La Maladie - association IRIS

LE DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF
Dr I. PELLIER
Unité Immuno-Hémato-Oncologie Pédiatrique - CHU Angers
Introduction
Figure 1 : Les leucocytes, cellules du système immunitaire
(ou globules blancs)
CYTOPLASME
Quels sont
du
les
CYTOPLASME
composants
NOYAU
NOYAU
s y s t è m e i m m u n i t a i re ?
Le système immunitaire est composé
principalement de cellules* et de protéines*,
toutes nécessaires et indispensables.
dernière donnera lieu à une réponse plus rapide
de l’organisme car déjà préparée par l’agression
antérieure.
GRANULATION
Granulocyte
Monocyte
macrophage
(polynucléaire)
Elles sont programmées pour nous défendre
contre les agressions extérieures et éliminer un
agresseur éventuel. L'agresseur, quelle que soit
sa nature (bactérie, champignon, virus ou
parasite) s'appelle "antigène*" (appelé
également « non-soi »).
Tous les constituants de l’immunité ont un
rôle défini à l’avance car génétiquement
déterminé. Ils vont interagir entre eux,
transmettre des informations sur la nature de
l’agresseur afin d’envoyer au « front » les acteurs
les mieux formés pour détruire cet antigène.
Dans un deuxième temps,
l’organisme met tout en
œuvre pour limiter cette
réponse puis l’éteindre et
se préparer déjà à la
prochaine agression. Cette
Lymphocyte
B ou T
Dans notre système immunitaire, il existe
plusieurs types de cellules de la famille des
globules blancs*(figure 1) avec des fonctions
différentes :
Les polynucléaires et les macrophages
agissent dès les premières minutes de
l’agression. Ils ont pour fonction
principale de phagocyter (« manger »)
le microbe pour le transformer et le
présenter à d’autres cellules telles que
les lymphocytes
Les lymphocytes T sans lesquels nous
ne pouvons nous défendre contre les
infections virales, fungiques
(champignons) ou parasitaires ou
certains germes de l’environnement
(figure 2).
Anticorps
Cellule capturant l’Ag
et le présentant à d’autres
cellules de l’immunité
OU
Lymphocytes B
Récepteur du
lymphocyte T
Cellule de
présentation
INTERACTION AVEC LYMPHOCYTE T
Lymphocyte T
Antigène
ACTIVATION DU LYMPHOCYTE T
1
2
STIMULATION LYMPHOCYTE B
STIMULATION LYMPHOCYTE T
dit CYTOTOXIQUE
3
STIMULATION AUTRES
CELLULES DE L’IMMUNITE
(macrophages et lymphocytes T "helper")
SYNTHESE Ac SPECIFIQUES DE L'Ag
CAPTURE DE L’Ag ET PHAGOCYTOSE DE L'Ag
(cf figure 3)
DESTRUCTION CELLULE
DE PRESENTATION Ag
Figure 2 : Action des Immunoglobulines IgG
2
3
C h e z l ’ h o m m e i l ex i s t e
5
classes distinctes
d’ immunoglobulines (Ig )
Les protéines du système immunitaire sont les
immunoglobulines (ou anticorps) aidées par le complément
(figure 3). Une immunoglobuline a pour fonction de se fixer sur
l'antigène, de le neutraliser puis l'association antigène-anticorps
va former un complexe facilement repérable par les cellules de
l'immunité. Cette reconnaissance conduit finalement à
l'élimination de l’antigène.
IgG, IgA, IgM, IgE et IgD.
Les premières Ig à intervenir lors d'une agression de l'organisme
sont les IgM.
Phase 1
tig
A
An
nt
ig
èn
e
Agglutination
par les Anticorps
(ou adhésion)
ène
Site de fixation
du complément
Antigène
Bactérie = