probable que de nombreux patients ont été hospitalisé ou suivi dans d’autre service
et par la nature du service, service d’adulte. Une étude multicentrique serait
nécessaire pour affiner les aspects épidémiologiques de la NF1 dans la région de
Fès.
44
3. L’âge :
L’âge moyen des patients au moment du diagnostic est de 29,35 ans avec des
extrêmes d’âge entre 9 ans et 64 ans.
Nous avons en fonction de l’âge :
- 10 cas dont l’âge est compris entre 30 et 40 ans (50 %).
- 5 cas dont l’âge est compris entre 10 et 20 ans (25 %).
- 2 cas dont l’âge est compris entre 20 et 30 ans.
- 2 cas dont l’âge est compris entre 0 et 10 ans.
- 1 cas dont l’âge est compris entre 60 et 70 ans.
Le diagnostic de la NF 1 est souvent tardif bien qu’il est aisé nécessitant donc
un effort important de sensibilisation aussi bien auprès des médecins que dans la
population générale.
Graphique 2 : Répartition des patients en fonction de l'âge
dans notre série
Nb de 20
patients
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
10
5
2
0 à 10
2
10 à 20
20 à 30
1
30 à 40
60 à 70
âge en année
4. Le sexe :
Le sex-ratio de notre série est de 1,86.En effet, nous avons 13 femmes et 7
hommes, ce qui représente 65 % de femmes et 35 % d’hommes.
45
Cette prédominance féminine diffère de ce qu’on trouve dans la littérature où
les deux sexes sont touchés avec une fréquence et une sévérité égales. Ceci peut
être expliquer par le fait que les hommes n’ont pas tendance à consulter pour un
préjudice esthétique comme c’est le cas pour les femmes.
Graphique 3 : Répartition de la NF1 selon le sexe dans notre série
Hommes
35 %
Femmes
65 %
5. L’origine :
Dans la littérature il n’est retrouvé aucune prédisposition ethnique à cette
maladie [1]. Dans notre série l’étude de l’origine des malades a montré une
prédominance des malades venant de Fès et ses régions (Taza, Sefrou, Taounat,
Méknes) et qu’on peut expliquer par leur proximité du CHU hassan II Fès.
46
II. GENETIQUE
:
La neurofibromatose de type 1 est une maladie autosomique dominante ; une
personne atteinte de NF1 peut la transmettre à chacun de ses enfants avec un risque
de 50 % quelque soit son sexe. 30 à 50 % des patients présentent des néomutations,
sans que l’un des parents soit malade. La grande variabilité phénotypique de la NF1
peut faire méconnaître la présence d’antécédent familial et sa recherche se fait grâce
à un interrogatoire rigoureux et par la pratique d’un examen clinique (examen
dermatologique et ophtalmologique en particulier) des parents et/ou de la fratrie
[15, 19, 22].
Le gène NF1 a été identifié par clonage positionnel en 1990, grâce à une
collaboration internationale regroupant plusieurs équipes de chercheurs. Il s’étend
sur plus de 350 KB dans la région péricentromérique du bras long du chromosome
17 (17q11.2).Il s’agit d’un gène de grande taille formé de 60 exons dont
l’exploration est difficile [1, 19, 23].
Le produit du gène (la neurofibromine) est une protéine cytoplasmique de
2818 acides aminés appartenant à la famille des protéines GAP (GTP Activating
protein).En effet, elle possède un domaine GRD (GAP Related domain) de 360 acides
aminés, homologue au domaine catalytique GTPase des protéines p120GAP des
mammifères et GAP1 de drosophile. La fonction principale de ces protéines est de
stimuler la conversion de la forme active de p21ras, liée au GTP (ras-GTP) en une
forme inactive liée au GDP (ras-GDP) [1, 24].
La neurofibromine constitue donc un régulateur négatif de la voie Ras et les
mutations du gène NF1, responsables d’une perte de fonction du gène, aboutissent
au maintien de Ras sous sa forme liée au GTP et via Raf, à l’activation de la voie des
MAPkinases (MAPK).Cette cascade d’événement entraîne une dérégulation de la
croissance et/ou de la différenciation cellulaire avec apparition des tumeurs.
Cependant, le niveau de ce contrôle est encore incertain. En effet, bien que la perte
47
du gène NF1 soit, dans plusieurs types de tumeur, corrélé à la dérégulation positive
de p21ras, Johnson et Al, en analysant des lignées de mélanome et de
neuroblastome déficitaire en neurofibromine, ont pu démontrer que l’activité
GTPasique de p21ras était normalement régulée, laissant envisager une interaction
entre p21ras et neurofibromine plus complexe qu’on ne pensait initialement [1, 19].
Cellule normale
NF1
Neurofibromine/GTPase
Ras-GTP actif
Ras-GDP inactif
Régulation de la prolifération
et de la différenciation cellulaires
Fig.15 : rôle de la neurofibromine dans la régulation de la prolifération et de la
différenciation cellulaires.
Son rôle dans la régulation de la prolifération et la différenciation cellulaires
fait du gène NF1 un gène suppresseur.En effet, environ 5 % des patients atteints de
NF1 développent une tumeur maligne. Dans la plupart de ces tumeurs malignes, le
second allèle du gène NF1 est muté voir délèté, conduisant à une perte de
l’hétérozygotie du chromosome 17 comme a montré Knudson. Ce dernier considère
que deux mutations sont nécessaires à l’apparition de tumeurs malignes. La
première mutation, dite germinale, est présente dés la conception dans toutes les
cellules du sujet et résulte soit de la transmission d’un parent atteint, soit d’une
mutation de novo survenue dans un des gamètes parentaux ou très tôt dans
l’embryogenèse.La deuxième mutation, dite somatique, survient secondairement au
sein de la cellule à partir de laquelle se développera la tumeur [19, 22, 25].
48
Les mutations du gène NF1 sont le plus souvent des mutations privées
(décrites dans une seule famille), se répartissant uniformément sur l’ensemble du
gène. Actuellement environ 500 mutations
données
du
consortium
sont
référencées
dans
la base de
NF1 international.Le grand remaniement du locus est
rare et la plupart des lésions moléculaires sont des lésions ponctuelles de type non
sens, microdélétions, microinsertion, des erreurs d'épissage, des translocations et
des mutations avec un décalage de lecture entraînant souvent l’apparition d’un
codon STOP prématuré et la synthèse d’une protéine défective tronquée [19, 25, 26].
Le taux des néomutations est très élevé, 100 fois plus au taux classiquement
décrit chez les mammifères. La recherche de l’origine parentale des mutations a fait
apparaître que les mutations de type grande délétion auraient plutôt une origine
maternelle prédominante et que les néomutations ponctuelles du gène auraient une
origine paternelle dans 90 % des cas, sans avoir noter une influence de l’âge
maternelle dans l’apparition de ces néomutations [19].
L’expression clinique de la NF1 est extrêmement variable d’un individu à
l’autre. Certaines variations phénotypiques pourraient refléter la diversité des
mutations du gène NF1 bien que, jusqu’à présent, les tentatives de corrélation
phénotype-génotype ont été infructueuses. Seules les délétions emportant la totalité
du gène ont pu être corrélées à un phénotype particulier associant une dysmorphie
faciale, un trouble d’apprentissage et/ou un retard mental et la présence de
nombreux neurofibromes cutanés d’apparition précoce.À l’exception de ces grandes
délétions, il n’existe en pratique aucun élément moléculaire, clinique ou familiale
pour prédire la gravité de la maladie [25].
Il est actuellement admis que le type de mutations n’explique pas à lui seul la
très grande hétérogénéité d’expression de la maladie.Cette dernière pourrait être
expliquer par l’existence de gènes modificateurs, modulant l’expression du gène
49
NF1 d’après les travaux d’Easton et al. Mais aucun gène modificateur n’a
actuellement été identifié pour la NF1 [1, 19].
Sur les 20 patients de notre série, on retrouve 7 formes familiales et 13
formes sporadiques soit respectivement 35 % de formes familiales et 65 % de formes
sporadiques.
Il existe une prédominance des formes sporadiques alors que la littérature
décrit 50 % de formes familiales et 50 % de formes sporadiques. Ceci est à pondérer
car l’enquête familiale complète avec examen cutanéo-oculaire de chaque membre
de la famille ascendants et collatéraux au premier degré du sujet n’a pas pu être
réalisée dans chaque cas.
Graphique 4 : Modes de transmission de la NF1 dans notre série
Formes familiales
35 %
Formes
sporadiques
65 %
En étudiant les arbres généalogiques des patients de notre série nous
constatons que :
-
L’origine de la mutation dans les formes familiales est retrouvée dans 2 cas
(29 %) chez la mère et dans 5 cas (71 %) chez le père.
-
Le nombre de générations atteintes des formes familiales est 1 génération
touchée.
L’analyse de ces résultats laisse envisager la probabilité qu’il s’agit de
néomutations
ponctuelles
du
gène
de
la
NF1
d’origine
paternelle.
50
III .ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE :
A. CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA NF1 [19, 27] :
Malgré la découverte du gène responsable de la NF1, le diagnostic reste
clinique et repose sur des critères bien définis au nombre de sept. Ces derniers ont
fait l’objet d’une conférence de consensus du National Institute of Health de
Bethesda en 1988.Le diagnostic de NF1 est établi sur la présence d’au moins deux
des critères suivants :
Tableau 14 : Critères diagnostiques de la NF1 - Conférence de consensus sur les
neurofibromatoses (NIH – Bethesda, 1988).
1. Un apparenté du premier degré atteint suivant ces critères (parent, fratrie ou
enfant).
2. Au moins 6 tâches café au lait (TCLs) dont le plus grand diamètre est :
- Supérieur à 5 mm avant la puberté.
- Supérieur à 15 mm après la puberté.
3. Des lentigines axillaires ou inguinales.
4. Deux neurofibromes ou plus de n’importe quel type ou un neurofibrome
plexiforme.
5. Un gliome des voies optiques (nerfs et/ou chiasma).
6. Au moins 2 nodules de Lisch (hamartomes iriens)
7. Une lésion osseuse caractéristique :
- Dysplasie sphénoïdale.
- Un amincissement de la corticale des os longs avec ou sans Pseudarthrose.
51
L’étude du nombre de critères diagnostiques ci dessus correspondant à
chaque dossier de notre série a montré que :
- 6 patients présentent 4 critères diagnostiques soit 30 %.
- 6 patients présentent 3 critères diagnostiques soit 30 %.
- 4 patients présentent 5 critères diagnostiques soit 20 %.
- 3 patients présentent 2 critères diagnostiques soit 15 %.
- 1 patient présente 6 critères diagnostiques.
Le nombre moyen de critères diagnostiques est de 3,7 critères par patient
avec 100 % des patients ayant au moins deux des trois critères dermatologiques.
Graphique 5 : Fréquence des critères diagnostiques dans notre
série
Nbre de
patients 20
18
16
14
12
10
8
30 %
6
30 %
20 %
15 %
4
5%
2
re
s
6
cr
itè
re
s
5
cr
itè
re
s
4
cr
itè
re
s
itè
cr
3
2
cr
itè
re
s
0
52
B. PRESENTATION CLINIQUE DE LA NF1 :
La NF1 peut s’exprimer dés la naissance, mais elle est le plus souvent dépisté
entre deux et six ans.
1. Les manifestations dermatologiques :
Parmi les sept critères diagnostiques de NF1, trois sont dermatologiques et
ont un grand intérêt diagnostique.
1.1. Les tâches café au lait :
Il s’agit de macules pigmentées ovalaires, de taille variable de 0,5 à 50 cm, à
contours réguliers, de répartition aléatoire et de teinte marron plus ou moins foncé
parfois à la limite de la visibilité. L’examen en lumière de Wood est rarement
nécessaire à leur reconnaissance [17].
Les TCL constituent un des meilleurs signes diagnostiques de la maladie,
presque toujours présentes avant l’âge de cinq ans. À l’adolescence, elles sont
présentes dans plus de 99 % des cas. Au cours de la vie adulte elles deviennent
souvent plus pâles, peu visibles et certaines disparaissent. Leur taille et leur nombre
sont importants à considérer pour le diagnostic de la NF1 [17].
L’examen histologique de ces lésions met en évidence une hyperpigmentation
de la couche basale sans modification du nombre des mélanocytes épidermiques.
Cette hyperpigmentation n’est pas toujours facile à apprécier et doit être corrélé à la
couleur de la peau du sujet et la description clinique.
Elles ne sont pas spécifiques de la NF1 : 10 à 25 % des enfants de la
population générale sont porteurs d’une à trois TCL. Leur présence doit également
faire rechercher un certain nombre de maladies rares (syndrome des taches café au
lait familiales, syndrome de McCune-Albright, syndrome de Watson...).Toutefois, en
raison du caractère exceptionnel de ces diagnostics différentiels, un enfant porteur
de plus de six TCL doit être suivi comme un patient atteint d’une NF1 jusqu’à preuve
du contraire [17, 19].
53
Les taches café au lait sont présentes chez tous nos patients en nombre
suffisant (plus de six TCL) soit 100 % des cas, ce qui est conforme aux données des
différentes études qui retrouvent des taches café au lait dans 99 à 100 % des cas de
neurofibromatose de type 1 [17].
Ces lésions existent dès la naissance ou dés les premières années avec un âge
moyen d’apparition de 1,45 ans, ce qui rejoint les données de la littérature qui
retrouvent un âge moyen d’apparition de moins de 5 ans [17].Il faut en déduire donc
que les taches café au lait constituent un critère diagnostique primordial et précoce,
rendant important qu’un examen dermatologique complet soit fait.
1.2. Les lentigines :
Les lentigines ou « éphélides » désignent les TCL d’un diamètre inférieur à 5
mm qui siègent électivement dans les plis axillaires et inguinaux où leur spécificité
est la plus grande. Mais elles peuvent toucher la région sous mammaire, cervicale ou
encore être diffuses. Elles apparaissent souvent plus tardivement, après l’âge de
deux ans (généralement entre trois et cinq ans) et 80 % des enfants atteints de NF1
en seraient porteurs avant l’âge de six ans [19].
Elles constituent un signe capital dans l’enfance qui permet souvent de poser
le diagnostic chez un jeune enfant porteur de nombreuses TCL [19].
Sur le plan histologique elles correspondent à une augmentation localisée du
nombre des mélanocytes.
Ces lésions sont retrouvées chez 95 % des patients de notre série alors que la
littérature rapporte ces lésions dans 50 à 80 % des cas [17].Dans notre série ces
éphélides apparaissent souvent après les TCL avec un âge moyen d’apparition de
5,15 ans ce qui est conforme aux données de la littérature (moins de 6 ans) [17].
Leur localisation préférentielle est axillaire (95 % des cas) et inguinale (79 %), ce qui
rejoint ce qui est rapporté dans la littérature [1,19].Il parait donc que les lentigines
représentent un critère diagnostique important et très utile ayant permettre de
54
poser le diagnostic de NF1 dans 2 cas devant des taches café au lait (dossier nº 11
et nº 14).
Graphique 6 : Répartition de la localisation des lentigines dans
notre série
Tronc
5%
Cervicales
10 %
Axillaires isolées
14 %
Généralisées
43 %
Axillaires et
inguinales
28 %
1.3. Les neurofibromes :
Ils apparaissent rarement pendant la petite enfance, sauf les neurofibromes
plexiformes qui sont souvent congénitaux, toujours visibles avant cinq ans [17].
Il s’agit de tumeurs bénignes développées à partir des cellules de Schwann,
aux quelles s’associe une prolifération variable de fibroblastes, mastocytes, cellules
périneurales [30].
Dans notre série ces neurofibromes constituent un signe cardinal diagnostique
de la NF1 avec une fréquence, tout type confondu d’environ 90 %. Ils sont répartis
comme suivant :
- 13 cas soit 65 % présentent des neurofibromes cutanés.
- 11 cas soit 55 % présentent des neurofibromes sous cutanés.
- 11 cas soit 55 % présentent des neurofibromes plexiformes tout type
confondu.
55
Graphique 7 : Fréquence des différents types de neurofibromes
dans notre série
%
100
80
65 %
55 %
55 %
60
40
20
0
Neurofibromes
cutanés
Neurofibromes sous
cutanés
Neurofibromes
plexiformes
TYPE DE NEUROFIBROME
1.3.1. Les neurofibromes cutanés ou dermique :
Il s’agit de petites tumeurs bénignes de taille variable de un millimètre à
quelques centimètres, sessiles ou pédiculées à type de molluscum pendulum, de
consistance mollace, élastique et dépressible, en règle indolore, mobiles avec la
peau, de couleur chair, rosée ou violacée, souvent nombreux. Ils peuveut être
localisés à l’ensemble des téguments, mais toutefois on peut noter une légère
prédominance pour la partie supérieure du tronc en particulier l’atteinte fréquente
des aréoles mammaires chez la femme (80 % des femmes adultes).Certaines sont
planes ou légèrement déprimées s’invaginant facilement lors d’une légère pression
digitale (signe de la boutonnière).Ils sont souvent asymptomatiques parfois
prurigineux et ne dégénérant jamais [1, 34].
56
Dans notre série les neurofibromes cutanés sont présents dans 65 % des cas
de NF1 tout âge confondu, n’apparaissant qu’à la puberté et exceptionnellement
absents à l’âge adulte (76 % des adultes atteints de NF1 en sont porteurs).Ce
pourcentage est légèrement inférieur à celui des autres séries de la littérature qui
retrouvent ces neurofibromes dans 95 % des cas adultes [19].
Ces neurofibromes ont souvent de lourdes conséquences psychologiques et
sociales en raison de leur caractère visible et parfois spectaculaire notamment ceux
qui apparaissent à l’adolescence. En effet, Nous avons retrouvé 2 cas de
neurofibromes cutanés à localisation palpébrale supérieure (cas nº1 et cas nº15) soit
11 % des cas, ayant été responsable d’une ptose palpébrale en plus de leurs
retentissement esthétique et psychologique.
1.3.2. Les neurofibromes sous cutanés ou nodulaires :
Ces neurofibromes sont Beaucoup moins fréquents et se développent à partir
de troncs nerveux plus importants que les neurofibromes cutanés.Il s’agit de
nodules fermes, bien circonscrits, sphériques ou ovoïdes, mobiles sous la peau,
isolés ou en chapelet, toujours sensibles ou douloureux à la pression qui peut
provoquer des paresthésies sur le trajet nerveux à distance. Ils sont plus palpables
que visibles : un palper soigneux de l’ensemble du tégument parfois guidé par le
patient est nécessaire pour les découvrir, mais ils peuvent être pris à tort pour des
lipomes ou des adénopathies [19].
Ils sont présents à l’âge adulte chez environ 20 % des malades et apparaissent
rarement avant la seconde enfance et sans risque de dégénérescence [17].
Dans notre série ces neurofibromes sont retrouvés dans 55 % des cas tout âge
confondu, présentent dans 65 % des cas adultes ce qui est élevé par rapport à ce qui
est rapporté dans la littérature (15 à 24 % des adultes atteints de NF1). Cela est sans
doute dû à la nature de notre population d’étude faite dans sa quasi-totalité de
57
patients adultes et au soin apporté à la recherche de ce type de neurofibromes par
un examen clinique cutané rigoureux et un interrogatoire attentif.
1.3.3. Les neurofibromes plexiformes :
Ils sont de deux types :
•
Les neurofibromes plexiformes diffus : étaient autrefois nommés dans leur
forme importante « névrome plexiforme » ou « tumeur royale ».Ce sont des
tuméfactions cutanées et sous-cutanées de taille très variable (de quelques
centimètres à plusieurs dizaines voire étendues à tout un segment
corporel), de consistance molle et irrégulière. La peau en regard souvent
épaissie, peut être le siège d’une hypertrichose et d’une hyperpigmentation
marron
souvent
proche
de
celle
d’une
TCL,
mais
parfois
rosée
angiomateuse. Ils prédominent dans le territoire du nerf trijumeau
(palpébraux et orbitaires) mais peuvent aussi se développer dans le
médiastin, l’abdomen et le pelvis. Ils sont souvent congénitaux, toujours
visibles avant cinq ans et tendent à se développer à partir de l’adolescence.
Une transformation maligne de ces tumeurs est possible. Ils sont retrouvés
chez 20 à 25 % des malades. La gêne esthétique peut être majeure
principalement sur le visage, de même que la gêne fonctionnelle ; gêne à
l’usage d’un membre, qui peut être hypertrophié dans son ensemble ou
segmentairement [19, 30].
•
Les neurofibromes
plexiformes
nodulaires : ont
l’aspect
de
multiples neurofibromes sous-cutanés, regroupés en grappe ou en cordons
disposés le long d’un tronc nerveux. Ils sont fermes, sensibles ou
douloureux comme les simples neurofibromes sous-cutanés isolés dont ils
constituent les formes majeures. Développés en réseau sous-cutané à
partir des racines nerveuses, ces neurofibromes plexiformes nodulaires
peuvent être superficiels ou profonds, responsables de compressions
58
(pharyngée, nerveuse, médullaire, vasculaire et viscérale), ainsi que
d’anomalies de croissance et/ou d’ostéolyses osseuses (asymétrie et
déformation des membres, cyphoscoliose sévère) avec un risque de
dégénérescence non négligeable [17, 30].
Dans notre série ces tumeurs sont présentes dans 55 % des cas tout type
confondu ce qui est un peu élevé de ce qu’on retrouve dans la littérature (30 à 39 %
des cas).
Considérés comme congénitaux par Riccardi et pourtant les données de
l’interrogatoire sont parfois en contradiction car ils n’ont souvent été remarqués que
plus tard dans la grande enfance ou l’adolescence. Etaient-ils alors présents dés la
naissance ou ne se révèlent-ils que plus tard ?
Probablement les 11 cas de neurofibromes plexiformes sont en fait des
neurofibromes congénitaux inaperçus dans l’enfance. Certains d’entre eux posent
des problèmes esthétiques majeurs et fonctionnels par leur taille et leur situation
particulière au niveau de l’avant bras, la jambe, la cuisse et peri-anal. Dans ce cadre
Nous rapportant le cas d’une jeune patiente de 20 ans qui présente une tumeur
royale de la marge anale ayant posé un problème de gêne fonctionnelle lors de la
marche. Un examen proctologique complet a été fait revenant pour une tumeur
royale respectant le sphincter anal. la patiente a bénéficié d’une exérèse tumorale
incomplète au service de chirurgie viscérale dont l’examen anatomopathologique est
revenu pour un neurofibrome plexiforme de la fesse.En effet, La prise en charge
chirurgicale de ce type de tumeur est compliquée et fonction de la taille et de la
localisation de la tumeur. Cela explique la grande variabilité des attitudes
thérapeutiques et la nécessité de faire appel à des chirurgiens plasticiens
connaissant bien la NF1.
59
1.4. Les tumeurs malignes des gaines nerveuses :
Les
tumeurs
malignes
des
gaines
nerveuses
(anciennement
neurofibrosarcome) constituent la principale complication de la NF1 à l’âge adulte.
Elles sont très rares avant l’âge de dix ans et le risque de survenue au cours de la vie
d’un malade atteint de NF1 est de l’ordre de 3 à 4 %.Le diagnostic doit être précoce.
Il se développe à partir de neurofibromes nodulaires isolés ou plexiformes, cutanés
ou viscéraux. Les signes d’appel sont une augmentation rapide de la taille d’un
neurofibrome ancien ou nouvellement apparu, l’apparition ou la modification d’une
symptomatologie douloureuse, ainsi que l’apparition ou la modification de signes
neurologiques préexistants. L’excision–biopsie des nodules suspects doit alors être
réalisée sans délai [19, 30].
Aucun cas de tumeur maligne des gaines nerveuses n’a été retrouvé dans
notre série.
1.5. Les xanthogranulomes juvéniles : sont exceptionnels, moins de 1 % de
cas de NF1.Ils apparaissent dans les deux premières années de la vie et régressent
lentement. Leur association avec la leucémie myéloïde juvénile chronique a été
plusieurs fois rapportée. Le risque de leucémie myéloïde est extrêmement faible au
cours de la NF1 (0,004 % des cas), mais semble augmenter en cas d’association avec
des xanthogranulomes juvéniles [17].
Aucun cas de xanthogranulome juvénile ou de leucémie n’a été retrouvé dans
notre série.
1.6. Les autres signes dermatologiques [1] :
ü Les hamartomes anémiques sont fréquents au cours de la NF1.Des plaques
rosées
atrophiques du
tronc, souvent
préthoraciques, sont aussi
parfois rencontrées, déprimées, planes, à bords nets. Les schwannomes
cutanés ou sous-cutanés sont exceptionnels au cours de la NF1.
60
ü Des
nappes
hyperpigmentées
signalent
parfois
la
présence
d’un
neurofibrome plexiforme et, en situation dorsale médiane, une atteinte
sous-jacente possible du névraxe.
ü Le prurit, souvent contemporain de l’apparition de neurofibromes, est
retrouvé dans environ 10 % des cas [35].
D’autre manifestations dermatologiques sont retrouvées dans notre série et
peuvent être imputables à la neurofibromatose de type 1, comme l’hamartome
anémique scapulaire gauche (dossier nº11) et l’angiome plan préauriculaire droit
(dossier nº4).
Le prurit a été noter dans 1 cas (5 %), localisé sur des zones très denses en
neurofibromes ou sélectivement sur des aires où commencent à apparaître des
neurofibromes.
Nbre de patients
Graphique 8 : Fréquence des principaux signes
dermatologiques dans notre série
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
100
%
TCL
95
%
Lentigines
65
%
NF cutanés
55
%
NF sous
cutanés
55
%
NF
plexiformes
En conclusion, les atteintes dermatologiques seules permettent souvent de
poser le diagnostic de neurofibromatose de type 1 (100 % des patients de notre
série présentent au moins deux critères dermatologiques), puisqu’elles représentent
61
trois des sept critères diagnostiques cardinaux selon le consensus de la NIH de
1988.Il semble donc important qu’un examen dermatologique complet soit fait. A
chaque consultation, on doit systématiquement préciser le nombre, la taille et la
topographie des lésions observées.
L’information des parents sur ces lésions en place et sur celles qui pourraient
survenir est importante. Il faut rassurer, donner les éléments de surveillance et
renseigner sur les possibilités thérapeutiques. Malheureusement dans notre série, le
fait de rassurer nos patients en plus d’un défaut de moyen conduit sans doute ces
patients et leur famille à négliger l’intérêt du suivi et de ne consulter qu’au stade de
complication ou d’apparition de nouveaux symptômes.
2. Les manifestations ophtalmologiques :
2.1. Les nodules de Lisch :
Ils correspondent à des petites hamartomes mélaniques de l’iris (agrégats de
cellules mélanocytaires ballonisées ou fusiformes) sans aucun retentissement sur la
fonction visuelle. Ils ont l’aspect de petits nodules jaune-brun le plus souvent,
parfois très pâles, en saillie sur la face antérieure de l’iris et ayant la caractéristique
d’être multifocaux et bilatéraux. Leur taille et leur nombre augmentent avec l’âge :
retrouvés seulement chez 10 % des cas avant 6 ans, contre 90 % des cas après 16
ans. Ils sont quasiment pathognomoniques de cette affection parfois visible à
l’ophtalmoscope, voire à l’œil nu, mais leur recherche nécessite un examen
minutieux à la lampe à fente fait par un ophtalmologue averti. Ils constituent un
critère
diagnostique
(au
moins
deux
nodules
dans
chaque
champ)
exceptionnellement décrits en nombre suffisant en dehors de la NF1 et leur
recherche peut donc être utile dans les formes difficilement classables [17, 37].
62
Fig.16 : Nodules de Lisch multiples [1].
Tous
les
patients
de
notre
série
n’ont
pas
pu
avoir
un
examen
ophtalmologique complet (cas nº11 et nº13 qui sont des enfants chez qui la
pratique d’un examen ophtalmologique est jugé difficile).
Les nodules de Lisch sont présents chez 6 de nos patients sur 18 soit 33 %, ce
qui est un taux très faible par rapport aux données actuelles de la littérature qui les
rapporte dans 67 à 82 % des cas. Ceci est probablement lié à la petite taille de la
série
et
au
fait
que
l’examen
ophtalmologique
doit
être
fait
par
des
ophtalmologistes particulièrement sensibilisés par la pathologie de la NF1. Mais
malgré ce chiffre très faible, la présence de nodules de Lisch reste un bon critère
diagnostic et son absence n’élimine pas le diagnostic de NF1.
Dans notre étude ces nodules de Lisch sont bilatéraux dans 4 cas représentant
ainsi un véritable critère diagnostique quasi pathognomonique de la NF1 contre 2
cas de nodules de Lisch unilatéraux.
63
2.2. Le gliome des voies optiques (GVO) :
Le gliome des voies optiques est la tumeur intracérébrale la plus fréquente au
cours de la NF1.Il s’agit d’un astrocytome pilocytique qui touche principalement les
nerfs optiques (15 à 30 % des cas), le chiasma optique et le(s) nerf(s) optique(s) (50 à
60 % des cas) et peut s’étendre le long des voies optiques rétrochiasmatiques (15 à
20 % des cas).Cette complication s’exprime cliniquement chez le jeune enfant, vers
l’âge de cinq ans en moyenne. L’incidence estimée des gliomes des voies optiques
chez les patients NF1, asymptomatiques et symptomatiques, est proche de 15 %
alors que l’incidence réelle du gliome des voies optiques symptomatique au cours
de la NF1 est probablement comprise entre 1,5 et 7,5 % [19].
2.2.1. Clinique [30] :
Le GVO est le plus souvent asymptomatique mais il peut se manifester
cliniquement par :
•
Des signes ophtalmologiques, témoignant d’une atteinte préchiasmatique :
-
Une exophtalmie : protrusion axiale du globe oculaire, souvent modérée
(2 à 4 mm), non pulsatile, irréductible avec parfois un déplacement du
globe oculaire vers le haut.
-
Une perte ou baisse de l’acuité visuelle : c’est un des signes précoces, de
diagnostic difficile chez le jeune enfant du fait de son manque de
coopération.
-
Une amputation du champ visuel.
-
Un strabisme : est fréquemment observé (50 % des cas).
-
D’autres manifestations oculaires ont été décrites comme un nystagmus,
un trouble de la vision des couleurs, ou un glaucome.
•
Des signes endocriniens en cas d’atteinte rétrochiasmatique touchant la
région hypothalamo-hypophysaire :
64
-
Des signes de puberté précoce (accélération de la vitesse de croissance,
apparition de caractères sexuels secondaires).
-
Des signes de diabète insipide.
-
Une surcharge pondérale.
Des signes neurologiques :
•
-
Des
signes
d’hypertension
intracrânienne
à
type
de
céphalées,
vomissements, et d’oedéme papillaire, traduisant un envahissement du
troisième ventricule avec blocage des trous de Monroe.
-
Une aggravation des troubles de comportement est également possible.
2.2.2. Examens complémentaires [19, 28,30] :
Des examens complémentaires sont nécessaires pour confirmer le diagnostic
de GVO :
-
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec injection de gadolinium
est actuellement l’examen de référence pour le diagnostic et la surveillance
des gliomes des voies optiques mais la réalisation systématique d’une IRM
cérébrale est exceptionnellement nécessaire dans un but diagnostique. Cet
examen ne modifie, en effet, pas la prise en charge et le pronostic des
gliomes des voies optiques : le dépistage et le suivi de ces lésions reposent
en effet sur l’examen clinique ophtalmologique puisque les formes
asymptomatiques peuvent,
dans certains cas,
rester muettes voire
régresser. Cette attitude est toutefois controversée avant l’âge de six ans
en raison de la difficulté de l’examen ophtalmologique clinique à cet âge.
L’IRM est alors recommandée pour dépister les gliomes des voies optiques
avant qu’ils ne deviennent cliniquement évidents. En IRM, l’atteinte du nerf
se manifeste par un élargissement tubulaire et tortueux ou par une masse
fusiforme, en hypo ou isosignal T1,en hypersignal T2,dont la prise de
contraste est variable, le plus souvent absente ou minime. Au niveau du
65
chiasma, il est typiquement petit, sans composante kystique, avec les
mêmes Caractéristiques de signal. En l’absence de NF 1,le GVO a des
caractéristiques
différentes : en général de plus grande taille, il siège
électivement au niveau du chiasma ; il se présente souvent comme une
masse ayant une composante kystique et une portion solide qui prend le
contraste ; le pronostic est nettement plus mauvais.
Fig.17 : IRM cérébrale en Coupes axiales (fig. à gauche) et frontales (fig. à
droite) en T1 après injection de gadolinium montrant un Gliome du nerf optique
gauche chez une jeune fille de 8 ans [28].
-
Le champ visuel (CV) peut montrer des anomalies variables en fonction de
-
la localisation (hémianopsie bitemporale en cas d’atteinte du chiasma
optique et hémianopsie latérale en cas d’atteinte d’un seul nerf optique).
-
Le fond d’œil (FO) peut mettre en évidence une atrophie optique à bords
nets dans 50 % des cas dés le premier examen. Dans les cas restants, un
oedéme papillaire, accompagné d’hémorragie et d’exsudat peut être
observé. Dans notre série nous n’avons retrouvés aucun cas de gliome des
voies optiques.
66
2.3. Les dysplasies des ailes sphénoïdales :
Elles sont congénitales, en général unilatérales et non évolutives, rares (moins
de 1 % des cas de NF1), mais très évocatrices. Elles sont à l’origine d’une
communication entre le fond de l’orbite et la fosse temporale moyenne par
déhiscence de la grande aile du sphénoïde. Cliniquement, elles associent une
plagiocéphalie avec parfois une exophtalmie pulsatile, due à l’expansion cérébroméningée dans la partie supérieure de l’orbite. Exceptionnellement, on note une
baisse de l’acuité visuelle avec pâleur papillaire au fond d’œil. La TDM représente le
principal moyen d’imagerie permettant le diagnostic des dysplasies sphénoorbitaires en mettant en évidence l’absence partielle ou complète de la grande aile
sphénoïdale. Parfois, il s’agit d’un simple amincissement, mais l’atteinte de la
grande aile
est
constante
dans
la
dysplasie
sphéno-orbitaire. Elles
sont
souvent accompagnées d’un neurofibrome plexiforme orbitaire réalisant le classique
“orbite vide ” ou “l’œil d’Harlequin” [38, 39].
Dans notre série nous n’avons retrouvée aucun cas de dysplasie des ailes
sphénoïdales.
Fig.18 : TDM cérébrale et orbitaire en coupe coronale (fenêtre
parenchymateuse et osseuse) montrant un aspect dysplasique de la grande
aile du sphénoïde avec agénésie de sa paroi postéro-interne associé un
névrome plexiforme du V2 [38].
67
2.4. Les autres atteintes ophtalmologiques :
De nombreuses autres anomalies ophtalmologiques peuvent être retrouvées
au cours de la NF1 : lésions choroïdiennes hamartomateuses (35 à 50 % des cas),
hypertrophie des nerfs cornéens (15 % des cas), ptose palpébrale isolée (9 % des cas)
ou associée à un neurofibrome palpébral ou orbitaire, anomalies de la convergence,
glaucome congénital (0,5 % des cas), souvent associé à un neurofibrome plexiforme
palpébral [19] [31].
Dans notre série une baisse de l’acuité visuelle a été objectivée dans 7 cas, lié
soit à une atrophie choriorétinienne diffuse ou à un cataracte corticonucleaire, soit à
un ptôsis palpébral en rapport avec la localisation palpébrale d’un neurofibrome
cutané.
D’autres anomalies ophtalmologiques ont été retrouvées dans notre série et
peuvent être attribuables à la neurofibromatose de type 1, telles un strabisme
convergent dans 5 % des cas, un épaississement des nerfs cornéens dans 5 % des
cas et des hamartomes astrocytaires de la rétine bilatéraux dans 5 % des cas.
Cependant nous n’avons pas retrouvé de cas de gliome des voies optiques, ni de
glaucome congénital, ni de décollement rétinien, ni de névrome plexiforme
palpébral.
Nous rapportons aussi le cas d’un adulte jeune (dossier nº4) qui a une
microcorné avec cataracte polaire postérieur ce qui n’a jamais été rapporté dans la
littérature mais pouvant être une manifestation ophtalmologique inhabituelle de la
NF1.
À travers cette étude, nous voulons attirer l’attention sur le fait que les
manifestations ophtalmologiques au cours de la neurofibromatose de Von
Recklinghausen sont nombreuses et polymorphes d’où l’intérêt d’un examen
ophtalmologique complet qui doit être fait par des ophtalmologistes sensibilisés par
cette pathologie.
68
3. Les manifestations orthopédiques :
L’atteinte osseuse au cours de la NF1 est fréquente ; environ 50 % des patients
atteints présentent des anomalies orthopédiques. Elles sont souvent absentes à la
naissance et n’apparaissent que durant l’enfance. Le retentissement fonctionnel ou
esthétique peut être minime ou au contraire très sévère ; seulement 10 % des
patients atteints de NF1 nécessitent une prise en charge chirurgicale.
3.1. Les atteintes des membres :
3.1.1. Les dysplasies des os longs :
Les dysplasies des os longs touchent 3 % des sujets atteints de NF1, atteignent
préférentiellement le tibia et exceptionnellement les deux os de l’avant bras ou
l’humérus. Elles sont congénitale et se traduisent par une incurvation de la partie
inférieure de la jambe avec une convexité antérieure ou antéro-externe. Dans la
concavité, la corticale est très épaissie, avec une réduction du diamètre médullaire.
La dysplasie se révèle fréquemment par une courbure du membre ou une fracture
pathologique qui évolue en pseudarthrose avec une inégalité de longueur des
membres inférieurs [28].
Fig.19 : Tibia arqué congénital [17].
69
3.1.2. La pseudarthrose :
Elle est représentée essentiellement par la pseudarthrose congénitale du tibia,
les autres localisations (péroné, radius, cubitus, fémur) sont exceptionnelles. Elle
constitue un véritable enjeu thérapeutique. Dans la NF1, la fréquence de la
pseudarthrose congénitale du tibia est estimée à 2 %.En réalité, la pseudarthrose est
rarement présente à la naissance. Il s’agit plus d’une courbure tibiale qui va évoluer
secondairement vers une fracture et une pseudarthrose avant l’âge de deux ans.
Après l’âge de deux ans, il est exceptionnel de voir apparaître une pseudarthrose
congénitale du tibia. Le diagnostic est fait très tôt, dès la première année de vie,
devant une courbure du tibia à convexité antérieure et latérale. Le diagnostic est
d’autant plus facile que l’atteinte est généralement unilatérale. La fracture survient
de façon insidieuse dans les deux premières années de vie, sans réelle douleur.
L’enfant peut continuer à marcher avec son orthèse [40].
Il est important de souligner que cette courbure à convexité antérieure et
latérale doit être distinguée des courbures congénitales à convexité postérieure et
médiale qui sont bénignes et évoluent toujours vers la guérison en ne laissant
persister tout au plus qu’une inégalité de longueur [40].
Fig.20 : pseudarthrose du
tibia au cours de la NF1 [38].
70
3.1.3. Les autres :
-
une asymétrie de croissance peut toucher n’importe quel segment corporel
responsable d’un gigantisme localisé. La croissance excessive de l’aile
iliaque constitue une des localisations les plus fréquentes [40].
-
Le périoste est fragilisé par la dysplasie mésodermique. Des traumatismes
modérés peuvent provoquer des hémorragies sous périostées, révélées par
une tuméfaction douloureuse. Secondairement, le périoste décollé s’ossifie
et devient visible sur les clichés simples. Ces hémorragies sous périostées
peuvent être associées avec une hypertrophie éléphantiasique. Les
irrégularités corticales et les troubles du modelage des os longs observés
chez l’adulte peuvent être en rapport avec d’anciens hématomes sous
périostés survenus pendant l’enfance [40].
-
Les fibromes osseux bénins ont un aspect radiologique semblable à celui
observé en dehors de la NF1 : zone d’ostéolyse corticale à bords nets, sans
signe d’évolutivité rapide. La seule particularité est en rapport avec leur
multiplicité.
3.2. L’atteinte rachidienne [28, 40] :
Une scoliose dorsolombaire est retrouvée dans 10 à 30 % des cas de NF1,
alors que dans la pratique courante d’orthopédie pédiatrique, seulement 2 % des
scolioses sont dues à une NF1.Dans le cadre de la NF1, il existe deux types de
scolioses ; la scoliose dystrophique spécifique de la NF1 et la scoliose non
dystrophique similaire à la scoliose idiopathique. Il est important de distinguer ces
deux types, car leurs évolutions et leurs traitements sont très différents.
-
Les scolioses dystrophiques : Ce sont des scolioses courtes, intéressant
uniquement quatre à cinq vertèbres, siégeant le plus souvent en région
thoracique. Elles apparaissent tôt, souvent vers l’âge de trois ans. Les signes
71
de dystrophie sont multiples : vertèbres cunéiformes et dystrophiques,
scalloping vertébral postérieur, élargissement du canal et des foramens,
pédicules
effilés,
rotation
et
déformation
sagittale
importantes
(cyphoscolioses dans la moitié des cas), côtes étroites. Ces aspects sont en
rapport avec une atteinte directe des vertèbres due à la dysplasie osseuse ou
une
atteinte du
contenu :
neurofibromes,
ectasie
de
la
dure-mère,
pseudoméningocèles. Les scolioses dystrophiques sont toujours évolutives ; la
destruction osseuse augmente et entraîne une déstabilisation du rachis et une
aggravation rapide de la scoliose.
-
Les scolioses non dystrophiques : Elles ressemblent dans leur forme et leur
évolution aux scolioses idiopathiques. Cependant dans la NF1, la scoliose
apparaît plus tôt que dans la scoliose idiopathique. Ces scolioses méritent une
attention particulière tout au long de la croissance car il peut y avoir un
passage vers une scoliose dystrophique. Ceci est d’autant plus fréquent que
l’enfant est jeune (avant 7 ans).
Fig. 21 : Radiographie de face du
rachis thoraco-lombaire montrant
une scoliose dystrophique
thoraco-lombaire avec les images
de dystrophie costale, de
cunéiformisation vertébrale et de
scalloping [41].
72
3.3. Les atteintes costales :
Au niveau des côtes on retrouve un trouble du modelage avec ondulation des
bords, ainsi qu’une juxtaposition de zone hypoplasique donnant à la côte un aspect
torsadé très évocateur. L’atteinte peut concerner une ou plusieurs côtes. On peut
également observer un élargissement des espaces intercostaux, en rapport ou non
avec un neurofibrome [28].
Fig.22 : Radiographie du thorax montrant
une scoliose dorsale et une dysplasie
osseuse des côtes [40].
3.4. L’atteinte du rachis cervical :
Les atteintes dystrophiques du rachis cervical sont moins fréquentes. Elles
sont généralement associées à une scoliose ou une cyphoscoliose. La dystrophie
cervicale peut être source de cyphose et d’instabilité. Une arthrodèse est parfois
nécessaire [41].
3.5.
Les autres :
d’autres
atteintes osseuses
sont
possible
telles
la
déformation du sternum, pectus excavatum rapportée dans 2 % des cas [1].
73
L’étude des manifestations orthopédiques dans notre série a permis de
retrouver 5 cas de scoliose dorsolombaire soit 25 % des patients de notre série. Ce
chiffre est superposable à celui rapporté dans autres séries qui retrouvent une
scoliose dans 10 à 30 % des cas. Ces scolioses, prises en charge précocement,
peuvent bénéficier d’une prise en charge orthopédique et de rééducation
fonctionnelle mais elles peuvent aussi évoluer, compte tenu des dysplasies
vertébrales sous-jacentes ou par méconnaissance de la scoliose, vers une scoliose
sévère et nécessiter le port d’un corset et le recours à des interventions lourdes. Il
semble donc indispensable de rechercher une scoliose lors du suivi des patients NF1
et de proposer une prise en charge précoce.
Une dysplasie costale associée à la scoliose a été notée dans 2 cas soit 10 %
des patients et pouvant s’intégrer dans le cadre des signes orientant vers le
caractère dystrophique de la scoliose.
Une déformation sternale à type de pectus excavatum a été objectivée chez un
patient soit 5 % des cas (2 % dans la littérature). Ce taux élevé peut s’expliquer par la
petite taille de la série.
Une lyse osseuse étendue de l’ischion est retrouvée dans un cas et qui n’est
jamais décrite dans la littérature.
Une dysplasie des os long est présente dans 3 cas sur 20 soit 15 % des
patients de notre série :
-
Une déformation arciforme du tibia unilatérale sans pseudarthrose est
présente dans 1 cas soit 5 % des patients probablement en rapport avec une
dysplasie congénitale du tibia ayant passé inaperçue dans l’enfance.
-
L’incurvation des deux os de l’avant bras exceptionnellement décrite dans la
littérature est présente dans un cas (5 %).
-
une dysplasie intéressant l’humérus et le radius a été noté dans un cas.
74
Graphique 9 : Fréquence des manifestations orthopédiques
dans notre série
20
Nbre de
patients 18
16
14
12
10
8
6
25 %
15 %
4
2
0
Scoliose
Dysplasie des os
long
10 %
Dysplasie
costale
5%
pectus
excavatum
4. Les manifestations neurologiques :
4.1. Les tumeurs :
4.1.1. Les tumeurs du système nerveux périphérique :
Les neurofibromes peuvent se développer à partir des racines nerveuses
spinales, entraînant parfois un élargissement des foramens intervertébraux. Ils sont
présents chez environ 20 % des patients et sont souvent asymptomatiques. En IRM,
ce sont des lésions intradurales extra médullaires ou extradurales, en hyposignal
T1, en hypersignal T2 de façon homogène ou en hyposignal au centre et en
hypersignal en périphérie, et prenant le contraste [42].
4.1.2. Les tumeurs du système nerveux central [43] :
À côté des gliomes des voies optiques qui sont les tumeurs cérébrales les plus
fréquentes au cours de la NF1 et déjà décrit au chapitre des manifestations
ophtalmologiques de la NF1, on retrouve d’autres atteintes tumorales :
75
-
Les gliomes du tronc cérébral sont essentiellement des gliomes de bas
grade dont le pronostic, contrairement à la population générale, est
souvent favorable, même sans traitement. La fréquence est estimée à 4
%.Ils se présentent comme un élargissement diffus du tronc cérébral ou
une
masse
focale, en
hyposignal
T1, hypersignal T2, avec un
rehaussement variable et exerçant un effet de masse. Ils peuvent entraîner
une hydrocéphalie. En cas de masse focale, la localisation la plus
Fréquente est le bulbe. Elle peut siéger au niveau du tectum qui apparaît
épaissi, entraînant une sténose proximale de l’aqueduc.
Fig.23 : IRM encéphalique réalisée
en coupe sagittale en pondération
T1 après injection de gadolinium
montrant un gliome du tronc
cérébral [43].
-
Les tumeurs extramédullaires : il s’agit de neurinomes souvent bénins mais
peuvent être malins dans 3 à 10 % des cas. Leur topographie est variable
avec une prédilection pour la région thoracique.
-
Les tumeurs intramédullaires : rares, elles sont de deux types ; les
épendymomes et les astrocytomes. Les signes cliniques d’appel sont des
radiculalgies, un torticolis, ou une raideur du rachis.
76
4.2. Les lésions méningées [43] :
Elles sont représentées essentiellement par l’ectasie durale qui peut être à
l’origine d’un scalloping postérieur du corps vertébral ou d’un méningocèle latérale.
Fig.24 :
IRM
médullaire
réalisée en coupe sagittale en
pondération T1 (à gauche) et
T2 (à droite) montrant une
ectasie durale pluri-étagée à
l’origine
d’un
scalloping
postérieur [43].
4.3. Les foyers d’hypersignal T2 ou objets brillants non identifiés (OBNI) :
Ce sont des lésions bénignes, asymptomatiques survenant chez 93 % des
enfants atteints de NF 1 avec une fréquence maximum entre 4 et 10 ans, constituant
quasiment un critère diagnostique supplémentaire. Ils siègent dans le cervelet, le
tronc cérébral, les noyaux gris centraux et la substance blanche des hémisphères
cérébraux, préférentiellement au niveau du pallidum et du cervelet. Ils apparaissent
en isosignal T1, en hypersignal T2, ne prennent habituellement pas le contraste et
n’exercent pas d’effet de masse. Il n’y a pas d’œdème périlésionnel. Ils sont souvent
multiples, bilatéraux et asymétriques et peuvent confluer. La séquence FLAIR permet
de mieux les détecter. Au niveau du pallidum, ces lésions peuvent être en
hypersignal T1 et avoir un effet de masse mineur. Ils ont tendance à régresser puis
disparaître progressivement avec l’âge. Ils sont rares après l’âge de 30 ans.
Cependant, il est fréquent d’observer une augmentation transitoire en taille et/ou en
77
nombre pendant l’enfance. Leur nature histologique est mal connue ; ils
correspondraient à des modifications transitoires vacuolaires de la myéline (ou
œdème intramyélinique), sans démyélinisation. Les hypersignaux T1 au niveau du
pallidum seraient liés à la présence de microcalcifications. Le principal diagnostic
différentiel est celui d’une tumeur : l’absence d’effet de masse est un élément
majeur. L’existence d’un lien entre ces OBNI et les difficultés d’apprentissage a été
débattue, une étude récente réfute cette hypothèse [43, 44].
Fig.25 : IRM encéphalique réalisée
en coupes axiale en pondération
T2
montant
d’Hypersignaux
noyaux
gris
des
au
foyers
niveau
centraux
des
(régions
pallidales et thalamiques) [28].
4.4. Les troubles neurocognitifs [19] :
Actuellement les troubles de l’apprentissage représentent le premier motif
d’inquiétude parentale. En effet, ils concernent 30 à 40 % des enfants atteints de
NF1, mais ce n’est que depuis quelques années que l’on s’intéresse à ses troubles
qui passent souvent au second plan par rapport à certaines complications sévères,
notamment tumorales.
Ces troubles neurocognitifs altèrent parfois considérablement la scolarité,
alors que les retards mentaux proprement dits sont de fréquence comparable à celle
de la population générale. Le tableau est souvent proche d’un syndrome de déficit
78
de l’attention avec ou sans hyperactivité : troubles de l’attention, difficultés de
coordination motrice, déficit de la mémoire récente, troubles perceptifs surtout
visuels entraînant des difficultés à dessiner, écrire, lire, calculer, se repérer dans
l’espace. Ces troubles sont parfois associés à des difficultés d’élocution.
Sur le plan pratique, il est important que les parents et les enseignants soient
informés dès la maternelle sur les difficultés d’apprentissage afin de proposer
précocement une évaluation et une aide adaptée à chaque cas permettant ainsi un
soutien scolaire adapté, un soutien psychologique et des rééducations spécialisées
(orthophonie,
psychomotrice…).Parfois
l’aide
d’un
pédopsychiatre
peut
être
nécessaire car ces enfants atteints peuvent présenter un syndrome dépressif grave
car ses troubles neurocognitifs ont aussi comme conséquence le rejet par les autres
enfants, des problèmes de compréhension et une dévalorisation de soi même.
4.5. L’hydrocéphalie : Présente dans 2 % des cas, est le plus souvent
secondaire à une sténose de l’aqueduc de Sylvius en rapport avec une gliose sousépendymaire périaqueducale et donc non tumorale. Elle se traduit par un
hypersignal T2, avec dilatation proximale de l’aqueduc en continuité avec le 3éme
ventricule dilaté. Le diagnostic différentiel avec un gliome du tectum est parfois
difficile [43].
4.6. La macrocrânie :
Elle s’agit d’une augmentation du périmètre crânien de plus de deux
déviations standard (DS) en rapport avec une mégalencéphalie par augmentation du
volume de la substance blanche, pouvant toucher jusqu’à 50 % des enfants NF 1[45].
4.7. L’épilepsie :
La fréquence de l’épilepsie chez les patients atteints de NF1 est plus élevée
que dans la population générale, soit environ 3 à 6 % des cas. L’épilepsie rencontrée
dans la NF1 est rarement sévère, sans prédominance d’un type particulier et
rarement lié à une étiologie sous jacente [18, 45].
79
4.8. Les céphalées : représentent 25 % des signes neurologiques retrouvés
dans la NF1 quel que soit l’âge. On retrouve rarement une étiologie sous jacente
mais elles peuvent être secondaire à une HTIC ou une hypertension artérielle. En
général, ce sont des céphalées communes, modérées, et sans signe accompagnateur
[46].
4.9. Les accidents vasculaires cérébraux : très rares et mal documentés.
Dans notre série, les signes cliniques neurologiques les plus fréquents sont
les troubles neurocognitifs objectivé dans 4 cas sur 20 soit 20 % des patients ce qui
est un peu moindres de ce qu’on peut retrouver dans la littérature qui les rapporte
dans 33 à 70 % des cas et qui peut être imputer à la petite taille de la série. Ces
troubles neurocognitifs sont représentés essentiellement par des difficultés
d’apprentissage avec réfléchissement scolaire dans 3 cas soit 15 % des cas, des
troubles de vigilance, de concentration, et des troubles de comportement à type
d’hyperactivité dans un cas soit 5 % des cas. Dans notre population le pourcentage
des patients ayant des troubles d’apprentissage est légèrement moindre à celui
retrouvé dans la littérature (20 à 40 % selon les études) [18].Ces difficultés peuvent
entraver considérablement la scolarité et pourraient être d’autant plus accessible à
une rééducation adaptée et prolongée qu’elles sont dépistées tôt.
Des céphalées ont été rapportées dans 2 cas sur 20 soit 10 % des patients, ce
qui représente un taux faible par rapport aux autres séries qui les décrit dans 25 %
des cas. Elles sont de type migraineux, peu invalidante et ont une sensibilité
thérapeutique comparable aux migraines habituellement observées de l’adulte.
L’épilepsie considérée jusqu’alors comme une complication rare de la NF1
semble être de plus en plus retrouvée. Dans notre étude nous rapportant un cas
présentant un antécédent d’épilepsie soit 5 % des cas ce qui est conforme aux
données de la littérature (6 à 7 % des cas) [18].
80
Une paralysie faciale périphérique a été notée dans un cas (5 %) probablement
en rapport avec une compression direct du nerf facial dans sa partie extracrânienne
par un neurofibrome nodulaire.
Graphique 10 : Fréquence des manifestations neurologiques
dans notre série
paralysie faciale
périphérique
5%
épilepsie
5%
10 %
Céphalées
20 %
Troubles neurocognitifs
Nbre de
patients
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Dans notre série tous nos patients n’ont pas eu d’exploration cérébrale
(Scanner ou IRM) à la recherche de tumeurs :
-
10 patients ont bénéficié d’une exploration cérébrale soit 50 % des cas.
-
10 patients n’ont pas eu d’exploration cérébrale soit 50 % des cas.
Cette exploration cérébrale a été effectuée soit à titre systématique, soit en
raison de points d’appel cliniques ou complémentaires évoquant la présence d’une
atteinte cérébrale comme c’est le cas pour le dossier nº4 , nº7, nº14 et nº17 avec :
-
6 patients sur 10 ont eu un scanner cérébral revenant tous normaux.
-
4 patients sur 10 ont pu avoir une IRM (dossier nº4, nº7, nº14 et 17)
dont une est pathologique (dossier nº4) : lésion du pédoncule
cérébelleux unique et non expansive pouvant évoquer une lésion
inflammatoire ou démyélinisante.
81
Graphique 11 : Répartition en fonction du type d'exploitation
réalisée
IRM cérébrale
20 %
TDM cérébrale
30 %
Non faite
50 %
Dans notre étude on ne retrouve aucun cas de tumeur cérébrale y compris le
gliome des voies optiques ni d’hydrocéphalie ni de macrocrânie ou d’accident
vasculaire cérébral. Ceci est sans doute lié au nombre réduit de notre série.
L’étude des objets brillant à signification imprécise (OBNI) et leur implication
dans la survenue des troubles neurocognitifs n’a pu être faite vu que l’exploration
par IRM n’a pu être réalisé que dans 4 cas par défaut de moyen de nos patients.
5. Les manifestations viscérales :
La majorité des manifestations viscérales de la NF1 sont secondaires au
caractère compressif des neurofibromes viscéraux au niveau des systèmes urinaire,
digestif ou pulmonaire.
5.1. Les manifestations urinaires :
Les signes cliniques de l’atteinte urinaire liée à la NF1 sont souvent de nature
obstructive (dysurie ou rétention aiguë d’urines) parfois une hématurie. Une
urétérohydronéphrose uni ou bilatérale peut révéler une atteinte urétérale ou
82
vésicale. Celle-ci s’accompagne d’une dilatation des cavités rénales dans 50 % des
cas. Toutefois, les troubles mictionnels rentrant dans le cadre de la NF1, peuvent
être liés à des neurofibromes vertébraux, à une localisation pelvienne ou à une
tumeur abdominale
développer
à
également
extension
dans
les
pelvienne.
plexus
Ces neurofibromes
nerveux
autonomes
et
peuvent
les
se
plexus
périvasculaires des viscères tels le tractus digestif, la vessie, le rein ou l’uretère [19,
47].
La dégénérescence maligne des neurofibromes vésicaux ou l’apparition de «
novo » de neurofibrosarcome est une possibilité à redouter mais relativement rare et
imprévisible. Ce risque se voit dans 19 à 29 % des cas et augmente avec l’âge.
D’autres formes
histologiques
peuvent
toucher la
vessie :
paragangliome,
léiomyosarcome, carcinome transitionnel, rhabdomyosarcome [47].
Des malformations urogénitales peuvent compliquer la NF1 (rein en fer à
cheval, polykystose, mégauretère) [47].
L’atteinte des organes génitaux externes est marquée par un macroorchidisme, une hypertrophie pénoscrotale ou une hypertrophie du clitoris. La
fertilité est en général normale [47].
Dans notre série l’atteinte urogénitale est représentée par :
-
une localisation inhabituelle d’un neurofibrome plexiforme au niveau
vulvo-vaginale retrouvé dans un cas soulignant ainsi l’intérêt d’un
examen gynécologique systématique des patientes NF1.
-
Une localisation ectopique pelvienne du rein droit sans retentissement
fonctionnelle dans un cas (5 %), de découverte fortuite à l’échographie
abdomino-pelvienne dans le cadre du bilan initial de la neurofibromatose
de Von Recklinghausen.
-
Une
urétérohydronéphrose
parenchymateux
avec
de
modérée
multiples
bilatérale
masses
sans
retentissement
solides
pelviennes
83
rétrovésicales dont l’origine est difficile à préciser, de découverte fortuite
à l’échographie abdomino-pelvienne. Dans ce but une IRM a été indiquée
et a permis d’objectiver de multiples lésions hyposignal T1 et hypersignal
hétérogène T2 correspondant vraisemblablement à des neurofibromes.
Ces lésions siégent en présacré, en rétro-utérin, dans la fosse pararectale
gauche, dans la paroi vésicale et dans la paroi pelvienne postérolatérale
droite auxquelles s’associent d’autres neurofibromes sous cutanés
intéressant la région lombaire et pelvienne postérieure.
5.2. Les manifestations gastrointestinales :
L’atteinte
digestive
peut
être
soit
secondaire
à
des
neurofibromes
extradigestifs comprimant les structures digestives, soit primitive par des lésions
spécifiques neurogènes ou de nature glandulaire situées sur le tube digestif. En
effet, la NF1 peut s’accompagner de manifestations digestives telles les lésions
hyperplasiques des plexus, les ganglioneuromatoses, les TSD, les tumeurs
endocrines duodénales et ampullaires (somatostatinome).La prévalence des TSD
dans la maladie de Recklinghausen est de 25 % dans des études autopsiques contre
5 % pour les tumeurs révélées cliniquement. Habituellement, les TSD sont
découvertes chez des adultes ayant déjà des lésions cutanées. Les TSD survenant
dans le cadre d’une maladie de Recklinghausen n’ont pas de particularités
morphologiques, mais elles sont souvent multiples. Les TSD malignes sont rares et
peu évolutives, Toutefois la notion de malignité doit être toujours présente à l’esprit
car globalement le risque de tumeurs malignes au cours de la maladie de
Recklinghausen serait quatre fois plus élevé que dans la population générale. Toutes
les études évoquent les difficultés du diagnostic histologique, celles à faire la part
entre malignité et bénignité et donc les incertitudes pronostiques : la combinaison
d’un index mitotique supérieur à cinq mitoses pour 50 champs à fort grossissement
84
et une taille supérieure à 5 cm sont très en faveur de la malignité. En pratique, la
découverte de TSD multiples doit faire rechercher une neurofibromatose chez le
malade et dans sa famille. Elles peuveut être révéler par des douleurs abdominales,
des troubles de transit, une occlusion, une dyspepsie voire une hématémèse et /ou
melaena [48, 49].
L’étude des manifestations digestives chez nos patients a révélé deux cas de
tumeurs stromales digestifs (dossier nº3 et nº15) soit 10 % des cas de notre série ce
qui est supérieur à celui retrouvé dans la littérature (5 % pour les tumeurs révélées
cliniquement contre 15 % dans des études autopsiques).Ce taux élevé peut être
expliquer par la plus grande attention donnée par les praticiens du service pour la
recherche des atteintes digestives et la pratique systématique d’une échographie
abdominale. En effet les circonstances diagnostiques de ces deux cas ont été
comme suivant :
-
1 cas de découverte fortuite à l’échographie sous forme d’une masse
tissulaire bien limitée sans continuité avec aucune structure et dont
l’aspect Tomodensitométrique fait évoquer une tumeur sous muqueuse de
la paroi digestif ou une tumeur extrapariétale. La patiente a bénéficié d’une
chirurgie exploratrice révélant une tumeur adhérente à l’intestin grêle et au
grand épiplon. Une exérèse de la tumeur iléale avec anastomose terminoterminale a été faite et dont l’examen anatomopathologique est revenu
pour une tumeur stromale de l’iléon à risque intermédiaire.
-
Dans le second cas, le diagnostic a été porté plus tardivement au stade de
syndrome occlusif. Le bilan morphologique (endoscopie, échographie,
scanner, transit du grêle) a montré une tumeur iléale respectant la jonction
iléo-cæcal. Le patient a bénéficié d’une laparotomie avec exérèse de la
tumeur
iléale
et
anastomose
termino-terminale.
L’examen
85
anatomopathologique concluait en une tumeur stromale de l’iléon à risque
intermédiaire de malignité.
Tous nos patients n’ont pas eu d’échographie abdominale systématiquement
demandée pour la recherche de neurofibromes intra-abdominaux :
-
18 patients ont déjà eu une échographie abdominale soit 90 % des cas dont
2 patients (10 % des cas) ont présenté un examen pathologique sous forme
d’une atteinte tumorale du tube digestif.
-
2 patients n’ont pas eu d’échographie abdominale soit 10 % des patients.
À travers ce travail, nous voulons attirer l’attention des praticiens sur l’intérêt
de l’échographie abdominale systématique pour tout patient NF1 dans la découverte
des tumeurs stromales au stade infraclinique.
D’autres atteintes digestives ont été retrouvées telles, une gastrite nodulaire
fundique, une gastrite antrale pétéchiale, une duodénite chronique interstielle non
spécifique et une polypose digestive mais ces anomalies ne semblent pas liés à la
neurofibromatose de type 1.
5.3. Les manifestations pulmonaires :
Les neurofibromes intrapulmonaires sont généralement asymptomatiques. Ils
peuvent exceptionnellement, lorsqu’ils sont de taille importante, se révéler par
l’apparition d’une toux ou de difficultés respiratoires. L’existence d’une scoliose
importante entraîne, le plus souvent, une insuffisance respiratoire restrictive par
réduction des volumes respiratoires pulmonaires et fibrose pulmonaire. Cette
insuffisance respiratoire peut mettre en jeu le pronostic vital dans les cas sévères.
Les malformations vasculaires pulmonaires peuvent être à l’origine d’hémoptysies
[50].
Aucune atteinte pulmonaire n’a été retrouvée dans notre série.
86
6. Les manifestations cardiovasculaires :
6.1. L’hypertension artérielle :
L’hypertension artérielle est un symptôme trouvé chez environ 6% des
patients. Il peut s’agir d’une HTA essentielle ou d’une HTA secondaire à une sténose
de l’artère rénale, un phéochromocytome ou une coarctation de l’aorte :
-
Un phéochromocytome est le plus souvent surrénalien, présent dans moins
de 1 % des cas à l’âge adulte et exceptionnellement dans l’enfance. Le
phéochromocytome
est
souvent
isolé
ou
exceptionnellement
peut
s’intégrer dans un syndrome de néoplasies endocriniennes multiples et
peut être uni ou bilatéral. Rarement, il siège sur la bifurcation aortique ou
dans le médiastin. Exceptionnellement asymptomatique, il s’accompagne le
plus souvent de signes cliniques intermittents : crises hypertensives mêlant
poussées
sudorales,
anxiété,
agitation,
céphalée,
palpitations.
L’hypertension peut être permanente. La rareté du phéochromocytome au
cours de la NF1 et son caractère exceptionnellement asymptomatique rend
injustifié le dosage systématique des catécholamines [1,19].
-
la sténose des artères rénales est la cause la plus fréquente d’hypertension
artérielle chez l’enfant et elle est responsable de 8 % des hypertensions
artérielles chez l’enfant atteint de NF1.Elle est révélée par une HTA avec
des taux de catécholamines normaux. L’angiographie mis en évidence la
sténose.
87
Fig.26 : Artériographie sélective
de
l’artère
montrant
des
rénale
droite
anévrysmes
dysplasiques de l’artère rénale
droit chez une fille de 9 ans
hypertendue [31].
-
la coarctation de l’aorte est en général abdominale, le plus souvent
asymptomatique car peu serrée, reconnue à l’occasion de l’exploration
d’un souffle abdominal ou d’une HTA (une sténose de l’artère rénale est
présente dans 70 % des coarctations de l’aorte).
6.2. L’atteinte artérielle [1] :
•
Les dysplasies artérielles pariétales fibromusculaires qui sont fréquentes
(vasculopathies, sténose, anévrysmes...), pouvant toucher l’aorte, les
artères mésentériques, pulmonaires, cérébrales, et rénales.
•
Des vasculopathies induites par la radiothérapie chez les enfants atteints
de NF1 et de gliomes des voies optiques ont été rapportées, témoignant
d’une susceptibilité particulière.
L’atteinte cardiovasculaire retrouvée dans notre série correspond à une
valvulopathie mitro-aortique d’origine rhumatismale sans pouvoir retrouvée aucune
atteinte cardiovasculaire propre à la NF1.
88
7. Les manifestations ORL [51] :
L’incidence des manifestations cervico-faciales est estimée entre 25 et 35 % et
les malades sont le plus souvent adressés pour des motifs fonctionnels, esthétiques
ou les deux :
-
Des neurofibromes survenant sur les trajets nerveux (les nerfs alvéolaires,
foramen mandibulaire et mentonnier) responsables d’une asymétrie du
squelette facial, de malocclusion et de désorganisation de l’articulé
dentaire.
-
Les neurofibromes sous cutanés sont fréquents au niveau du cou (plexus
cervical superficiel).
-
Les neurofibromes plexiformes du X, XI paires crâniennes sont source de
paralysie laryngé, d’épaule paralytique. L’envahissement du sympathique
cervical peut induire un syndrome de claude bernard horner.
-
Des surdités de transmission ont été décrites en rapport avec une sténose
du conduit auditif externe par un neurofibrome du nerf facial développé
dans la glande parotide ou lié à une obstruction tubaire par un
neurofibrome du trijumeau ou du plexus péripharyngé à l’origine d’une
otite séreuse voire d’une otite chronique.
Dans notre série, on retrouve un cas de surdité de perception à prédominance
gauche dont l’exploration radiologique par IRM à la recherche un éventuel
neurinome de l’acoustique s’est révélée normale. Le PEA n’a pas pu être réalisé par
défaut de moyen. La survenue d’une surdité de perception dans le cadre de la NF1
reste encore mal élucidée. En effet, les surdités de perception sont mal documentées
mais souvent rapportées dans la littérature et posent le problème de leur relation
avec la NF1.
89
En résume, l’analyse de la littérature laisse subsister de nombreuses
interrogations quant à l’association surdité et NF1, quant à la conduite face à une
telle constation et surtout quant à l’intérêt du dépistage systématique.
Nous avons retrouvé des vertiges dans un cas (dossier nº2) sans qu’il soit
possible de retrouver un lien avec la NF1, ainsi que la présence de petits
neurofibromes multiples cervicaux le long de la chaîne jugulo-carotidienne dans un
seul cas (dossier nº9).
Une hypertrophie thyroïdienne (dossier nº8) a été retrouvé dans un cas mais
ne parait pas lié à la NF1.En effet des hypertrophies thyroïdiennes et des carcinomes
médullaires ont été décrits posant toujours le problème de leur relation avec la NF1.
C. DEMARCHE DIAGNOSTIQUE :
Chez l’adulte, le diagnostic de NF1 est en règle facile sur les données de
l’examen clinique : la NF1 est une maladie à critères (au nombre de sept dont trois
sont des signes dermatologiques fréquemment retrouvés).Le diagnostic est établi
chez un individu s’il présente deux critères ou plus. Dans la petite enfance, où les
taches café au lait (TCL) peuvent demeurer longtemps le seul signe, et en absence
d’antécédents familiaux de NF1, le diagnostic demeure parfois en suspens. Des
petits signes comme le thorax en carène ou la macrocéphalie sont évocateurs mais
ne sont pas des critères diagnostiques. Dans cette période de la vie, l’examen
ophtalmologique à la recherche de nodules de Lisch est peu rentable et l’emploi de
l’IRM
à
la
recherche
d’un
gliome
des voies
optiques est
controversé ; les
radiographies des os longs peuvent être un complément utile au diagnostic. La
symptomatologie évolue avec l’âge et la pénétrance de la maladie est quasi
complète à l’âge de huit ans (voir Tableau 15) [1, 17].
Le diagnostic moléculaire, parfois possible, est exceptionnellement nécessaire.
Il peut être fait dans les formes familiales par analyse de ségrégation des
90
polymorphismes de l’ADN. Dans les formes sporadiques, seule la mise en évidence
de la mutation peut permettre le diagnostic ; les techniques à notre disposition
actuellement ne permettent de caractériser que 20 à 25 % des anomalies
moléculaires. Ces performances médiocres peuvent être améliorées dans les années
à venir [1, 17].
Le diagnostic anténatal n’est envisageable dans les formes familiales que si les
analyses de ségrégation sont informatives, et beaucoup plus rarement dans les
formes sporadiques quand la mutation a été identifiée. Dans ces cas, une biopsie de
villosités choriales peut être faite vers les dixième ou onzième semaines de
gestation et l’absence ou la présence de transmission du gène NF1 muté
authentifiées dans les cellules embryonnaires. Le diagnostic anténatal n’est réalisé
que si les parents envisagent d’interrompre la grossesse dans le cas où l’embryon
serait porteur du gène NF1 muté. Outre d’éventuelles oppositions personnelles
d’ordre moral, surtout religieux, le recours au diagnostic anténatal reste très limité,
surtout du fait de l’impossibilité de prédiction de la gravité phénotypique de la
forme éventuellement transmise : 15 à 20 % des malades sont gravement touchés
par la mutation NF1 [1].
91
TABLEAU 15 : Fréquence des différents critères diagnostiques de la NF1 en
fonction de l’âge moyen d’apparition en comparaison avec la littérature.
Notre série
Séries de la
(%)
littérature (%)
Âge
Peau
Tâches café au lait
100
99 à 100
< 5 ans
Lentigines
95
50 à 80
< 6 ans
Neurofibromes cutanés
65
100
< 30 ans
Neurofibromes nodulaires
55
15 à 24
enfance, adulte
Neurofibromes plexiformes
55
30 à 39
< 5 ans
Nodules de Lisch
33
67 à 82
> 6 ans
Gliome optique
0
15
petite enfance
Gliomes symptomatiques
0
2à4
Enfance
3à4
enfance
3à4
enfance,
2 à 4,4
adolescence
Œil
Squelette
Dysplasies des os longs ou 15
du sphénoïde
Pseudarthrose
0
Scoliose
25
(nécessitant la chirurgie)
0
92
VI. LES PRINCIPAUX DIAGNOSTIC DIFFERENTIELS :
A. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2 :
L’évolution des connaissances a permis de différencier sans ambiguïté la NF1
et la NF2, pathologie dix fois moins fréquente et d’établir les critères diagnostiques
des deux formes de neurofibromatose lors de la réunion de Bethesda en
1988.Cependant la présence de neurofibromes et de taches café au lait dans la NF2
(exceptionnellement en nombre supérieur à six) peut être à l’origine d’une
confusion qui persiste encore parfois aujourd’hui entre ces deux pathologies
totalement indépendantes [19].
La présence de signes dermatologiques (TCL, lentigines...) existe également
dans d’autres pathologies et peut être source de difficultés diagnostiques comme
dans le syndrome de Watson, la maladie autosomique dominante des taches café au
lait isolées, le syndrome de Noonan ou le syndrome Léopard [19].
B. LE SYNDROME DE WATSON :
Watson a décrit trois familles présentant un syndrome ségrégant sur un mode
autosomique dominant et associant une sténose pulmonaire, de multiples taches
café au lait et un retard mental. La présence d’une sténose pulmonaire et d’un retard
mental chez tous les patients est inhabituelle dans les familles NF1.L’analyse de ces
familles a montré la présence de nodules de Lisch et de neurofibromes chez certains
des patients mais avec une fréquence diminuée par rapport aux patients NF1.Les
autres signes de NF1 sont absents. L’utilisation de marqueurs polymorphes du gène
NF1 a permis de démontrer une relation entre le locus du gène NF1 et le syndrome
de Watson, et deux mutations du gène NF1 ont été trouvées dans deux familles avec
un syndrome de Watson : délétion de 80 kb – duplication de 42 Pb dans l’exon 28.
93
Le syndrome de Watson peut être actuellement considéré comme une forme
allélique de NF1. Mais malgré ces éléments qui semblent l’associer à la NF1, la
pathogénie du syndrome de Watson reste encore à découvrir [19].
C. LA MALADIE DES TACHES CAFE AU LAIT ISOLEES (OU NF6) :
Dans un petit nombre de famille, les patients ne présentent que six taches
café au lait ou plus avec une transmission de ce trait clinique suivant un mode
autosomique dominant. Chez ces patients, l’examen ne trouve pas de neurofibrome
et pas de nodule de Lisch. Comme il s’agit d’un diagnostic différentiel de la NF1,
cette entité clinique a été nommée NF6 ou maladie des taches café au lait isolées
multiples.
D. L’ASSOCIATION NF1 ET SYNDROME DE NOONAN :
Le syndrome de Noonan isolé est une maladie génétique relativement
fréquente de transmission autosomique dominante. Il se caractérise, principalement,
par le tableau clinique associant une petite taille, un retard mental, une déformation
sternale, des anomalies cardiaques congénitales (sténose valvulaire pulmonaire et
cardiomyopathie hypertrophique), une faiblesse musculaire et une dysmorphie
faciale comprenant : un ptôsis, un hypertélorisme, une hypoplasie de l’étage moyen
de la face et des ptérigiums au niveau du cou. Les analyses de liaison dans les cas
familiaux, peu fréquents, avaient montré une hétérogénéité génétique, avec
toutefois un locus fréquemment retrouvé en 12q24.2–12q24.31 et une ségrégation
indépendante de la NF1 et du syndrome de Noonan pour les familles porteuses des
deux phénotypes. Le gène responsable localisé sur ce locus fréquent a été très
récemment découvert. Il s’agit de PTPN11 qui code pour une phosphotyrosine
protéine phosphatase, SHP-2.Le gène PTPN11 serait en cause dans 50 % des cas de
syndrome de Noonan. Cette découverte est importante puisque les anomalies
94
mineures du développement parfois observées au cours de la NF1 posent la
question des interrelations avec cette pathologie malformative associant dysmorphie
faciale, petite taille, anomalies cognitives, cardiopathie congénitale et impubérisme
[19, 53].
E. LE SYNDROME DE LEOPARD :
Il s’agit d’une maladie autosomique dominante. Le tableau clinique associe
une dysmorphie crâniofaciale typique, de nombreuses lentigines, des anomalies
cardiaques et un retard mental variable. Malgré la découverte d’une mutation du
gène NF1 de type substitution faux sens (M1035R) chez une jeune patiente atteinte
d’une forme typique de syndrome de Léopard, ce syndrome n’est pas considéré
comme étant lié au gène NF1 et cette découverte doit être considérée comme
fortuite [19].
95
V. EVOLUTION ET COMPLICATIONS :
A. EVOLUTION :
La NF1 correspond à une affection évolutive qui devient plus lourde année
après année. Si dans la majorité des cas la gravité des atteintes demeure limitée,
tout au long de la vie des complications imprévisibles peuvent survenir et Chaque
tranche d’âge comporte aussi des risques différents de complications [1, 19].
L’imprévisibilité de l’évolution de la NF1, la survenue de complications faisant
la gravité de la maladie, mais également les conséquences esthétiques et la visibilité
de la maladie ont un impact significatif sur la qualité de vie de ces malades [1, 19].
À ce jour, aucun argument impliquant l’action de l’environnement n’a été
proposé pour expliquer la grande variabilité phénotypique de la NF1 [1, 19].
Dans notre série l’évolution a été marquée par la survenue d’un certain
nombre de complications justifiant et soulignant la nécessité d’une surveillance de
ces patients (voir Tableau 16).
Il est important de signaler que le fait de rassurer en plus d’un défaut de
moyen conduit sans doute nos patients à négliger l’utilité du suivi et de ne pas
consulter qu’à un stade tardif des complications ( 8 patients ont été perdus de vue
soit 40 % des patients).
A travers ce travail, nous voulons signaler l’intérêt de créer des associations et
des organisations non gouvernementales pour ces patients pouvant les aider à
s’intégrer dans leur environnement en les orientant vers des métiers n’exigeant pas
une scolarisation prolongée ce qui peut devenir un élément d’équilibre psychique
compensant les sentiments d’infériorité engendrés par l’affection dans le but
d’améliorer la qualité de vie de ces patients.
96
TABLEAU 16 : Fréquence des complications justifiant le suivi des malades atteints
de neurofibromatose de type 1 en fonction de l’âge.
Complications
Notre série
Séries de
(%)
littérature (%)
Âge
Peau
Neurofibromes plexiformes
55
30 à 39
< 5 ans
Xanthogranulome juvénile
0
1à2
Enfance
Gliome des voies optiques
0
15
petite enfance
Symptomatiques
0
2à4
Pseudarthrose
0
3à4
Scoliose
25
Œil
Squelette
nécessitant chirurgie
enfance
Enfance,
0
2 à 4,4
adolescence
Difficultés d’apprentissage
20
33 à 70
enfance
Épilepsie
5
6à7
enfance
Hydrocéphalie
0
1,5 à 2,6
Enfance
Neurofibrosarcome
0
3à4
Adolescence, adulte
Leucémie
0
< 0,1
Tumeur stromale digestif
10
5
HTA
0
5
adulte
Phéochromocytome
0
<1
adulte
Sténose de l’artère rénale
0
1
enfance,
Système nerveux
Cancers
Hypertension artérielle
adolescence
97
B. SYNTHESE SUR LES PRINCIPALES COMPLICATIONS TUMORALES :
La majorité des tumeurs sont bénignes (neurofibromes) mais si les
complications tumorales malignes sont rares, ce sont elles qui font la gravité de la
NF1.La répartition des tumeurs malignes est très différente de celle des tumeurs de
la population générale : 50 % des tumeurs correspondent à des tumeurs du système
nerveux
central
(épendymome,
astrocytome,
médulloblastome,
méningiome,
gliome), dont un tiers sont des gliomes des voies optiques. Les tumeurs malignes
des gaines nerveuses restent la principale complication de la NF1 à l’âge adulte [17,
26].
Certains autres cancers, qui demeurent exceptionnels, ont sans doute une
prévalence
accrue
au
cours
de
la
NF1
:
glioblastomes,
leucémies,
rhabdomyosarcomes, tumeurs carcinoïdes du duodénum, phéochromocytomes
malins, neuroblastomes et tumeur de Wilms. Une myélodysplasie particulière de
l’enfant avec monosomie 7 est associée à la NF1 [1, 19].
Des études concernant les enfants traités pour une complication tumorale ont
montré une augmentation significative du nombre de tumeurs malignes secondaires
au traitement (ostéosarcome, syndrome myélodysplasique...). Le traitement des
tumeurs malignes doit donc être très spécifique et nécessite une prise en charge
spécialisée compte tenu du risque théorique d’apparition d’une seconde néoplasie
(ostéosarcome, leucémie myéloïde) après un traitement génotoxique (radiothérapie,
chimiothérapie) [17, 19].
L’absence d’atteinte maligne dans notre série vient du fait que la série est de
petite taille et qu’un certain nombre de nos patients ont été perdue de vue par
défaut de moyens.
98
TABLEAU 17 : Répartition et incidence des principales complications tumorales de la
neurofibromatose de type 1 (enfants et adultes) [26].
TYPE
INCIDENCE
Neurofibromes cutanés et sous-cutanés.
20–90 %
Neurofibromes plexiformes.
30 %
Xanthogranulomes.
1–2 %
Gliome des voies optiques.
15–20 %
Autres tumeurs cérébro-spinales.
5%
Tumeurs malignes des gaines nerveuses.
5–15 %
Leucémies et myélodysplasies.
≤1 %
Wilms, neuroblastomes, rhabdomyosarcomes.
1–2 %
Phéochromocytomes.
≤1 %
Tumeurs carcinoïdes.
0,6–1,5 %
Divers
(kystes
et
fibromes
osseux,
léiomyomes,
<1 %
ganglioneuromes, cancers coliques, lymphomes, mélanomes de
la choroïde, tumeurs stromales du tube digestif, seconds
cancers et cancers multiples).
99
VII. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE NF1 :
A. LES RECOMMANDATIONS DE SUIVI DES MALADES ATTEINTS :
La NF1 nécessite une prise en charge à vie et adaptée à l’âge des patients dans
des structures multidisciplinaires particulièrement adaptées à la diversité de cette
prise en charge.
Il n’existe pas, actuellement, de traitement spécifique de la maladie. En dehors
du conseil génétique et du traitement des manifestations cutanées qui constituent la
demande prioritaire des malades adultes, un suivi est nécessaire pour la détection
précoce des complications de la NF1 dont beaucoup surviennent dans l’enfance. La
gravité de la NF1 est variable d’un sujet à l’autre au sein d’une même famille et elle
augmente généralement avec l’âge du patient. Malheureusement, nous ne disposons
actuellement d’aucun signe prédictif de l’évolution de la maladie et, même devant
des formes de NF1 qui paraissent bénignes, un suivi doit être proposé [19, 54].
La prise en charge des patients NF1 correspond donc à une surveillance
régulière, essentiellement clinique, et au traitement des complications lorsqu’elles
apparaissent. L’examen clinique peut facilement identifier des complications telles
une scoliose, une pseudarthrose, une hypertension artérielle liée à une sténose de
l’artère rénale ou à un phéochromocytome ou encore des difficultés d’apprentissage
scolaire dont le dépistage doit être le plus précoce possible [17].
La place des examens complémentaires systématiques est mineure au cours
de la NF1 par rapport au suivi clinique du fait de la rareté des complications, et
surtout de leur caractère souvent symptomatique. Les examens complémentaires ne
sont à effectuer que sur des arguments cliniques. La seule exception controversée
est l’IRM cérébrale, pour la détection d’un gliome des voies optiques potentiellement
agressif, en particulier chez les jeunes enfants de moins de six ans chez lesquels
l’examen ophtalmologique complet est non réalisable. Au-delà de cet âge un
100
examen ophtalmologique complet peut être réalisé en dehors d’enfant présentant
des troubles neurocognitifs importants et/ou dont la coopération ne peut être
obtenue. Cette attitude vient du fait que le GVO évolue en moyenne jusqu’à l’âge de
six ans puis se stabilise. En cas d’anomalie évocatrice de gliome des voies optiques
à l’imagerie, seuls les gliomes des voies optiques à évolution agressive justifieront
un acte thérapeutique. Afin d’évaluer le potentiel agressif de la tumeur, la
surveillance suivante est alors proposée : un examen ophtalmologique et une IRM
tous les trois mois pendant six mois puis tous les six mois pendant un an puis tous
les ans jusqu’à l’âge de la puberté. Ce protocole de surveillance permettra
d’améliorer les connaissances sur l’évolution des gliomes et de valider la prise en
charge des jeunes enfants atteints de NF1 [19].
