Les hypo-répondeuses: classification basée sur le pronostic et options thérapeutiques Pr. JN Hugues M.D. - Ph.D. Université Paris XIII - France Merck Symposium SAMERE - Alger - 2 Décembre 2016 Que signifie une hypo-réponse ? Une hypo-réponse n’est pas une maladie. C’est un symptôme Elle reflète l’incapacité de l’ovaire à produire un nombre adéquate d’ovocytes Sa cause : une réserve ovarienne insuffisante Savons nous définir une réponse ovarienne inadéquate ? 47 études randomisées utilisant 41 définitions de réponses inadéquates Pas plus de 3 études ont utilisé la même définition Des études réalisées au sein d’un même groupe ont utilisées des définitions différentes Polyzos and Devroey, Fertil Steril 2011 Au moins 2 des 3 critères suivants: • Age maternel ≥ 40 ans ou autre facteur de risque de POR • Un épisode de POR (≤ 3 ovocytes) suite à un protocole conventionnel • Un test de réserve ovarienne anormal (CFA < 5 - 7 follicules- AMH < 0.5 - 1.1 ng/ml) 2 épisodes de POR après une stimulation maximale sont suffisants pour considérer la patiente comme mauvaise répondeuse en l’absence d’un âge avancé ou de test de réserve anormal Quel pronostic chez les “poor responders” (Bologna criteria) Studies Live birth /cycle Polyzos et al., 2014 6% Busnelli et al., 2015 6% La Marca et al., 2015 6.3% Mauvais pronostic quelque soit les critères retenus Conception chez les « poor responders »? La Marca et al. 2015 (6.7 %) 210 patientes définies « poor responders » Critères de Bologne (5.5 %) LBR / cycle débuté (6.6 %) (5.7 %) Valide les critères de Bologne Une population « homogène » en terme de pronostic d’ ART La Marca 2015 Le nombre d’ovocytes: corrélé au taux de succès Observed live birth rate Predicted live birth rate 45% Live birth rate (%) 40% number of oocytes that best optimized LBR was 15 35% 30% 25% 450,135 IVF cycles 20% 15% 10% 5% 0% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 25 30 35 40 Oocyte number Sunkara et al. R 2011 Quelque soit l’âge ....... 26 % 21% 15% 8% 40 % 35% 27% 15% Chez les femmes ≥ 40 ans , moins 5 ovocytes = mauvais pronostic Conséquences de l’âge : l’ aneuploidie Jeunes donneuses Donneuses âgées 1er fuseau méiotique de l’ovocyte: Absence d’organisation Volarcik et al. 1998 Ata et al. RBM 2012 Recueil ovocyte & aneuploïdie Influence de l’âge & la réponse ovarienne sur l’aneuploïdie Array CGH analysis 7753 embryons 990 patientes Effets de l’âge Moins d’euploïdie quelque soit le nombre d’embryon % patientes avec ≥ 1 embryon euploïde (% embryons euploïdes) Day 5 embryos Egg donors <35 Yrs old 35 – 39 Yrs old 40 – 42 Yrs old >42 Yrs old 1–3 99% 69% 95% 68% 79% 49% 61% 34% 37% 17% 4–6 100% 77% 100% 73% 97% 52% 81% 31% 67% 13% 7 – 10 100% 62% 100% 58% 100% 48% 97% 27% 95% 22% >10 100% 67% 100% 59% 100% 51% 100% 41% 100% 17% Ata et al. RBM 2012 Effets de la taille de la cohorte Réduit les conséquences de l’âge sur le % de patientes avec ≥ 1 embryon euploïde Bénéfices de l’augmentation du nombre d’ovocytes Sunkara et al. HR 2011 Predicted live births (%) 16 – 21% 13 – 18% 8 – 12% 4 – 6% live births (%) 1 ovocyte supplémentaire chez Predicted POR quelque soit l’âge: meilleur taux de G 11 Correlation ovocytes - blastocystes euploïdes 915 cycles avec PGS (2610 blastocystes analyse de 24 chromosomes) Colamaria – Ubaldi ESHRE 2015 Age : 39.2 ans Correlation significative entre le nombre d’ovocytes en Meta II et le nombre de blastocystes euploïdes Chaque ovocyte en Meta II supplémentaire augmente les chances d’obtenir un blastocyste euploïde de 11% Nb d’ovocytes requis pour l’obtention d’1 embryon euploïde POSEIDON Working group Age <35 39-40 42-43 ≈ 6 COCs ≈ 10 COCs ≈ 16 COCs ≈ 5 MII oocytes ≈ 8 MII oocytes ≈ 13 MII oocytes ≈ 4 fertilized oocytes ≈ 6 fertilized oocytes ≈ 10 fertilized oocytes ≈ 2 blastocysts ≈ 3 blastocysts ≈ 5 blastocysts Euploidy rate 60% 1 euploid blastocyst Euploidy rate 30% 1 euploid blastocyst Euploidy rate 20% 1 euploid blastocyst Problématique des faibles réponses Ce n’est pas un groupe homogène en terme de réponse ovarienne et de pronostic pour le cycle. Comment maximaliser le recueil ovocytaire pour obtenir au moins un blastocyste euploïde Est-ce possible dans tous les cas ? Les sous-groupes des critères de Bologna Categories No previous IVF attempt 1 previous IVF attempt with POR 2 previous IVF attempts with POR Subgroups ESHRE criteria fulfilled ≥40 yr (± Risk factor for POR) + Abnormal ORT 1+3 ≥40 yr (± Risk factor for POR) 1+2 Abnormal ORT 2+3 ≥40 yr (± Risk factor for POR) + Abnormal ORT 1+2+3 No risk factor for POR and normal ORT Supplemental criterion 4 ≥40 yr (± Risk factor for POR) but normal ORT 1 + Supplemental criterion 4 Abnormal ORT but no risk factor for POR 3 + Supplemental criterion 4 ≥40 yr (± Risk factor for POR) and abnormal ORT 1 + 3 + Supplemental criterion 4 8 sous-groupes ! POSEIDON Working Group Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number Propose une nouvelle définition des hypo-réponses basée sur le concept de « mauvais pronostic » pour guider le management Carlo Alviggi, Claus Y. Andersen, Klaus Buhler, Alessandro Conforti, Giuseppe De Placido, Sandro Esteves, Robert Fischer, Daniela Galliano, Nikolaos Polyzos, Sesh Sunkara, Filippo Ubaldi, Peter Humaidan 16 Un Dieu grec qui fait trembler la terre POSEIDON Working Group Nouvelle définition basée sur « un mauvais pronostic » 1. Introduit le concept de 2 catégories d’hypo-réponse a. Les faibles réponses: une dose plus forte de gonadotrophines ou une stimulation prolongée nécessaires pour obtenir plus de 3 ovocytes (Alviggi et al. RBE 2013) b. Les réponses sub-optimales: recueil de 4-9 ovocytes associé à un taux plus faible de naissance cumulé (Drakopoulos et al. HR 2016) 2. Combine des paramètres « qualitatifs » et « quantitatifs » a. Taux attendu d’embryons aneuploïdes par groupe d’âge b. Bio-marqueurs fonctionnels (AMH, CFA) Alviggi et al. FS 2016 POSEIDON Working Group Nouvel objectif pour améliorer le succès Objectif: Transférer au moins un embryon euploïde 1. Améliorer le management des patientes 2. Promouvoir une approche thérapeutique individualisée 3. Identifier une population plus homogène pour les RCT Alviggi et al. FS 2016 4 groupes de patientes avec faible pronostic GROUP 1 GROUP 2 Young patients <35 years with adequate ovarian reserve parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2 ng/ml) and with an unexpected poor or suboptimal ovarian response Older patients ≥35 years with adequate ovarian reserve parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2 ng/ml) and with an unexpected poor or suboptimal ovarian response Subgroup 1a: <4 oocytes* Subgroup 1a: <4 oocytes* * Subgroup 1b: 4-9 oocytes retrieved * Subgroup 1b: 4-9 oocytes retrieved *after standard ovarian stimulation *after standard ovarian stimulation GROUP 3 GROUP 4 Young patients (<35 years) with poor ovarian reserve prestimulation parameters (AFC <5; AMH <1.2 ng/ml) Older patients (≥35 years) with poor ovarian reserve prestimulation parameters (AFC <5; AMH <1.2 ng/ml) Poseidon Group, Fertil Steril 2016 Le Concept de réponse suboptimale Nombre intermédiaire d’ ovocytes (4-9) Moins bon pronostic que les normo- respondeuses Live birth following fresh ET Cumulative live birth following transfer of all fresh and frozen embryos P< 0.01 P< 0.02 62% P< 0.002 Etude de cohorte rétrospective 1099 patientes 51% 40% 22% 34% 30% 32% 17% 1-3 oocytes 4-9 oocytes 10-15 oocytes Rôle critique du nombre d’ovocytes sur les taux de naissance >15 oocytes Taux cumulatif de naissance (transfert d’embryons frais et congelés) Addition de r.LH chez les “poor responders”? Meta-analyse : 7 études - 603 patientes Bosdou et al, HR 2012 Augmentation modérée des Tx de G (+6%) Dose totale FSH & COCs : NS Meta-analyse : 14 études - 1.188 patientes 596 Lehert et al, RBE 2014 Ovocytes 592 Taux de grossesse Supplémentation LH • + 0.75 ovocytes • + 30 % taux de grossesse • + 36% grossesse évolutive Raisons de cette différence ? Bénéfice de l’addition de r.LH chez les “poor responders”? • Abstracts inclus dans la méta-analyse de Lehert Dans les 2 méta-analyses • Différence de définition des POR : pas les critères de Bologna • Certaines études incluaient des patientes avec une hypo-réponse à FSH Que signifie une hypo-response ? Evaluation de la sensibilité ovarienne à la FSH Follicle Output Rate (FORT) : pré-ovulatoires follicules / petits antraux Normo - répondeuse 15 8 ~ 40 - 60% Petits follicules antraux Follicules pré-ovulatoires Hypo-répondeuse 15 3 ~ 20 - 30 % Follicle Output Rate (FORT): Un index de sensibilité ovarienne à la FSH Signification d’une hypo-réponse FORT~30% Jour de stimulation 5 - 8 • Chez 15% patientes normogonadotrophique - bon pronostic (AMH & AFC: nx) une réponse initiale inadéquate à des doses standard de FSH est observée. • Traduisant une hypo-sensibilité des cellules de la granulosa à des doses standard de FSH. • Associée à une utilisation plus large de FSH, à un FORT faible, une hyporéponse inattendue (i.e. 4-9 ovocytes) et des taux de grossesse faibles Taux de naissance en fonction du nb d’ovocytes 40 Sunkara HR 2011 Live birth rate (%) 30 25 % 20 15% 10 0 1 5 10 15 20 25 30 35 Egg number Poor response Hypo Response Excessive response 40 Comment « manager » une hypo-réponse ? Jour stimulation 5 - 8 FORT~30% FSH ? LH ? Comment prescrire ? Augmenter la dose de r.FSH ? Ajouter r.LH ? Si une hypo-réponse est observée tôt (i.e., J 5-8 de COS), r-hLH est efficace pour récupérer un nombre satisfaisant de follicule/ovocyte (FORT) & une compétence embryonnaire Polymorphisme du récepteur FSH (SNPs) Extra-cellular C termina domain Site de liaison hormonale Genotype Ser / Ser Plus faible sensibilité à la FSH endogène & exogène Intra-cellular C terminal domain FSH Site d’ action du récepteur FSH & glycosylation Inh B Quand y penser ? R moins sensible E2 Nl Ov Res FSH J3 > normal CFA / AMH normal Conséquences : augmenter la dose initiale de FSH Hypo-répondeuses : quelle dose maximale de FSH ? RCT: 300 vs 450 vs 600 UI rec-FSH Berkkanoglu & Ozgur, FS 2009 300 IU rFSH (n = 38) 450 IU rFSH (n = 39) 600 IU rFSH (n = 39) P value Total oocytes 5.2 ± 0.4 6.7 ± 0.7 6.6 ± 0.7 0.21 Mature oocytes 3.7 ± 0.4 4.9 ± 0.6 4.8 ± 0.6 0.24 Embryos transferred 2.3 ± 0.2 2.3 ± 0.3 2.4 ± 0.2 0.94 10.5 7.7 9.5 0.81 Live birth rate (%) Augmenter la dose initiale de r.FSH au delà de 300 IU : pas nécessaire Hypo-répondeuses : quelle dose maximale de FSH ? RCT : E2 + Flare-up protocol 450 (n=171) vs 600 IU (n=175) u.hMG No Bologna criteria Lefebvre et al , FS 2015 Dose initiale de gonadotrophines urinaires > 450 IU : non nécessaire Evidence Level 1b RCT et meta-analyses comparant le recueil ovocytaire avec différentes gonadotrophines ↑ 1.5 ovocytes (GnRH antagonist cycles) Nb d’ovocytes collectés Devroey et al., 2012 ↑ 2.1 ovocytes (16 RCT; diff protocols) Lehert et al., 2010 supérieur avec Rec-FSH ↑ 3.1 ovocytes (GnRH antagonist cycles) Bosch et al., 2008 vs. hMG, HP-hMG & uFSH ↑ 2.8 ovocytes (GnRH agonist cycles) Hompes et al., 2008 Moyenne : + 2.26 ovocytes ↑ 1.8 ovocytes (GnRH agonist cycles) MERIT Study, 2006 v-beta LH, a variant commun de LH Molécule native & beta LH variant Common Trp8Arg/Ile15Thr LH 30 Y β1 121 Trp8Arg Ile15Thr 204 patientes normogonadotrophiques GnRH-a long protocole + rFSH IFMA assays réalisé chez chaque patiente (recherche de la présence du v-LH 2 amino acides changés sur chaine b Sulfatation additionnelle d’un sucre asn-13 Variant LH signifie Group 2 = homozygotes 3 [1.4%] Group 1 = hétérozygotes 21 [10.2%] Group 0 = wild type carriers sensibilité moindre à la FSH Alviggi & Humaidan, HR. 2009 Alviggi et al., RBE. 2012. Hypo - répondeuses (réponse faible ou lente) Ajouter r.LH à J 7-10 plus efficace que l’augmentation des doses de FSH Increased FSH 5.87 ± 2.3 Ovocytes 8.2 6.1 ± 2.6 Ovocytes matures Tx Implantation Tx Grossesse (%) LH supplementation Increased 11.3 FSH (n = 50) LH De Placido et al., Human Reproduction, 2001 ± 6.91 supplemennta 11.1 tion (n = 54) Ferraretti et al., Fertility and Sterility, 2004 9.0 ± 4.3 De Placido et al., Human Reproduction, 2005 4.7 ± 1.6 7.8 ± 4.3 De Placido et al., Human Reproduction, 2005 14.1 36.8 Ferraretti et al., Fertility and Sterility, 2004 10.5 14.2 De Placido et al., Human Reproduction, 2005 34.78 50 De Placido et al., Human Reproduction, 2001 22 40.7 Ferraretti et al., Fertility and Sterility, 2004 22 32.5 De Placido et al., Human Reproduction, 2005 150 UI r.LH plus efficace que75 UI « Unexpected poor response » (AMH > 0.5 ng/ml or AFC > 5 & ≤ 3 ovocytes or > 900 IU / ovo) Papaleo et al. 2015 Bénéfice de l’addition de r.LH (150 UI / J) à partir de J1 • Plus d’ovocytes • Pas de diminution de PhCG Effet de LH: potentialise l’action de la FSH FSH LH theca granulosa + Granulosa plus sensible à la FSH nb récepteurs FSH Vendola 1998 androgen La LH via les androgènes augmente la sensibilité de la granulosa à la FSH grâce à la multiplication du nombre de récepteurs à la FSH Recommandations: supplémenter en LH si FORT diminué Différencier Hypo-réponse et POR “ Poor responder” (ESHRE, Bologna criteria) De Placido, et al. 2008. Ferraretti, et al. 2004 Alviggi, et al.2009; 2011. Devroey, et al. 2008. Ferraretti et al. 2011. At least two of the following three features • Advanced maternal age (≥40 years) or any other risk factor for POR • A previous poor ovarian response (POR) (≤3 oocytes with a conventional stimulation protocol) • An abnormal ovarian reserve test (i.e., AFC 5 – 7 follicles or AMH 0.5 – 1.1 ng/ml) • Hypo-répondeuse • Young, normogonadotrophic women, with normal ovarian reserve who show suboptimal or unexpected poor response to exogenous FSH • These women, even when the ovarian response is normal (i.e., >5 eggs) tend to show an increase in the cumulative FSH dose (i.e. >2500-3000 IU) and in the stimulation length (hypo-sensitivity to FSH) Stratégie chez les patientes avec un faible pronostic GROUP 1 • Young, normogonadotrophic women, with normal ovarian reserve who show suboptimal or unexpected poor response to exogenous FSH • These women, even when the ovarian response is normal (i.e., >5 eggs) tend to show an increase in the cumulative FSH dose (i.e. >2500-3000 IU) and in the stimulation length (hypo-sensitivity to FSH) At least two of the following three features must be Young patients <35 years with present: • • adequate ovarian reserve Advanced maternal age (≥40 years) or any other risk parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2 factor for POR (Turner syndrome, X-fragile hystory of ng/ml) and with anmutations, unexpected chemotherapy etc.) poor or suboptimal ovarian response A previous poor ovarian response (POR) (≤3 oocytes with a conventional stimulation protocol) Subgroup 1a : <4 oocytes* Subgroup 1b : 4-9 oocytes* *after standard ovarian stimulation Options thérapeutiques Augmenter la dose initiale de FSH Ajouter 150 UI r.LH à 300 UI r.FSH Stratégie chez les patientes avec un faible pronostic Effets de l’âge • Production d’androgènes réduite GROUP 2 Induction du FSH récepteur des cellules de granulosa – responsiveness ↑ Older patients ≥35 years with adequate ovarian reserve parameters (AFC ≥5; AMH ≥1.2 ng/ml) and with an unexpected poor or suboptimal ovarian response Weil et al. 1999 • Action synergique avec IGF1– growth ↑ Vendola et al. 1999 • Augmente les follicules pre-antraux et antraux – recrutement ↑ Vendola et al. 1998 1999 Spinder et al., 1989 Subgroup 1a : <4 oocytes* Subgroup 1b : 4-9 oocytes* *after standard ovarian stimulation Options thérapeutiques 1. Ajouter 150 UI r.LH à 300 UI r.FSH dès le début de la stimulation 2. Duo-stimulation pour augmenter le nb de blastocystes euploïdes Stratégie chez les patientes avec un faible pronostic GROUP 3 GROUP 4 Young patients (<35 years) with poor ovarian reserve pre-stimulation parameters (AFC <5; AMH <1.2 ng/ml) Older patients (≥35 years) with poor ovarian reserve prestimulation parameters (AFC <5; AMH <1.2 ng/ml) FORT~70% Poseidon Group, FS 2016 Options thérapeutiques Si réserve ovarienne faible, âge avancé et FORT élevé: pas de solution ! La plupart des patientes de l’étude ESPART patients appartenaient à ce groupe!!! Duo-Stim: une option chez les patientes jeunes (faible taux d’aneuploïdie) Duo-Stimulation chez les “poor responders” Concept: 2 ou 3 vagues de recrutement folliculaire Baerwald et al. HR 2012 Principe: 2 stimulations au cours d’un même cycle Kuang et al.RBM 2014 38 patientes « Shanghai » Protocole Ovocytes 1.7 ± 1 Ovocytes 3.6 ± 3.2 Intérêt du cumul ovocyte / embryon ? Duo-Stimulation chez les “poor responders” Etude prospective 51 patientes POR: 42 patients avec 2 stimulations PF & PL COCs MII ovo Fertil ovo Biopsied blasto Euploid blasto Ubaldi et al. FS 2016 Phase Folliculaire Phase Lutéale 5.1 ± 3.4 3.4 ± 1.9 2.3 ± 1.7 1.2 ± 1.2 0.6 ± 0.8 5.7 ± 3.3 4.1 ± 2.5 3.2 ± 2.3 1.4 ± 1.7 0.7 ± 0.8 NS NS NS NS NS Intérêt de l’accumulation d’ovocytes : obtention d’embryons euploïdes Supplémentation par la GH chez les POR Concept : GH = une co-gonadotrophine Bassiouny et al. FS 2016 Gr A : Gn 300-450 UI / J à J3 + GH 2.5 mg (7.5 IU) / d D6 Etude prospective randomisée Gr B : Gn 300-450 IU / J à J3 POR: Bologna criteria + Antagoniste quand Foll ≥13 mm Amélioration de tous les paramètres ovariens. Taux de grossesse à évaluer 41 Conclusions Les critères de Bologne : utiles mais groupes très hétérogènes en terme de pronostic La sensibilité à la FSH doit être prise en compte pour la stratégie thérapeutique (FORT test) Les hypo-réponses méritent d’être individualisées car • Pronostic de fertilité globalement moins défavorable • Faible sensibilité à la FSH seule • L’addition de r.LH sensibilise la granulosa à l’action de la FSH • Supplémentation par 150 UI r.LH à 300 UI r.FSH (ratio: ½) Propositions du Groupe Poséidon permettront de mieux homogénéiser la sélection des patientes à inclure dans les futurs essais thérapeutiques Merci pour votre attention…