Néanmoins,
durant
ces
dix
dernières
années,
différents
examens
complémentaires sont proposés par plusieurs auteurs dans le cadre d'investigation
initiale et du suivi clinique comportant des radiographies du crâne face et profil, une
radiographie des os longs, du rachis et du thorax, une échographie abdominale, une
TDM ou une IRM cérébrale, une audiométrie et un PEA, un champ visuel et la vision
des couleurs [52].
La surveillance de l’évolution des anomalies et le suivi sont, par la suite,
adaptés pour chaque patient en fonction des résultats des examens, et les décisions
médicales sont prises de façon collégiale au sein des structures multidisciplinaires
[17, 19].
Dans notre série les stratégies diagnostiques, avec la hiérarchisation de la
réalisation et la contribution diagnostique des principaux examens complémentaires
sont
conformes
aux
recommandations
actuelles,
inspirées
des
critères
diagnostiques en vigueur et des principales complications de cette affection. En effet
les premières consultations ont été d’une importance capitale dans la prise en
charge de nos patients. Elles ont permis de reprendre l’histoire personnelle et
101
familiale de la maladie, couplée à un examen clinique rigoureux, dermatologique et
général. Le diagnostic de la maladie a été essentiellement clinique. Elles ont permis
l’introduction et l’organisation de bilans et de suivis réguliers, ainsi que d’une
enquête familiale comportant un examen cutané et ophtalmologique des différents
membres de la famille. Elles ont eu un rôle primordial d’information et de
détermination pour le patient et sa famille : nature de l’affection, importance du
suivi, mode de transmission, possibilité de traitement, conseil génétique.
Après ces premières consultations le patient a été soumis à un certain nombre
d’investigations systématiques dans un premier temps dont nous avons décrit les
bénéfices dans notre étude, gardant à l’esprit un souci de santé publique et un souci
d’innocuité.
En fonction des résultats cliniques et complémentaires de première intention
un certain nombre d’investigations plus poussées ont été pratiquées.
Un suivi ultérieur est organisé avec le patient par la suite, pouvant se limiter
en l’absence de complication à une visite clinique semestrielle voir annuelle
permettant de surveiller l’évolutivité de la maladie.
102
TABLEAU 18 : Les recommandations pour le suivi des patients NF1 [17].
Enfant
Adulte
Evaluation initiale
Interrogatoire :
Interrogatoire et examen de la famille
- Antécédents familiaux et enquête
arbre généalogique, recherche de
familiale (examen initial).
Examen clinique complet :
- Gêne esthétique.
- Poids, taille, périmètre crânien,
- Douleurs.
pression artérielle.
Examen clinique :
- Examen neurologique (mouvements
- Recherche des critères diagnostiques de
anormaux).
neurofibromatose 1 (examen initial).
au lait, éphélides, neurofibromes sous-
- Existence de neurofibromes plexiformes
cutanés, neurofibromes plexiformes
(taille, évolutivité).
(nombre, taille, évolutivité).
- Neurofibromes cutanés gênant
sujets atteints
- Examen dermatologique : taches café
- Céphalées.
- Mesure de la pression artérielle.
- Examen orthopédique : cyphoscoliose esthétiquement.
- Examen endocrinologique :
- Existence de neurofibromes sous-
- Examen abdominal
- Existence d’une masse évolutive
- Examen ophtalmologique (acuité
(cutanée ou intra-abdominale).
visuelle, lampe à fente, fond d’œil,
- Examen neurologique.
champ visuel).
Dialogue :
- Évaluation des troubles de
- Explications répétées sur la maladie,
- IRM cérébrale systématique avant 6
d’examens complémentaires.
ans (dépistage du gliome optique).
- Réponses aux questions du patient et de
- Examens complémentaires si
sa famille.
anomalie clinique.
- Explications du résultat d’éventuels
Informations de la famille sur le
examens complémentaires.
l’éducation et les résultats des
- Visite annuelle conseillée chez le
éventuels examens.
médecin traitant et visite régulière (tous
Evaluation annuelle systématique
les 2–3 ans) auprès d’une structure
anomalies pubertaires.
l’apprentissage
pronostic, le conseil génétique,
- Examen clinique complet.
- Recherche de signes de
cutanés (douleurs, taille, évolutivité).
notamment en cas de prescription
- Conseil génétique.
multidisciplinaire
spécialisée dans la maladie.
complications selon l’âge du patient.
- Examen ophtalmologique.
- Évaluation des troubles de
l’apprentissage.
103
B. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :
1. Traitement des manifestations cutanées :
1.1. Traitement des TCL et des éphélides :
Elles sont le plus souvent peu gênantes esthétiquement. Mais en cas de
demande, l’excision chirurgicale des zones hyperpigmentées avec greffes représente
la solution la moins mauvaise tout en laissant une cicatrice souvent plus visible que
la lésion initiale. Des succès thérapeutiques ont été rapportés avec l’utilisation des
lasers YAG, Q-switched ruby et pulsés. Cependant, les résultats semblent
temporaires et des aggravations ont été rapportées. Ce traitement ne peut donc être
recommandé actuellement [55].
Fig.27 : Traitement par laser de quelques Taches café au lait [56].
1.2. Traitement des neurofibromes :
1.2.1. Les neurofibromes cutanés :
L’excision des neurofibromes volumineux ou gênants est depuis longtemps
pratiquée. Cependant cette technique est souvent limitée par le nombre de lésions à
retirer. Pour les lésions de moins de 2 cm, la destruction au laser CO2 est la solution
pratique et esthétique la plus satisfaisante permettant de détruire plusieurs
104
centaines de neurofibromes en une seule séance et la cicatrisation est obtenue en 3
à 4 semaines. L’électrocoagulation peut être choisie quand les lésions sont peu
nombreuses. Pour les neurofibromes supérieurs à 2 cm, la chirurgie sera préférée
[1].
1.2.2. Les neurofibromes sous cutanés : La chirurgie d’exérèse de ces
neurofibromes doit se faire sous microscope pour éviter des séquelles fonctionnelles
neurologiques [1].
1.2.3. Les neurofibromes plexiformes :
Le traitement ne peut être que chirurgical sous forme de simples exérèses
suivies de suture sans tension avec des excisions larges car la peau des malades
atteints de NF1 a des caractéristiques élastiques particulières, avec une capacité de
déformation importante et une capacité de rétraction quasinulle. Les complications
hémorragiques sont fréquentes, pouvant nécessiter parfois une autotransfusion. Les
neurofibromes plexiformes de la face posent des problèmes complexes de
réparation [1, 55].
Il est aujourd’hui assuré que les destructions de neurofibromes n’entraînent
aucun risque d’accélération de croissance des neurofibromes restants, ni de
cancérisation. Le bénéfice psychologique de telles destructions est souvent
considérable, pouvant permettre d’espérer le maintien ou la reconquête d’une vie
affective, sociale, psychologique, normale ou quasi normale [1, 55].
2. Traitement des complications :
Compte tenu de la diversité des atteintes et des problèmes rencontrés au
cours de la NF1, le traitement des complications nécessite souvent une décision
multidisciplinaire qui doit tenir compte des spécificités de la maladie :
-
Le traitement de TMGN fait appel à une chirurgie d’exérèse complète
associée à une radiothérapie plus ou moins une chimiothérapie adjuvante
par anthracyclines [1].
105
-
Le traitement des gliomes optiques est rarement justifié du fait de leur
faible évolutivité (seules les tumeurs symptomatiques et évolutives
requièrent un traitement). L’indication thérapeutique (chimiothérapie,
radiothérapie, chirurgie) est pesée suivant la localisation, l’évolution, le
retentissement et l’âge [1].
-
le dépistage des troubles neurocognitifs doit être le plus précoce possible
afin de pouvoir proposer un soutien scolaire adapté, un soutien
psychologique et des rééducations spécialisées.
-
le traitement des scolioses est différent en fonction de la nature
dystrophique ou non de la scoliose [40] :
•
Pour les scolioses non dystrophiques : Le traitement est identique à
celui de la scoliose idiopathique. Un traitement orthopédique par corset
est proposé en cas de scoliose évolutive. Un traitement chirurgical est
effectué en cas d’échec du corset avec un risque de pseudarthrose plus
important que dans la scoliose idiopathique probablement en rapport
avec une composante dystrophique associée.
•
Pour les scolioses dystrophiques : Le traitement par corset est
inefficace. Elles nécessitent un traitement chirurgical rapide quel que
soit l’âge de l’enfant. Une greffe osseuse doit être proposée même chez
le jeune enfant. L’intervention consiste à réaliser une arthrodèse
antérieure et postérieure pontant la zone dystrophique. Le risque de
complications est important avec un taux de pseudarthrose d’environ 20
%, Une révision de greffe est parfois nécessaire. Les complications
neurologiques sont plus fréquentes en cas de cyphoscoliose angulaire
ou d’anomalie intracanalaire.
-
Le traitement des tumeurs stromales digestives repose essentiellement sur
la chirurgie, dont la seule limite est le caractère parfois multiple des localisations
106
gastro-intestinales qui peut obliger à ne réaliser que l’exérèse des localisations
symptomatiques ou compliquées. L’exérèse complète est le seul traitement curatif
des tumeurs stromales localisées. Un curage ganglionnaire n’est pas réalisé du fait
de la rareté des métastases ganglionnaires. Une rupture tumorale pendant la
résection chirurgicale peut entraîner une dissémination péritonéale. L’exérèse
complète de la tumeur n’empêche pas la survenue de tumeurs secondaires en cas de
lésion à haut risque d’agressivité. Les récidives tumorales localisées à la cavité
abdominale peuvent également bénéficier d’une exérèse chirurgicale. Des résections
de métastases hépatiques ont également été proposées. L’exérèse endoscopique n’a
pas sa place dans le traitement des TSD. La chimiothérapie et la radiothérapie
palliatives sont peu efficaces sur ces tumeurs [48, 57].
C.CONSEIL GENETIQUE [19] :
Une fois le diagnostic établi chez un patient, le conseil génétique est le
suivant : le risque d’avoir un des descendants atteints est de 50 %, quelque soit le
sexe, avec une pénétrance quasicompléte d’environ 100 % et une expressivité très
variable, sans pouvoir prédire la sévérité de la maladie.
Pour les parents sans le moindre signe de NF1, le risque d’avoir des
descendants malades est sensiblement égal à celui de la population dans son
ensemble où l’on constate un taux de mutation d’environ 1/10000.
Le diagnostic de la NF1 est principalement clinique, mais la découverte du
gène de la NF1 a permis de proposer des analyses génétiques de dépistage. Or ces
analyses restent, à ce jour impuissantes à établir le pronostic de la NF1, et
demeurent incapables de répondre à des questions précises des familles et des
individus quant à la gravité et à l’évolution de leur pathologie. Cependant, elles
peuvent être utiles pour le diagnostic prénatal et préimplantatoire.
107
LA
NEUROFIBROMATOSE
DE TYPE 2
108
I. EPIDEMIOLOGIE :
La neurofibromatose de type 2 (NF2) ou neurofibromatose centrale représente
une des principales neurofibromatoses après la NF1.c’est une maladie rare, dont
l’incidence a été estimée à 1/25 000 naissances lors d’une étude réalisée par Evans
et al dans la région nord ouest de l’Angleterre comptant 4,1 millions d’habitants.
Dans cette même étude, la prévalence de la NF2 était de 1 sur 100 000 habitants et
l’incidence annuelle était de 1 nouveau cas pour1 312 000 habitants par an [58].
C’est une affection potentiellement sévère, responsable d’une diminution
notable de l’autonomie et de l’espérance de vie des patients [58].
II. GENETIQUE :
A. MODE DE TRANSMISSION :
La neurofibromatose acoustique est une affection héréditaire qui se transmet
sur le mode autosomique dominant.50 % des cas de NF2 sont dus à une
néomutation en particulier, les formes sévères contrairement aux formes familiales
atténuées. Sa pénétrance clinique est très forte : 90 % des porteurs de mutation
développent des symptômes avant l’âge de 45 ans [58].
B. IDENTIFICATION DU GENE :
Le gène de la NF2 a été identifié sur le chromosome 22 dans la région
22q12.2 en 1993.Il s’étend sur 120 kb environ contenant 17 exons dont les deux
derniers sont alternatifs. Sa séquence codante a une longueur de 1785 nucléotides,
et correspond à une protéine de 595 acides aminés, d’un poids moléculaire de 66 kd
[1, 58].
109
C. LE PRODUIT DU GENE : la merline ou schwannomine
La Schwannomine fait partie de la famille des protéines dites de bande 4.1.Elle
présente de fortes homologies de séquence avec une sous-famille comprenant
l’Ezrin, la Radixin et la Moesin, plus communément appelées ERM, qui lient le
cytosquelette d’actine à de nombreuses protéines associées à la membrane
cellulaire. Ces protéines sont composées d’une partie N-terminale (domaine FERM
permettant l’ancrage à la membrane) et d’une moitié C-terminale (domaine en hélice
alpha suivit d’un domaine C-ERMAD (pour ERM Association Domain) contenant un
domaine d’interaction avec l’actine).Les domaines N- et C-terminaux peuvent
interagir. L’interaction intermoléculaire conduit à la formation de polymère. Les ERM
sont alors dans une conformation dite ouverte. Si l’interaction est intramoléculaire,
la conformation est fermée. Les ERM ne peuvent plus se lier à l’actine et elles sont
considérées comme inactives. La merline peut passer d’une conformation fermée à
une conformation ouverte, principalement à la suite de la phosphorylation d’un
résidu thréonine situé près de l’extrémité C-terminale par les kinases de la famille
PAK [58, 60, 61].
Fig.28 : Schématisation des domaines C- et Nterminaux des protéines de la famille ERM [62].
Depuis son identification par clonage positionnel en 1993, le gène NF2 a fait
l’objet de nombreuses études. Bien qu’elles aient apporté un certain nombre
d’informations, les rôles biologiques de la schwannomine, et les mécanismes par
lesquels exerce son rôle de suppresseur de tumeur ne sont que partiellement
110
compris. La merline joue vraisemblablement un rôle dans l’adhésion et le
remodelage cellulaire [58, 59].
D. LE CARACTERE SUPPRESSEUR DU GENE NF2 :
Les tumeurs qui surviennent dans le cadre de la NF2 (schwannomes,
méningiomes et certaines tumeurs du SNC) sont liées à l’inactivation biallélique du
gène NF2.La première copie allélique est en général perdue sous la forme d’une
mutation germinale, la seconde copie étant perdue lors d’un événement somatique.
La perte de la protéine NF2 est également à l’origine de la quasi-totalité des
schwannomes sporadiques et d’environ 60 % des méningiomes sporadiques. Cette
inactivation biallélique du gène NF2 dans les tumeurs fait que ce gène peut être
considéré comme un gène suppresseur de tumeur [59].
E. LES MUTATIONS DU GENE NF2 :
Le gène de la NF2 a montré une grande variété de mutations différentes. Ces
mutations sont réparties pour une grande majorité sur la séquence codante et dans
les introns au niveau des sites consensus d’epissage et conduisent sans exception à
la synthèse d’une protéine tronquée. Il peut s’agit de polymorphisme, de mutations
faux sens ou non sens, d’epissage sur les introns, de mutations par décalage du
cadre de lecture (frame shift) ou de réarrangements constitutionnels du gène [59].
F. CORRELATIONS GENOTYPES-PHENOTYPES :
Depuis l’identification du gène NF2, plusieurs équipes ont tenté de trouver des
corrélations entre le génotype et l’expression phénotypique de la neurofibromatose
de type 2.Parry et al.(1996) et Ruttledge et al.(1996) ont établi que les patients
111
porteurs de mutations non sens ou de courtes insertions ou délétions
nucléotidiques développaient une forme sévère (dite de Wishart), alors que ceux
porteurs de mutations faux sens, d’épissage ou de délétion génomique étaient
atteints d’une forme modérée (dite de Gardner). Une agressivité de la maladie a par
ailleurs été rapportée pour les mutations d’épissage, qui variait en fonction du site
altéré (Kluwe et al.1998). Baser et al (2002a) ont décrit une mortalité moindre en cas
de mutation faux sens. Patronas et al (2001) ont observé que les patients porteurs
de mutations non sens ou de courtes insertions ou délétions nucléotidiques avaient
un nombre important de tumeurs spinales, en particulier intramédullaires. Parry et al
(1996) ont par ailleurs décrit une association entre la présence d’hamartomes de la
rétine et les mutations non sens. Sanson et al (1993) et Watson et al (1993) notaient
également une association entre la forme modérée et les délétions génomiques.
Bourn et al (1994), Kluwe et Mautne (1996), et Scoles et al (1996) quant à eux ont
décrit des formes sévères associées à des mutations faux sens [58, 61].
Ainsi une étude portant sur des patients NF2 a montré que les formes sévères
correspondent souvent à des néomutations, contrairement aux formes familiales
atténuées et parmi ces patients, il existerait une proportion non négligeable
d’individus mosaïques de 25 %.Ce phénomène permettrait d’expliquer l’apparent
effet d’anticipation qui est observé dans certaines familles NF2 et également les
variations phénotypiques observées chez des individus non apparentés présentant la
même mutation. Les manifestations cliniques et l’évolution sont relativement
similaires au sein de chaque famille, en revanche, les variations phénotypiques
interfamiliales sont plus marquées [58].
112
III. ETUDE CLINIQUE ET PARACLINIQUE :
A. LES CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA NF2 :
La caractéristique principale de la NF2 est la présence de schwannomes
vestibulaires bilatéraux. Ce ne sont cependant pas les seules tumeurs rencontrées
dans la NF2, et leur présence n’est pas indispensable au diagnostic. Plusieurs
critères diagnostiques ont été proposés.En effet, en1988, Martuza et Eldridge ont
défini les critères diagnostiques de la NF1 et de la NF2 qui ont ensuite été repris par
le National Institue of Health lors d’une conférence de consensus en 1988.Ces
derniers critères du National Institue of Health ont été jugés restrictifs et des critères
additionnels ont été définis par l’équipe de Manchester (Evans Et al.1992),
permettant ainsi d’inclure des patients sans histoire familiale de NF2, et sans
schwannome vestibulaire bilatéral s’ils répondent aux critères ci-dessous :
TABLEAU 19 : Les critères diagnostiques de la NF2, Manchester (Evans, 1992) [58].
A. Schwannome vestibulaire bilatéral.
B. Parent premier degré NF2 associé à :
- Soit à un schwannome vestibulaire unilatéral
- Soit à deux des lésions suivantes : méningiome, schwannome, gliome,
neurofibrome, opacités lenticulaires subcapsulaires postérieures juvéniles.
C. Schwannome vestibulaire unilatéral associé à deux des lésions suivantes :
méningiome, schwannome, gliome, neurofibrome, opacités lenticulaires
subcapsulaires postérieures.
D. Méningiomes multiples (deux ou plus) et deux parmi les lésions suivantes :
schwannome, gliome, neurofibrome, opacités lenticulaires subcapsulaires
postérieures.
113
Il est également admis dans la littérature qu’un patient porteur d’une mutation
du gène NF2 doit être considéré comme NF2 quelle que soit l’expression clinique de
la maladie.
B. LES ASPECTS CLINIQUE :
Le mode de présentation habituel de la NF2 est l’apparition d’une
hypoacousie, retrouvée chez environ 60 % des patients, généralement unilatérale.
L’âge auquel surviennent les premiers symptômes a une forte valeur prédictive de la
sévérité de la maladie. En effet, l’âge moyen de début des symptômes se situe entre
17 et 22 ans. Le premier signe d’une atteinte sévère est souvent une tumeur autre
qu’un schwannome vestibulaire se développant dans la petite enfance : Seulement
15 à 30 % des formes à début pédiatrique ont des symptômes révélateurs en rapport
avec une tumeur vestibulaire. Des mononeuropathies peuvent s’observer, touchant
volontiers le nerf facial. Les anomalies ophtalmologiques sont très fréquentes, et
une baisse d’acuité visuelle peut s’observer dès les premières années de vie, liée à
des méningiomes de la gaine des nerfs optiques ou à des hamartomes rétiniens
extensifs [58].
1. Les tumeurs :
1.1. Les schwannomes vestibulaires :
Le développement de schwannomes vestibulaires bilatéraux est l’élément
caractéristique de la NF2.il s’agit de tumeurs bénignes développées aux dépens de
la
gaine
de
Schwann
du
nerf
vestibulaire,
branche
de
division
du
nerf
cochléovestibulaire, VIIIéme nerf crânien. Le point de naissance de ces tumeurs sur le
nerf vestibulaire reste discuté. Deux régions anatomiquement définies pourraient
être en cause. Il s’agit en premier lieu du ganglion de Scarpa et En second lieu de la
zone de transition glioschwannienne ou zone d’Obersteiner ou root entry zone, qui
est une zone de plus grande instabilité histologique [58, 62].
114
D’un point de vue anatomopathologique, les schwannomes sont des tumeurs
encapsulées constituées uniquement de cellules de Schwann fusiformes entourant le
nerf porteur. Deux types histologiques intriqués sont décrits : le type Antoni A
(très dense, à cellules allongées, avec parfois des noyaux en palissade), et le type
Antoni B (moins cellulaire, d’architecture lâche, contenant souvent des lipides).La
tumeur est marquée par la protéine S100 et la vimentine. Dans la NF2, ces tumeurs
peuvent être multifocales et ont une architecture plus volontiers lobulaire par
rapport aux tumeurs sporadiques [58].
Ils sont bilatéraux dans 85 à 90 % des cas, souvent responsables de
symptômes révélateurs de la NF2 telles l’hypoacousie, les acouphènes et les troubles
de l’équilibre. La surdité est le plus souvent progressive (une surdité brusque est
également possible) et peu ressentie par le patient quand elle est unilatérale, plus
vite gênante quand elle est bilatérale. La survenue d’acouphènes précède souvent la
surdité. Les troubles de l’équilibre lors de changements brusques de la position de
la tête, ou des sensations vertigineuses sont moins fréquents, et sont alors souvent
en rapport avec des tumeurs de volume important. Rarement, lorsque les
schwannomes vestibulaires sont volumineux, peuvent être présents un syndrome
cérébelleux
cinétique
voire
un
tableau
d’hypertension
intracrânienne
par
hydrocéphalie. Il est à noter qu’il n’y a pas de parallélisme entre le volume tumoral
et l’importance de l’atteinte cochléovestibulaire [58, 63].
Le danger de cette tumeur résulte de sa localisation à l’intérieur du conduit
auditif interne et surtout de son évolution à l’intérieur de la boîte crânienne. En
effet, son développement dans un volume limité par des structures osseuses peut
conduire à la compression progressive des nerfs qui se trouvent à proximité. Dans
les formes évoluées, cette compression peut s’étendre au cervelet et au tronc
cérébral, engageant alors le pronostic vital du patient [58, 63].
115
1.2. Les méningiomes :
Les méningiomes sont fréquents (38 à 58 % des cas) et souvent multiples dans
la NF2, naissant à partir des cellules arachnoïdiennes des méninges. Les sous types
histologiques les plus fréquents sont fibroblastique et transitionnel, plus rarement
méningothélial. D’un point de vue clinique, une grande partie de ces méningiomes
est asymptomatique. Ces tumeurs peuvent se manifester en proportion égale par un
tableau d’hypertension intracrânienne en cas de volume important, par un signe de
focalisation liée à une compression du parenchyme cérébral et par des crises
d’épilepsie partielles ou généralisées en cas d’infiltration piale. Des tumeurs mixtes
constituées à la fois de contingents de méningiomes et de schwannomes ont été
décrites en particulier dans l’angle pontocérébelleux, et désignées sous le terme de
tumeurs de collision [64].
1.3. Les schwannomes :
Ils peuvent se développer sur tous les nerfs de l’organisme constitués de
cellules de Schwann. La localisation intracrânienne la plus fréquente après le nerf
vestibulaire est le nerf trijumeau. Des schwannomes multiples de la queue de cheval
sont
fortement
évocateurs
de
NF2.Les
schwannomes
sous
cutanées
sont
fréquemment retrouvées chez les patients NF2 sous forme de tuméfactions
directement accessibles à la palpation, souvent multiples, et qui sont responsables
de douleurs ou de problèmes esthétiques. Les tumeurs se développant sur les gros
troncs nerveux se révèlent par des syndromes douloureux ou des syndromes
compressifs [63].
Le principal diagnostic différentiel des schwannomes est représenté par les
neurofibromes,
qui
sont
des
lésions
siégeant
également
sur
les
nerfs,
essentiellement dans la peau, caractérisés par l’existence de différents types
cellulaires (cellules de schwann, mastocytes, fibroblastes) [58].
116
La très grande majorité de ces schwannomes ne nécessite pas de traitement
particulier. Les schwannomes sous cutanés sont parfois responsables de douleurs
invalidantes, ou peuvent croître de manière importante et poser des problèmes
esthétiques ; les schwannomes profonds peuvent comprimer les organes de
voisinage. Le traitement repose alors sur les traitements médicamenteux antalgiques
et l’exérèse chirurgicale de la lésion en cause [58].
1.4. Les épendymomes :
Des épendymomes de bas grade sont rencontrés dans la NF2.Ils sont le plus
souvent asymptomatiques. Les localisations les plus fréquentes sont le tronc
cérébral et la moelle cervicale haute. La progression vers la malignité est parfois
observée, en particulier en cas de traitement par radiothérapie [58].
1.5. Les tumeurs rachidiennes :
La NF2 se caractérise par la grande fréquence de tumeurs rachidiennes
multiples. Ces tumeurs sont le plus souvent bénignes et sont de même nature qu’en
intracrânien. Schématiquement trois compartiments peuvent être isolés, permettant
de rendre compte de l’histologie la plus probable des lésions.
-
Les lésions intramédullaires opérées correspondent le plus souvent à des
épendymomes, mais des astrocytomes et des schwannomes ont également
été décrits. Elles sont préférentiellement localisées au niveau cervical. Ils
surviennent classiquement chez des patients plus jeunes et peuvent être
cliniquement silencieux. Ces tumeurs intramédullaires sont en général de
bas grade et d’évolution lente, pouvant rester inchangées pendant
plusieurs années.
- Les lésions extra médullaires opérées correspondent à des schwannomes
ou à des méningiomes.
- Les lésions développées au niveau de la queue-de-cheval correspondent
généralement à des schwannomes des racines lombaires et/ou sacrées.
117
Ces trois types de lésions sont fréquemment associés chez un même patient.
Elles sont très souvent asymptomatiques, découvertes sur une imagerie réalisée
pour suspicion de NF2, et peuvent ainsi aider à poser le diagnostic de la maladie.
Parfois une de ces lésions peut être symptomatique, et c’est en s’appuyant sur les
données de l’examen neurologique et l’aspect des différentes lésions en IRM
(topographie, taille, caractère compressif sur les structures nerveuses), que la lésion
causale pourra être incriminée. Le traitement repose alors essentiellement sur la
chirurgie d’exérèse [58].
2. Les manifestations ophtalmologiques :
L’anomalie oculaire la plus fréquente est une cataracte à début précoce, à la
fois cataracte postérieure sous capsulaire, et cataracte corticale, retrouvée jusqu’à
80 % des cas. Il s’agit de l’un des critères diagnostiques de la NF2.La plupart du
temps asymptomatique, c’est un examen systématique à la lampe à fente qui
permet de les mettre en évidence, à condition que l’ophtalmologiste soit familier de
cette pathologie. Elles sont rarement responsables des symptômes invalidants.
Beaucoup plus rarement, sont retrouvés des hamartomes rétiniens, des gliomes du
disque optique, et des membranes épirétiniennes, ou des méningiomes de la gaine
des nerfs optiques. Ces lésions peuvent parfois évoluer vers la cécité [58, 62].
3. Les manifestations cutanées :
Les manifestations cutanées de la NF2 sont fréquentes (60 % des cas) et
diverses. Il existe au moins trois types de lésions : la plus fréquente est une tumeur
en plaque, intra-cutanée, légèrement surélevée, plus pigmentée que la peau autour,
avec un excès de pilosité. Des lésions plus profondes, sous cutanées, nodulaires,
sont fréquemment retrouvées, parfois sur le trajet des troncs nerveux, et
correspondent dans la grande majorité des cas à des schwannomes des nerfs
périphériques. Le nerf porteur peut en général être palpé à chaque extrémité de la
tumeur. Les taches café au lait sont plus fréquentes que dans la population générale
118
mais beaucoup plus rares que dans la NF1 : 43 % des patients atteints de NF2 ont au
moins une tache café au lait contre Moins de 10 % ayant plus de deux taches [62].
Fig.29 : Schwannomes nodulaires
Fig.30 : Tumeur en plaque, intra-
sous-cutanée de l'avant-bras gauche
[65].
cutanée, légèrement surélevée,
hyperpigmentée, avec un excès de
pilosité [58].
4. Les neuropathies périphériques :
L’atteinte du système nerveux périphérique dans la NF2 est avant tout liée à
l’existence
de
schwannomes
des
nerfs
périphériques
;
cependant,
des
mononeuropathies ont également été décrites. Les séries cliniques rapportent des
atteintes du nerf périphérique non liées à des tumeurs pour environ 6 % des
patients. Une étude systématique de 15 patients présentant un phénotype sévère de
la maladie a montré des signes cliniques en rapport avec une neuropathie
périphérique Chez 46,7 % des patients, et des signes électromoygraphique chez
66,7 % d’entre eux. Ces neuropathies sont de type axonal, avec parfois une
participation démyélinisante [58, 66].
119
C. LE BILAN PARACLINIQUE :
1. L’imagerie radiologique :
1.1. Place des examens complémentaires radiologiques :
L’IRM avec injection de gadolinium est actuellement l’examen clé de
l’exploration radiologique du patient NF2 permettant d’explorer l’ensemble du
parenchyme cérébral, des angles pontocérébelleux, de la moelle et des racines de la
queue de cheval en une session unique. L’IRM permet en effet de dépister les
tumeurs, de caractériser leurs aspects principaux et ainsi d’évaluer leur nature,
rendant possible le diagnostic quasicertain de la plupart des cas de NF2.L’IRM est
aussi l’outil de référence pour le suivi évolutif des tumeurs par la comparaison de
leur taille sur les examens successifs.
La TDM peut être indiquer en cas de contre indication à l’IRM, et être le seul
moyen de surveillance radiologique. Elle permet pour les lésions volumineuses
d’apprécier le retentissement sur les structures adjacentes et l’hydrocéphalie
éventuelle, et de préciser la place sinus latéral, du golfe de la jugulaire ou la
pneumatisation mastoïdienne dans le cadre du bilan préopératoire.
1.2. Les aspects radiologiques de la NF2 :
1.2.1. Les lésions de l’étage intracrânien :
1.2.1.1. Le schwannome vestibulaire :
C’est une masse bien limitée, fréquemment hétérogène en raison d’un
remaniement
kystique
ou
hémorragique.
Il
est
en
iso/hyposignal
T1,
en
iso/hypersignal T2 et se rehausse fortement après injection. Il peut entraîner un
élargissement du conduit auditif interne [43].
120
Fig.31 : Aspects IRM des schwannomes vestibulaires (SV) dans la NF2.
(a) coupe axiale T1, SV bilatéraux asymétriques (flèches) : image en isosignal de l’angle
ponto cérébelleux, prolongement dans le méat auditif interne.
(b) coupe coronale T1 avec Gadolinium : Les SV sont fortement rehaussés par l’injection
(flèches) [58].
1.2.1.2. Les schwannomes des autres nerfs crâniens :
Les schwannomes peuvent intéresser d’autres nerfs crâniens, en particulier le
nerf trijumeau (V), le nerf facial (VII), et aussi les nerfs mixtes tant au niveau
intracrânien qu’au niveau des branches périphériques cervicales. Ils peuvent être
multiples sur un même nerf et donnent un aspect en chapelet, assez caractéristique
de la NF2, en particulier sur le nerf trijumeau et acoustique [67].
Fig.32 : Aspects IRM des schwannomes dans la NF2.
(a) séquence axiale crânienne T1 avec gadolinium montrant des schwannomes
bilatéraux des trijumeaux.
(b) séquence coronale T1 avec gadolinium cervicale montrant un volumineux
schwannome du X responsable d’une compression trachéale [58].
121
1.2.1.3. Le méningiome :
Il se présente sous la forme d’une masse homogène à base durale, en
isosignal T1 et T2, dont le rehaussement après injection est habituellement
homogène et moins intense que pour le schwannome. Ils sont plus souvent petits et
nodulaires, volontiers multiples, avec une croissance rapide et une évolution
possible vers une méningiomatose diffuse. Ils sont plus fréquemment retrouvés au
niveau
d’un ventricule
latéral que
dans les cas sporadiques.
Parfois,
les
méningiomes ne forment pas une masse bourgeonnante mais un aspect sessile
doublant la dure mère. On parle alors de méningiomes «en plaque» ; un
épaississement osseux est très fréquemment associé [43, 58].
Fig.33 : IRM cérébrale réalisée en Séquences pondérées T1 avec Gadolinium, en
coupe axial (a) et coronal (b) montrant des méningiomes multiples, parasagittaux
(étoiles), de la convexité (flèches) et des sinus caverneux (têtes de flèche) [58].
1.2.1.4. Les calcifications intracrâniennes :
Elles siègent plutôt au niveau des plexus choroïdes et du cortex cérébelleux,
parfois à la surface du cortex cérébral et en région sous épendymaire [67].
122
1.2.2. Les lésions de l’étage rachidien :
1.2.2.1. Les tumeurs intramédullaires :
Il s’agit typiquement d’épendymomes, habituellement dans la région cervicothoracique ou bulbaire apparaissant en hypo/isosignal T1, en iso/hypersignal T2 et
se rehaussent modérément de façon homogène ou hétérogène. Une syringomyélie
est souvent associée [68].
1.2.2.2. Les tumeurs intradurales extramédullaires :
Elles sont représentées par les tumeurs des gaines nerveuses (essentiellement
des schwannomes mais les études anatomopathologiques retrouvent aussi des
neurofibromes) et les méningiomes. Ces tumeurs sont le plus souvent multi-étagées
[69].
Fig.34 : IRM de la fosse postérieure et du rachis en coupe sagittale T1 injectée
montrant l’association de tumeurs rachidiennes multiples et de schwannome
vestibulaire dans la NF2 ; 1) méningiomes, 2) épendymomes, 3) schwannomes,
S) volumineux schwannome vestibulaire [58].
123
1.2.2.3. Les Lésions osseuses :
Elles sont fréquentes (scalloping vertébral postérieur et élargissement des
foramens intervertébraux) mais contrairement à la NF 1, elles sont uniquement
secondaires à des tumeurs intra ou extramédullaires [43].
2. Le bilan audio-vestibulaire :
2.1. L’audiométrie :
Le schwannome vestibulaire se caractérise par une surdité de perception de
type
rétrocochléaire
prédominant
sur
les
fréquences
aiguës. L’audiométrie
vocale révèle fréquemment un seuil et un pourcentage de discrimination plus
perturbés que ne le laisserait penser l’audiométrie tonale [70].
2.2. L’impédancemétrie :
L’étude des réflexes stapédiens peut révéler au minimum une fatigabilité ou
leur disparition sur une ou plusieurs fréquences du côté opposé à la lésion. Cette
anomalie est suffisamment évocatrice d’une compression du nerf cochléaire pour
justifier à elle seule la pratique d’une IRM devant une surdité de perception
unilatérale ou asymétrique [70].
2.3. Les potentiels évoqués auditifs (PEA) :
La sensibilité des PEA dans le dépistage des SV est aujourd’hui débattue. En
effet, l’imagerie révèle un grand nombre de petits SV intraméatiques associés à des
PEA normaux. Selon une étude récente, la sensibilité de cet examen n’est que de 71
% et sa spécificité de 76 %.Les PEA sont également utiles pour établir un pronostic
auditif dans le cadre d’une éventuelle tentative chirurgicale de préservation de
l’audition [70].
2.4. L’éléctronystagmographie et la vidéonystagmograchie : recherche une
hypoexcitabilité ou une aréflexie calorimétrique [70].
124
3. Le bilan ophtalmologique : doit inclure un examen à la lampe à fente et un
fond d’œil.
4. Le bilan orthophonique : doit comporter une évaluation des modalités de
communication du patient selon ses atteintes auditives et visuelles, avec évaluation
de la lecture labiale en particulier [71].
5. Le bilan génétique [70] :
La mise en évidence de la mutation germinale chez un patient atteint de NF2
va permettre de proposer aux sujets apparentés un diagnostic précoce et
présymptomatique. Le diagnostic moléculaire se fait à partir d’un prélèvement
sanguin des leucocytes et peut être indiqué dans les situations suivantes :
§
Patient porteur de SV bilatéraux ou d’un SV et d’une autre tumeur
intracrânienne.
§
Patient porteur d’une tumeur intracrânienne ayant un membre de sa famille
atteint de NF2.
§
Patient porteur d’une forme sporadique de SV unilatéral, mais âgé de
moins de 30 ans.
§
Enfant présentant un méningiome ou un schwannome, même isolé, quelle
que soit la localisation.
125
IV. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE LA NF2 :
A. LA NF 1ET LA NF 2 :
Les principales difficultés diagnostiques se posent dans les cas pédiatriques
pour lesquels la présentation peut être particulièrement atypique et prendre du
temps avant de réunir tous les critères diagnostiques [1, 58].
B. LES SCHWANNOMATOSES :
Les schwannomatoses ou neurilemmomatoses sont caractérisées par des
schwannomes multiples cutanés et sous cutanés sans schwannomes vestibulaires
posant ainsi un problème de diagnostic différentiel avec la NF2.En effet, Les patients
porteurs d’une schwannomatose sont parfois confondus avec des patients NF2 dans
la mesure où les patients NF2 peuvent se présenter initialement avec des
schwannomes sous cutanés ou spinaux. Cependant les patients atteints de
schwannomatose n’ont pas, par définition, de schwannome vestibulaire, ni de
méningiome [1, 58].
126
V. EVOLUTION ET PRONOSTIC :
A. LES FORMES EVOLUTIVES :
Les travaux de Wishart et Gardner ont permis de distinguer deux formes
évolutives de NF2 [67, 70] :
•
Une forme sévère (dite de Wishart) caractérisée par un début précoce dans
l’adolescence, en tout cas avant l’âge de 25 ans, une évolution rapide et le
développement de multiples tumeurs en plus des SV bilatéraux, des chirurgies
répétées, et une survie rarement au delà de 40 ans. c’est la forme la plus
fréquente (50 à 75 % des cas).
•
Une forme modérée (dite de Gardner) de début tardif après l’âge de 25ans,
d’évolution plus bénigne et souvent limitée au développement de SV
bilatéraux. la survie peut aller au delà de 50 ans.
B. PRONOSTIC DE LA NF2 :
Le pronostic de la NF2 reste réservé malgré les progrès diagnostiques et
thérapeutiques majeurs réalisés au cours de ces dernières décennies avec une
espérance de vie de l’ordre de 50 ans. Une étude portant sur les facteurs prédictifs
du risque de mortalité chez 368 patients NF2, a conclue que le risque de mortalité
était plus important lorsque l’âge de diagnostic était plus précoce, et lorsque des
méningiomes intracrâniens étaient présents. Ce risque était moins important pour
les patients pris en charge dans des centres spécialisés, comparativement à ceux qui
sont pris en charge dans des centres non spécialisés ce qui pousse à une prise en
charge adaptée dans des centres spécialisés multidisciplinaire. Les deux sous
groupes de malades classiquement définis comme les types ou les formes évolutives
correspondent bien à ces données. En effet, cette distinction entre ces deux groupes
127
repose sur un critère simple, fiable, et validé, représenté par l’âge d’apparition des
premiers symptômes avant 20 ans [58].
Le devenir fonctionnel de ces patients est également compromis, un grand
nombre d’entre eux devenant sourds au cours de l’évolution de la maladie, quels
que soient les traitements entrepris. La paralysie faciale est également un
événement redouté de l’évolution. La large diffusion des atteintes possibles de la
maladie peut être responsable de l’accumulation de handicaps sévères. La vision
peut être compromise par une cataracte, le développement excessif d’hamartomes
rétiniens, des méningiomes de la gaine des nerfs optiques ou par des ulcérations
cornéennes sévères post-paralysie faciale.Les schwannomes des nerfs crâniens
peuvent entraîner une paralysie faciale, ou des troubles de la déglutition. Les
tumeurs rachidiennes ou les atteintes des nerfs périphériques peuvent être
responsables
de
déficits
sensitifs
et
moteurs
des
membres,
de
troubles
sphinctériens. Il faut cependant noter que peu de nouvelles tumeurs apparaissent au
cours de l’évolution chez les patients adultes [58, 70].
128
VI. PRISE EN CHARGE DES MALADES ATTEINTS DE NF2 :
A. LES RECOMMANDATIONS DE SUIVI ET DE DEPISTAGE :
1. Des patients dont le diagnostic de NF 2 est posé :
Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, clinique mais
surtout radiologique, annuelle ou biannuelle. C’est dans ce cadre que l’IRM trouve
tout son intérêt dans le dépistage présymptomatique et le suivi des tumeurs, surtout
des schwannomes vestibulaires. En effet, il faut réaliser chez ces patients une IRM
encéphalique (avec étude centrée sur les conduits auditifs internes) et des potentiels
évoqués auditifs (PEA) annuels. S’il existe une tumeur intramédullaire, une
surveillance
annuelle
par
IRM
est
proposée
Alors
qu’en
cas
de
tumeur
extramédullaire, la surveillance sera avant tout clinique et un contrôle IRM sera fait
devant toute modification des symptômes [2, 43].
2. Des patients dont le diagnostic de NF 2 est présumé ou probable :
Un
bilan
initial
est
réalisé
comprenant :
un
examen
neurologique,
dermatologique et ophtalmologique, des tests audiométriques avec des PEA, une
IRM cérébrale et médullaire et un test génétique. Si au terme de ce bilan le
diagnostic reste incertain, on réalise une surveillance clinique annuelle jusque l’âge
de 10 ans. Entre 10 et 30 ans, en plus de la surveillance clinique, une IRM cérébrale
et des PEA sont effectués chaque année ainsi qu’une IRM médullaire s’il existe une
tumeur intramédullaire sur le bilan initial [72, 73].
3. Des apparentés au premier degré d’un patient atteint de la NF 2 :
3.1. Les parents et la fratrie :
Si une NF 2 est suspectée chez un patient sans antécédents familiaux, le
risque pour les parents et la fratrie d’être atteint est très faible (moins de 1 %).Pour
129
les parents, il est conseillé de réaliser un examen neurologique, un test
audiométrique et des PEA. Une IRM cérébrale peut être réalisée afin d’exclure une
mosaïque. Si les parents sont indemnes, il n’est pas nécessaire de réaliser un
dépistage au sein de la fratrie [58, 73].
3.2. Les enfants :
La surveillance des enfants des patients NF 2 repose sur la réalisation d’un
examen ophtalmologique à la naissance. Un test génétique doit être proposé si la
mutation au sein de la famille est connue. Si le patient n’est pas porteur de la
mutation, le diagnostic de NF 2 est alors exclu. Si la mutation n’est pas connue, on
réalise un suivi. Ce dernier repose sur : une surveillance clinique annuelle, des PEA
annuels à partir de 10 ans. Une IRM cérébrale est réalisée à l’âge de 12 ans. Si une
tumeur est détectée, on réalise un contrôle annuel et une IRM spinale de référence ;
en l’absence de tumeur, on effectue une IRM cérébrale tous les 2 ans jusque l’âge de
20 ans puis tous les 3 ans jusque l’âge de 30 ans .Une IRM négative à l’âge de 15,
25 et 35 ans chez un sujet à risque à 50 % réduit la probabilité d’avoir une NF 2
respectivement à environ 30 %, 10 % et 5 %.Après 30 ans, le dépistage systématique
peut être suspendu sauf dans les familles où la NF 2 est de survenue tardive [73,
74].
B. LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE :
L’objectif thérapeutique de la prise en charge est orienté vers le maintien de la
qualité de vie des patients NF2.Ces malades présentent de nombreuses tumeurs
dont l’histologie est en règle générale bénigne. Le potentiel évolutif de ces lésions
n’est pas prédictible, et certaines peuvent rester stables longtemps.
Le principe général est actuellement, de ne traiter que
les lésions
symptomatiques ou en croissance rapide et de proposer une surveillance clinique et
130
radiologique au minimum annuelle et prolongée à vie. Ce dernier doit être assurer
par une équipe oto-neurochirurgicale.
1. Les schwannomes vestibulaires :
Il représente Le principal enjeu thérapeutique. Les stratégies thérapeutiques
sont déterminées au cas par cas et peuvent inclure différentes possibilités :
1.1. La surveillance « armée ».
1.2. La chirurgie :
Elle reste la modalité thérapeutique de référence. L’exposition de la lésion
peut se faire en suivant des voies d’abord diverses, développées au sein d’équipe
neurochirurgicale pure, d’équipe ORL pure ou d’équipe otoneurochirurgicale
associant les compétences des deux spécialités. Il peut s’agit de :
•
La voie translabyrinthique décrite par william house en collaboration avec
les neurochirurgiens, permettant l’exérèse de tumeurs de tous volumes
grâce à la squelettisation de l’enveloppe durale du rocher et du sinus
sigmoïde. Elle est à ce jour la voie d’abord la plus utilisée dans les équipes
otoneurochirurgicales.
•
La voie rétrosigmoïde purement neurochirurgicale décrite par Dandy et
codifiée dans les centres neurochirurgicaux comme approche standard de
la fosse postérieure et de l’angle pontocérébelleux.
•
La voie sus pétreuse développée par William House dans les années 1960,
permettant l’abord du méat auditif interne et de son contenu par son toit.
•
La voie rétrolabyrinthique élargie Décrite par Darrouzet. C’est la plus
récente des voies otoneurochirurgicales et tend à combiner les avantages
des voies transpétreuses.
Quelle que soit la voie d’abord choisie, certaines précautions générales
périopératoires s’imposent désormais telle l’antibioprophylaxie périopératoire par
131
céphalosporines et l’usage d’un monitorage du nerf facial, fondée sur une détection
soit électromyographique soit pneumatique. Le monitorage de l’audition, par
potentiels évoqués auditifs ou par détection directe des potentiels cochléaires sur le
nerf auditif, n’est pas indispensable mais participe à la qualité de la stratégie de
préservation auditive [70].
1.3. La radiothérapie :
1.3.1. La radiochirurgie stéréotaxique :
La radiochirurgie stéréotaxique est l'alternative principale de la microchirurgie
des schwannomes vestibulaires. L'intérêt de la radiochirurgie est de prévenir le
développement tumoral à long terme, de maintenir la fonction neurologique et de
prévenir les nouveaux déficits. Il s’agit d’une irradiation par le Gamma-Unit
(Leksell®) qui met en jeu en une seule séance la convergence de 261 faisceaux
d’irradiation issus du cobalt 60 vers la tumeur cible (Gamma-Knife).La dosimétrie
est faite en trois dimensions sur la base de documents IRM dédiées. Cette
dosimétrie est de 29 Gray au centre de la tumeur et 13 à 15 Gray comme dose
marginale. L’avantage de cette technique est avant tout sa rapidité de mise
en œuvre et la brièveté du traitement. Les inconvénients de la technique sont liés au
potentiel délétère de la radiothérapie sur les tissus voisins qui a nettement diminué
avec la réduction de la dose marginale, Le coût très important de l’appareillage
dédié à cette technique limitant le nombre d’implantations des dispositifs, et de ne
pas être adapter au traitement des tumeurs volumineuses qui sont les plus
dangereuses à réséquer [70, 75].
1.3.2. La radiothérapie fractionnée :
La protraction du traitement sur 3 à 4 semaines permet, en théorie, une
meilleure tolérance du tissu nerveux par rapport au protocole unidose. La cible
tumorale peut être parfaitement conformée dans l’espace grâce à l’IRM et à la
dosimétrie 3D.L’utilisation de collimateur multilames, tournant autour du patient,
132
permet d’adapter l’irradiation au plus près de la forme de la lésion. C’est la
radiothérapie fractionnée dite « conformationnelle ». La dose peut être délivrée en 5
à 20 fractions, avec une dose par fraction de 1,2 à 5 Gy, la dose habituelle étant de
1,8 Gy. Le contrôle lésionnel semble aussi favorable qu’avec le Gamma-Knife. Elle a
pour avantage principal de pouvoir traiter des tumeurs de tous volumes, sans voir
augmenter les risques neurotoxiques. Sa disponibilité dans la plupart des centres de
radiothérapie, rend cette technique plus diffusible et son utilisation de plus en plus
courante [70].
L’évaluation de l’efficacité de ces deux techniques de radiothérapie doit se
faire en comparaison l’histoire naturelle des tumeurs qui n’est pas parfaitement
connue. La mise en évidence d’une amélioration du cours évolutif de la maladie par
le traitement passe donc par la comparaison à un contrôle. Aucune équipe n’a pour
l’instant réussi à mener à bien une étude de qualité, prospective, randomisée, en
aveugle, permettant de prouver l’efficacité de la technique. Des évaluations
comparant, par exemple, les taux de croissance d’un schwannome vestibulaire
irradié au schwannome controlatéral non traité ne sont pas en mesure de démontrer
l’efficacité du traitement, ces taux de croissance n’étant pas identiques. D’autre
part, le risque d’induction de nouvelles tumeurs et de transformation maligne radioinduite existe, même s’il est rare, et doit particulièrement être pris en compte chez
des patients présentant une pathologie génétique qui prédispose à la formation de
tumeurs. Ces traitements doivent cependant être discutés, en particulier chez les
patients présentant des formes très sévères, au pronostic vital défavorable, et chez
qui la chirurgie est considérée comme dangereuse [58, 70].
1.4. L’implant auditif du tronc cérébral :
Le développement récent de l’implant auditif du tronc cérébral modifie les
possibilités thérapeutiques. Cet appareil permet de coder le son en impulsions
électriques au niveau des noyaux cochléaires du tronc cérébral. Pour cela, le signal
133
sonore est recueilli par un microphone oreillette, puis filtré et traité. Des impulsions
électriques sont ainsi générées, et transmises au complexe des noyaux cochléaires
du tronc cérébral par l’intermédiaire d’une électrode multicanaux insérée dans le
récessus latéral du quatrième ventricule, libre de toute tumeur. La tonotopie
respectée au niveau des noyaux cochléaires permet alors que l’information auditive
soit projetée sur les aires auditives corticales. La reconnaissance des bruits, des
sons, des phrases et des mots nécessite une rééducation orthophonique soutenue et
idéalement, une maîtrise de la lecture labiale [58, 77].
L’objectif de l’implant est de redonner au patient une perception des signaux
d’alerte. Dans les cas les plus favorables, une conversation avec l’implant seul peut
être possible [58, 77].
Fig.35 : Implant auditif du tronc cérébral.
(a) Le porte électrode (21 électrodes) est relié à (b).
(b) : (1) un aimant implanté en sous cutané. Les sons sont captés par un
microphone contour d’oreille (2), puis traités dans le boîtier (3). Le signal
électrique est ensuite transmis aux électrodes via l’antenne (4) positionné en
regard de l’aimant implanté [58].
134
1.5. Les indications :
-
En cas de tumeurs volumineuses : la plupart des auteurs s’accordent, à
pratiquer l’exérèse de la tumeur la plus volumineuse ou, en cas de volume
équivalent, à opérer le côté le plus sourd, en essayant de préserver le nerf
cochléaire. Cette approche est relativement consensuelle. Le devenir et la
prise en charge de la seconde tumeur sont le seul vrai problème. Il n’y a pas
de consensus véritable. Les auteurs s’accordent seulement sur une grande
modération dans l’indication chirurgicale si d’autres tumeurs, notamment
des méningiomes, grèvent déjà par leur présence et leur multiplicité le
pronostic vital, ce qui est souvent le cas dans les formes les plus sévères et
les plus précoces. Le choix va bien sûr dépendre des séquelles engendrées
par l’exérèse du premier schwannome et donc de l’existence de séquelles
faciales lourdes et d’une non préservation du nerf cochléaire. Il peut
paraître raisonnable, surtout si le nerf facial a souffert du premier côté, de
délivrer une radiothérapie stéréotaxique ou conformationnelle, en fonction
de l’âge du patient et du volume de la tumeur restante. Ce choix est
critiqué par certains auteurs qui avancent le risque de dégénérescence
sarcomateuse précoce fréquente du schwannome dans le cadre de la
NF2.D’autres ont obtenu des résultats favorables à long terme [70].
- En cas de tumeur de petite taille, la prudence et l’attente sont préférées
car cette maladie est le plus souvent source de tumeurs du névraxe
associées, mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel plus rapidement
que le neurinome restant. En cas de seconde tumeur invasive associée, la
chirurgie seule pourra être pratiquée [70].
- Les indications d’implantation auditive : l’implant auditif du tronc cérébral
doit être mis en place lors de l’exérèse du deuxième schwannome mais
certains auteurs proposent une implantation lors de l’exérèse du premier
135
schwannome même en cas d’audition controlatérale utile, permettant
d’optimiser la rééducation orthophonique et la qualité des résultats en cas
de survenue d’une surdité totale [58].
2. Les méningiomes : L’indication opératoire est portée seulement en cas de
tumeur symptomatique. Le traitement repose sur l’exérèse chirurgicale qui peut être
rendue délicate dans certaines localisations. La radiothérapie ou la radio chirurgie
sont des traitements complémentaires en cas d’exérèse incomplète avec récidive
tumorale [76].
3. Les tumeurs rachidiennes : L’indication opératoire est portée en cas de
tumeur symptomatique. La chirurgie des tumeurs intra médullaires est difficile avec
des risques d’aggravation neurologique. La chirurgie des tumeurs extra médullaires
comprimant la moelle épinière est plus «classique».La difficulté réside dans le
contact, parfois étroit, entre la tumeur et la moelle épinière [76].
136
LES AUTRES FORMES DE
NEUROFIBROMATOSES
137
I. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 3 :
Il s’agit d’une forme exceptionnelle, encore mal connue avec une prévalence
de 6 cas sporadiques rapportés dans la littérature. C’est une forme mixte qui tient à
la fois de la NF1 et la NF2, caractérisée par des taches café au lait, des neurinomes
ou des neurofibromes et des tumeurs multiples de SNC (gliomes ou méningiomes)
[1,16].
II. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 4 :
C’est la forme variante des neurofibromatoses caractérisée par un phénotype
variable et inclassable par ailleurs de NF1 à NF3, ni de NF5 à NF7, avec une
prévalence de 5 cas rapportés dans la littérature. Son mode de transmission n’est
pas encore élucidé [16].
III. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 5 :
C’est la neurofibromatose segmentaire, exceptionnelle avec une prévalence de
0.001 %. Elle est caractérisée par la présence de neurofibromes cutanés et/ou de
taches café au lait, parfois de lentigines et exceptionnellement de nodules de Lisch,
de topographie segmentaire métamérique voir hémicorporelle ou plus rarement sur
plusieurs segments bilatéraux et par l’absence de caractère héréditaire. Le
diagnostic ne peut être porté que qu’après avoir éliminé le diagnostic de NF1 ou de
NF2.
La neurofibromatose segmentaire peut être une forme mosaïque de NF1.Le
conseil génétique doit être prudent car il existe quelques cas exceptionnels de NF1
héritée de parents ayant une forme segmentaire impliquant donc des cellules
germinales [78].
138
IV. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 6 :
La neurofibromatose de type 6 (NF6) ou maladie des Taches Café au Lait (TCL)
isolées multiples est un diagnostic différentiel posé pour des patients chez qui la
neurofibromatose de type 1 (NF1) n'a pas pu être diagnostiquée avec certitude.
Son mode de transmission se fait sur le mode autosomique dominante. La
cause moléculaire de la NF6 reste encore incertaine, l'étude de deux familles a
permis de distinguer la ségrégation de ce trait clinique, de celle de marqueurs
moléculaires liés au gène NF1 sur le chromosome 17 et d'affirmer la non
responsabilité du gène NF1 dans la NF6. Mais une autre étude a trouvé une liaison
étroite entre le locus NF1 et la présence de TCL dans une famille atteinte de NF6 sur
3 générations avec une pénétrance complète. Il pourrait donc exister deux types
différents de NF6 dont l'un serait lié au locus NF1 [1, 79].
Cette forme particulière de NF est définie par des taches café au lait qui
demeurent isolées à l’âge adulte dans au moins deux générations, parfois associées
à d’autres anomalies de pigmentation. Des lentigines des plis, plus rarement des
nodules de Lisch sont retrouvés sans entrer dans la définition des critères de la NF1
et sans neurofibrome. Il y a parfois des anomalies osseuses (pectus excavatum,
genou valgum, pieds plats) voire des difficultés scolaires non spécifiques. En
pratique, le diagnostic de NF6 reste un diagnostic d'exclusion, et la découverte de 6
TCL ou plus, doit faire rechercher des signes cliniques de NF1, en particulier chez
les enfants [1, 79].
139
V. LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 7 :
C’est la neurofibromatose à début tardif. Seul un petit nombre de cas de ce
type ont été rapportés. Des cas sporadiques et héréditaires associées à des tumeurs
malignes ont été rapporté. L’apparition tardive commence en forme à la troisième
décennie ou plus tard avec le développement de plusieurs neurofibromes cutanées
ou neurinomes. Des caractéristiques tels que les taches café au lait, les lentigines ou
les nodules de Lisch sont absentes [16, 80].
VI. LES NEUROFIBROMATOSES MAL SPECIFIEES
: Regroupent les
formes de neurofibromatose limitées au tractus digestif, les schwannomatoses, et
l’association de NF1 avec le syndrome de Noonan.
140
CONCLUSION
141
La maladie de Von Recklinghausen reste la neurofibromatose la plus fréquente
de même qu’une des maladies génétiques des plus fréquentes. Il s’agit donc, à l’ère
de la biogénétique, d’une pathologie tout à fait d’actualité en ce début du XXIéme
siècle. Le diagnostic clinique est généralement aisé et le pronostic reste imprévisible
tant l’importance des symptômes et l’évolution sont variables à l’intérieur même
d’une famille. La morbidité, voir même la mortalité, peuvent être atténuées par un
suivi précoce et régulier.
De nos jours la nécessité d’une surveillance de cette maladie est admise par
tous les spécialistes des neurofibromatoses.
A travers cette étude nous voulons souligner certaines recommandations :
•
L’étude de notre série montre la lourdeur et l’évolutivité des complications
de la neurofibromatose de type 1 d’où la nécessité et l’intérêt du suivi de
ces patients.
•
La profusion des neurofibromes tout type confondu a des conséquences
esthétiques et fonctionnelles importantes. La prise en charge par une
équipe de chirurgie plastique et réparatrice, entraînée et habituée à ce type
de chirurgie semble indispensable.
•
La réussite professionnelle des neurofibromateux demeurant imprévisibles,
on doit donc les orienter vers des métiers n’exigeant pas une scolarisation
prolongée ; en effet une bonne adaptation à l’activité professionnelle peut
devenir un élément d’équilibre psychique compensant les sentiments
d’infériorité engendrés par l’affection.
•
l’intérêt de l’échographie abdominale systématique pour tout patient NF1
dans la découverte des tumeurs stromales digestives au stade infraclinique.
142
RESUMES
143
RESUME
Notre travail a porté sur une étude rétrospective de 20 dossiers des patients
atteints de neurofibromatoses colligés au service de dermatologie CHU Hassan II de
Fès entre mars 2002 et mars 2009. Ce travail a permis de faire le point sur le profil
épidémiologique, clinique de la plus fréquente des neurofibromatoses : la maladie
de Von Recklinghausen, et de faire ressortir leurs principales caractéristiques dans
notre pays.
Le diagnostic clinique est généralement aisé. Les critères diagnostiques
décrits par Riccardi et admise par la NIH en 1988 nous ont permis de classer
l’ensemble de la série, et constituent donc des critères satisfaisants.
Le sex-ratio est d’environ 2 femmes pour 1 hommes. L’âge moyen est de 29,35 ans
avec des extrêmes de 9 ans à 64 ans. Les formes sporadiques représentent 65 % de
notre série. On retrouve des taches café au lait (100 %), des lentigines (95 %) surtout
diffuses, des neurofibromes cutanés (65 %), des neurofibromes sous cutanés (55 %),
des neurofibromes plexiformes (55 %).
Les ophtalmologistes ont un rôle clef au moment du diagnostic.33 % des
patients de notre série présentent des nodules de Lisch, 5 % des hamartomes
rétiniens et 5 % un épaississement des nerfs cornéens.
Les troubles neurocognitifs présentent dans 20 % des cas, les céphalées dans
10 %, un antécédent d’épilepsie dans 5 %. Ces troubles étant susceptibles de gêner
l’insertion scolaire puis socioprofessionnelle des patients, il est donc indispensable
d’en informer les parents et les enseignants afin de proposer un dépistage, une
évaluation et une aide précoce.
Des troubles ostéo-articulaires ont été retrouvés : 25 % de nos patients ont
une scoliose dorsolombaire, 10 % des cas ont une dysplasie costale et 15 % ont une
dysplasie des os long.
144
Des tumeurs stromales gastro-intestinales ont été retrouvés dans 10 % des
cas de notre série et particulières par leurs circonstances de découverte, soulignant
donc la fréquence élevé de ce type de tumeurs au cours de cette affection et l’intérêt
d’une échographie abdominale systématique et du suivi pour tout patient NF1.
Des troubles comme : une hypoacousie de perception, une hypertrophie
thyroïdienne, des vertiges et de pyoderma gangrenosum ont été rencontrés chez
certains de nos patients sans qu’il soit possible de trouver un lien avec la
neurofibromatose de type 1.
La grande variabilité de l’expression clinique, les risques tumoraux et
l’évolution totalement imprévisible de la maladie imposent un suivi régulier des
sujets
NF1
et
une
prise
en
charge
par
une
équipe
multidisciplinaire
comprenant différents spécialistes aussi bien médicaux que chirurgicaux. Un
médecin coordinateur apparaît donc indispensable du fait de la diversité des
disciplines impliquées.
145
SUMMARY
Our work has focused on a retrospective study of 20 cases of patients with
neurofibromatosis collected in the department of dermatology at University Hospital
Hassan II Fes between March 2002 and March 2009. This work has helped to give a
progress report on the epidemiologic, clinical profile of the most frequent
neurofibromatosis: the Von Recklinghausen's disease, and to highlight their main
characteristics in our country.
The clinical diagnosis is usually easy. The diagnostic criteria described by
Riccardi and admitted by the NIH in 1988 allowed us to classify the entire series, and
thus constitute satisfactory criteria.
The sex ratio is approximately 2 women for every man. The average age was
29.35 years, with extremes of 9 to 64 years. The sporadic forms account 65 % of our
series. There are café-au-lait spots (100 %), freckling (95 %) especially diffuse,
cutaneous neurofibromas (65 %), neurofibromas under skin (55 %), plexiform
neurofibromas (55 %).
The ophthalmologists have an important role on the diagnosis disease.33 % of
the patients of our series have a Lisch nodules, 5 % a retinal hamartoma and 5 % a
thickening of the corneal nerves.
The neurocognitifs disorders present in 20 % of the cases, the headache in
10%, and an antecedent of epilepsy in 5%. These disorders being likely to obstruct
school insertion then socio-professional patients, it is thus essential to inform of
them the parents and the teachers in order to propose a tracking, an evaluation and
an early help.
Ostéo-articular disorders were found: 25 % of our patients have a
dorsolombar scoliosis, 10 % have a costal dysplasy and 15 % have a dysplasy of the
long bone.
146
Gastro-intestinal stromal tumors were found in 10 % of the cases of our series
and particular by their circumstances of discovery, thus underlining the high
frequency of this type of tumors during this affection and the interest of a
systematic abdominal echography and follow-up for any patient NF1.
Disorders as
a hypoacusia perception,
thyroid hypertrophy, dizziness and
pyoderma gangrenosum have been found in some of our patients and it isn’t
possible to find a link with neurofibromatosis type 1.
The
great
variability
of
clinical
expression,
tumor
risk
and
totally
unpredictable evolution of the disease require regular monitoring of NF1 subjects
and care by a multidisciplinary team with different specialists, both medical and
surgical. A coordinating doctor is therefore essential because of the diversity of
disciplines involved.
147
‫ﺧﻼﺻﺔ‬
‫ﻴﺘﻌﻠﻕ ﻋﻤﻠﻨﺎ ﺒﺩﺭﺍﺴﺔ ﺭﺍﺠﻌﺔ ﺇﻟﻰ ﺍﻟﻤﺎﻀﻲ ﺤﻭل ‪ 20‬ﻤﻼﺤﻅﺔ ﻟﻤﻠﻔﺎﺕ ﺍﻟﻤﺭﻀﻰ ﺍﻟﻤﺼﺎﺒﻴﻥ ﺒﺩﺍﺀ ﺍﻟﻭﺭﺍﻡ‬
‫ﺍﻟﻌﺼﺒﻲ ﺍﻟﻠﻴﻔﻲ ﻤﺘﺎﺒﻌﺔ ﺒﻤﺼﻠﺤﺔ ﺃﻤﺭﺍﺽ ﺍﻟﺠﻠﺩ ﺒﺎﻟﻤﺭﻜﺯ ﺍﻹﺴﺘﺸﻔﺎﺌﻲ ﺍﻟﺠﺎﻤﻌﻲ ﺍﻟﺤﺴﻥ ﺍﻟﺜﺎﻨﻲ ﺒﻔﺎﺱ ﻓﻲ ﺍﻟﻔﺘﺭﺓ ﺍﻟﻤﻤﺘﺩﺓ‬
‫ﻤﺎ ﺒﻴﻥ ﻤﺎﺭﺱ ﻤﻥ ﺴﻨﺔ ‪ 2002‬ﻭ ﻤﺎﺭﺱ ﻤﻥ ﺴﻨﺔ ‪ 2009‬ﻭ ﻗﺩ ﻤﻜﻨﺕ ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﺔ ﻤﻥ ﺇﻟﻘﺎﺀ ﻨﻅﺭﺓ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺠﺎﻨﺏ‬
‫ﺍﻟﻭﺒﺎﺌﻲ ﻭ ﺍﻟﺴﺭﻴﺭﻱ ﻟﻤﺭﺽ ﻓﻥ ﻏﻴﻜﻠﻴﻨﻐ‪‬ﻬﺎﻭﺯﻥ ﻭﺍﺴﺘﻨﺒﺎﻁ ﺃﻫﻡ ﺨﺼﺎﺌﺹ ﻫﺫﺍ ﺍﻟﻤﺭﺽ ﻓﻲ ﺒﻠﺩﻨﺎ‪.‬‬
‫ﻴﺘﻡ ﺍﻟﺘﺸﺨﻴﺹ ﺒﺎﻻﻋﺘﻤﺎﺩ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺠﺎﻨﺏ ﺍﻟﺴﺭﻴﺭﻱ ﻟﻠﻤﺭﺽ ﻭ ﺘﻌﺩ ﺍﻟﻤﻌﺎﻴﻴﺭ ﺍﻟﺘﺸﺨﻴﺼﻴﺔ ﻟﺭﻴﻜﺎﺭﺩﻱ ﺍﻟﺘﻲ ﺘﻡ‬
‫ﺍﻋﺘﻤﺎﺩﻫﺎ ﺴﻨﺔ ‪ 1988‬ﻤﻥ ﻁﺭﻑ ﺍﻟﻤﻌﻬﺩ ﺍﻟﻭﻁﻨﻲ ﻟﻠﺼﺤﺔ ﻤﻌﺎﻴﻴﺭ ﻤﺭﻀﻴﺔ ﻤﻜﻨﺘﻨﺎ ﻤﻥ ﺘﺼﻨﻴﻑ ﺠل ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‬
‫ﺍﻟﻤﺭﻀﻴﺔ‪.‬‬
‫ﻴﻨﺘﺸﺭ ﺍﻟﻤﺭﺽ ﻓﻲ ﺼﻔﻭﻑ ﺍﻟﻨﺴﺎﺀ ﺇﺫ ﻴﺼﻴﺏ ﺇﻤﺭﺌﺘﻴﻥ ﻟﻜل ﺭﺠل‪.‬ﻴﺘﺭﺍﻭﺡ ﺴﻥ ﺘﺸﺨﻴﺹ ﺍﻟﻤﺭﺽ ﻤﺎ ﺒﻴﻥ ‪9‬‬
‫ﻭ‪ 64‬ﺴﻨﺔ ﺒﻤﻌﺩل ‪ 29,35‬ﺴﻨﺔ ﻟﻜل ﻤﺼﺎﺏ‪ .‬ﺘﻤﺜل ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﺍﻟﻔﺭﺍﺩﻴﺔ ‪ 65 %‬ﻤﻥ ﻤﺠﻤﻭﻉ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‪ .‬ﻨﺠﺩ ﺍﻟﺒﻘﻊ‬
‫ﺍﻟﺒﻨﻴﺔ ﺍﻟﻠﻭﻥ ﻓﻲ ‪ 100 %‬ﻤﻥ ﻤﺠﻤﻭﻉ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‪ ،‬ﺒﻘﻊ ﺍﻟﻨﻤﺵ ﻓﻲ ‪ 95 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﺨﺼﻭﺼﺎ ﺍﻟﻤﻨﺘﺸﺭﺓ‪،‬‬
‫ﺍﻟﻠﻴﻔﻭﻤﺎﺕ ﺍﻟﻌﺼﺒﻴﺔ ﺍﻟﺠﻠﺩﻴﺔ ﻓﻲ ‪ 65 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‪ ،‬ﺘﺤﺕ ﺠﻠﺩﻴﺔ ﻓﻲ ‪ 55 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﻭ ﺍﻟﻀﻔﻴﺭﻴﺔ ﺍﻟﺸﻜل ﻓﻲ‬
‫‪ 55 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‪.‬‬
‫ﻴﻠﻌﺏ ﺍﻷﺨﺼﺎﺌﻴﻭﻥ ﻓﻲ ﻁﺏ ﺍﻟﻌﻴﻭﻥ ﺩﻭﺭﺍ ﺃﺴﺎﺴﻴﺎ ﻓﻲ ﺍﻟﺘﺸﺨﻴﺹ ﺤﻴﺙ ﺃﻥ ‪ 33 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﻤﺭﻀﻰ ﻟﺩﻴﻬﻡ‬
‫ﻋﻘﻴﺩﺍﺕ ﻟﻴﺵ‪ 5 % ،‬ﻟﺩﻴﻬﻡ ﻭﺭﻡ ﻋﺎﺒﻲ ﻟﺸﺒﻜﺔ ﺍﻟﻌﻴﻥ ﻭ ‪ 5 %‬ﻟﺩﻴﻬﻡ ﺘﻀﺨﻡ ﻓﻲ ﺃﻋﺼﺎﺏ ﺍﻟﻘﺭﻨﻴﺔ‪.‬‬
‫ﺘﻤﺜل ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﺍﻟﻌﺼﺒﻴﺔ ‪ 20 %‬ﻤﻥ ﻤﺠﻤﻭﻉ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‪ ,‬ﺁﻻﻡ ﺍﻟﺭﺃﺱ ‪ 10 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﻭ ﺴﻭﺍﺒﻕ‬
‫ﺍﻟﺼﺭﻉ ‪ 5 %‬ﻤﻥ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ‪ ،‬ﻭ ﺘﺠﺩﺭ ﺍﻹﺸﺎﺭﺓ ﺇﻟﻰ ﺃﻥ ﻫﺫﻩ ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﻴﻤﻜﻥ ﺃﻥ ﺘﻌﻴﻕ ﺇﺩﻤﺎﺝ ﻫﺅﻻﺀ ﺍﻟﻤﺭﻀﻰ‬
‫ﺩﺍﺨل ﺍﻟﺤﻘل ﺍﻟﺩﺭﺍﺴﻲ ﻭ ﺍﻟﻌﻤﻠﻲ ﻟﺫﻟﻙ ﻭﺠﺏ ﺇﻋﻼﻡ ﺍﻵﺒﺎﺀ ﻭﺍﻟﻤﺩﺭﺴﻴﻥ ﺒﻬﺫﻩ ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﻤﻥ ﺃﺠل ﺍﻗﺘﺭﺍﺡ ﺘﺘﺒﻊ ﻭ‬
‫ﺘﻘﻴﻴﻡ ﻭﺘﻘﺩﻴﻡ ﻤﺴﺎﻋﺩﺓ ﻤﺒﻜﺭﺓ‪.‬‬
‫ﺘﺘﻤﺜل ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﺍﻟﻌﻅﻤﻴﺔ ﻓﻲ ﻜﻭﻥ ‪ 25 %‬ﻤﻥ ﻤﺭﻀﺎﻨﺎ ﻟﺩﻴﻬﻡ ﺠﻨﻑ ﻅﻬﺭﻱ ﻗﻁﻨﻲ‪ 10 % ،‬ﻟﺩﻴﻬﻡ ﺨﻠل‬
‫ﺘﻨﺴﺞ ﻀﻠﻌﻲ ﻭ ‪ 15 %‬ﻟﺩﻴﻬﻡ ﺨﻠل ﺘﻨﺴﺞ ﺍﻟﻌﻅﺎﻡ ﺍﻟﻁﻭﻴﻠﺔ‪.‬‬
‫ﺘﻤﺜل ﺍﻷﻭﺭﺍﻡ ﺍﻟﺴﺩﻭﻴﺔ ﻟﻠﺠﻬﺎﺯ ﺍﻟﻬﻀﻤﻲ ‪ 10 %‬ﻤﻥ ﻤﺠﻤﻭﻉ ﺍﻟﺤﺎﻻﺕ ﺤﻴﺙ ﻴﺘﺒﻴﻥ ﺍﺭﺘﻔﺎﻉ ﻓﻲ ﻨﺴﺒﺔ ﻫﺫﻩ‬
‫ﺍﻷﻭﺭﺍﻡ ﻓﻲ ﻫﺫﺍ ﺍﻟﻤﺭﺽ ﻭﺍﻟﻔﺎﺌﺩﺓ ﻤﻥ ﺍﻟﻜﺸﻑ ﺍﻟﺒﻁﻨﻲ ﺒﺎﻟﺼﺩﻯ ﻭ ﺍﻟﻤﺘﺎﺒﻌﺔ ﺍﻟﻨﻅﺎﻤﻴﺔ ﻟﻬﺅﻻﺀ ﺍﻟﻤﺭﻀﻰ ﻓﻲ ﺍﻟﻜﺸﻑ ﻋﻥ‬
‫ﻫﺫﻩ ﺍﻷﻭﺭﺍﻡ ﻓﻲ ﺒﺩﺍﻴﺘﻬﺎ‪.‬‬
‫‪148‬‬
‫ﻜﻤﺎ ﺴﺠﻠﻨﺎ ﻓﻲ ﺩﺭﺍﺴﺘﻨﺎ ﺒﻌﺽ ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﺩﻭﻥ ﺍﻟﺘﻤﻜﻥ ﻤﻥ ﺍﻟﺭﺒﻁ ﺒﻴﻥ ﻫﺫﻩ ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﻭﺍﻟﻭﺭﻡ ﺍﻟﻠﻴﻔﻲ‬
‫ﻟﻔﻥ ﻏﻴﻜﻠﻴﻨﻐﻬﺎﻭﺯﻥ ﻭ ﺘﺘﻤﺜل ﻓﻲ ﺍﻟﺘﻀﺨﻡ ﺍﻟﺩﺭﻗﻲ‪ ،‬ﺼﻤﻡ ﺍﻹﺩﺭﺍﻙ ‪ ،‬ﺍﻟﺩﻭﺍﻡ ﻭﺍﻟﺘﻘﻴﺢ ﺍﻟﺠﻠﺩﻱ‪.‬‬
‫ﻴﺘﻤﻴﺯ ﻫﺫﺍ ﺍﻟﻤﺭﺽ ﺒﺘﻐﻴﺭﺍﺘﻪ ﺍﻟﺴﺭﻴﺭﻴﺔ ﺍﻟﻤﻬﻤﺔ ﻭﺃﻭﺭﺍﻤﻪ ﺍﻟﻤﺘﻌﺩﺩﺓ ﻭ ﺘﻁﻭﺭﻩ ﺍﻟﻐﻴﺭ ﺍﻟﻤﺘﻭﻗﻊ ﻤﻤﺎ ﻴﺴﺘﺩﻋﻲ‬
‫ﻤﺘﺎﺒﻌﺔ ﻨﻅﺎﻤﻴﺔ ﻭ ﺘﻜﻔل ﻤﻥ ﻁﺭﻑ ﻓﺭﻴﻕ ﻁﺒﻲ ﻤﺘﻌﺩﺩ ﺍﻟﺘﺨﺼﺼﺎﺕ ﺒﻤﺎ ﻓﻲ ﺫﻟﻙ ﺍﻟﺠﺭﺍﺤﻴﺔ ﻤﻨﻬﺎ ﻭ ﺒﺎﻟﻨﻅﺭ ﻟﺘﻌﺩﺩ‬
‫ﺍﻟﺘﺨﺼﺼﺎﺕ ﺍﻟﺘﻲ ﻴﺘﻁﻠﺒﻬﺎ ﺍﻟﺘﻜﻔل ﺒﻬﺅﻻﺀ ﺍﻟﻤﺭﻀﻰ ﻓﺈﻥ ﻭﺠﻭﺩ ﻁﺒﻴﺏ ﻤﻨﺴﻕ ﻴﻌﺩ ﻀﺭﻭﺭﻴﺎ‪.‬‬
‫‪149‬‬
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Alternate
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the
neurofibromatosis.1994, 19, 445-474.
157
ANNEXE 1
FICHE D’EXPLOITATION DES NEUROFIBROMATOSES
N° DE DOSSIER :
IDENTITE :
- N° d’entrée :
- Nom et prénom : …………………………
-age : ……………………....
- Sexe :
□M
□F
-scolarisé : □ oui
□ non
- Fratrie :……………………………………………………………………........................................
- Adresse : ……………………………………………………………………………………………..
Ø Téléphone :…………………………………………………………………..
Ø Milieu :
□ urbain
□ rural
- Niveau socioéconomique :
□ bas
□ Modéré
□ Haut
- Date d’hospitalisation :…../…../………
- durée d’hospitalisation :……………….
MOTIF D’HOSPITALISATION :
- ………………………………………………………………………………………...………………
ANTECEDANTS :
- Personnels :
Ø Grossesse et accouchement :………………………………………………………………..
………………………………………………………………………………………………….................
Ø Vaccination :…………………………………………………………………………………
Ø Développement psychomoteur :……………………………………….................................
Ø Antécédents pathologiques particuliers : ……………………………………….................
…...………………………………………………………………………………………………………..
.…………………………………………………………………………………………………………....
-Familiaux :
Ø Consanguinité des parents :…………...……………………………………………………
Ø Cas similaire dans la famille :
□ Cas sporadique
□ Apparenté de premier degré atteint ▬ lequel :………..……………….................
Ø Arbre généalogique :
• Mode de transmission :………..………………………………………………...
Arbre généalogique
158
HISTOIRE DE LA MALADIE :
- date de début de la symptomatologie :……………………………………………………………..
- signes cardinaux dermatologiques :
Ø tache café au lait :
• date d’apparition:………………………………………………................................
• nombre :……………………………………………………………………………...
• localisations :…………………………………………………………………………
Ø lentigines :
• date d’apparition :…………………………………………………………………...
• localisations : □ axillaire
□ inguinale
□ autres :…………………………………………………………...
Ø neurofibromes :
• date d’apparition :…………………………………………………………………..
• nombre :……………………………………………………………………………..
• localisations :………………………………………………………………………..
autres signes dermatologiques :………………………………………………………………………
….…………………………………………………………………………………….……….…………
- les autres signes :
Ø signes d’appels neurologiques :
• difficulté d’apprentissage :
□ oui
□ non
• réfléchissement scolaire :
□ oui
□ non
• céphalées :
□ oui
□ non
• crises d’épilepsies :
□ oui
□ non
• autres :……………………………………………………………………………….
Ø signes d’appels ophtalmologiques :
• baisse de l’acuité visuelle :
□ oui
□ non
• autres :……………………………………………………………………..................
Ø signes d’appels ORL :
• surdité :
□ oui
□ non
• autres :………………………………………………………………………………..
Ø signes d’appels digestifs :
• douleur abdominale :
□ oui
□ non
caractères :…………………………………………………………….…………………
• Constipation :
□ oui
□ non
• Hématémèse :
□ oui
□ non
• Maeléna :
□oui
□ non
• Autres :……………………………………………………….....................................
Ø Autres signes:…………………………………………………………...................................
EXAMEN PHYSIQUE :
- examen général :
● Poids :
● taille :
● PC :
● TA :
- examen cutanéomuqueux :
Ø taches café au lait :
• nombre :……………………………………………………………………………...
• taille :………………
□ ≥ 0.5 cm (nbre :……..)
□ ≥ 1.5 cm (nbre :……..)
• localisations :…………………………………………………….…………………...
Ø lentigines :
• taille :…………………………………………………………………………………
• localisations :
□ axillaire
□ inguinale
□ autre :……………….………………………………………
159
Ø neurofibromes :
• nombre :………………………………………………………………….…………..
• taille :………………………………………………………………………………....
• localisations :…………………………………………………………………………
• type :
□ cutanés (…..…….) □ sous cutanés(……..…..)
□ Plexiformes : □ diffus (…………….)
□ Nodulaires (……………..)
- examen neurologique :
• paires crâniennes :
………………………………………………………………………………………..
• autres :………………………………………………………….……...……………..
- examen ophtalmologique :
• nodules de lish : □ unilatéraux
□ bilatéraux
Nombre :…………...…………………………………………….…………………..
Taille :……………………………………………………….…………….................
• BAV :
□ unilatéral
□ bilatéral
Degré :……………….…………………………………………
• Ptose palpébrale : □ oui
□ non
• Exophtalmie :
□ oui
□ non
• Autres :………………………………………………………...…………..................
- examen ORL :
• surdité :
□ oui
□ non
Type :…………………………………………………………...
• Autres :………………………...……………………………………………………..
- examen ostéoarticulaire :
• scoliose :
□ oui
□ non
• autres:………………………………………………………………………………..
- examen abdominal : …………………………………………………….……………………….
- examen pleuro pulmonaire et cardiovasculaire :
……………………………………………………………………………………………………………
- examen des aires ganglionnaires :
………………………………………………………………………………………………………..
PARACLINIQUE :
- Radio du thorax :
……….……………………………………………………………………………………………………
-Radio des os long :
………………………………………………………………………………………………………...
-échographie abdominale :
…………………………………………………………………………………………………………….
-TDM OU IRM du SNC :
…………………………………………………………………………………………………………….
-Etude cytogénétique :
…………………………………………………………………………………………………………….
-autres :
………………………………………………………………………………………………………….…
………………………………………………………………………………………………………….…
DIAGNOSTIC RETENU :……………………………………………………………………………...
Sur les critères suivants :
-………………………………………………………………………………………………………….
-……………………………………………………………………….…………………………………
-…………………………………………………………………………………….……………………
-………………………………………………………………………………………………………….
160
-………………………………………………………………………………………………………….
-………………………………………………………………………………………………………….
- ………………………………………………………………………………………………………....
PRISE EN CHARGE :
-informations du patient et de la famille sur la maladie et le pronostic :
…………………………………………………………………………………………………………..
-conseil génétique :……………………………………………………………….……………………
-traitement proposé :
………………………………………………………………………………………………………...
……………………………………………………………………………………………………...…
………………………………………………………………………………………………………...
………………………………………………………………………………………………………...
SUIVI ET EVOLUTION :
-rythme du suivi :…………………………………………………………………………...................
………………………………………………………………………………………………….................
-suivi clinique :…....................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
-suivi paraclinique :……………………………………………………………………………………
.....................................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
-Complication :
•
cutanées :…………………………….……………………………………………………
.....................................................................................................................................................................
• ophtalmologiques :…………………………………………….........................................
…………………………………………………………………..………………………………………...
• orthopédiques :…………………………………………………………………………...
…………………………………………………………………..………………………………………..
• viscérales :………………………………………………….……………………………..
……………………………………………………………………………………………..……………...
• neurologiques :……………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………................
• ORL :……………………………………………………………………………………...
…………………………………………………………………………………………………................
• Décès :……………………………………………………………......................................
………………………………………………………………………………………………….................
• autres :…………………………………………………………….....................................
161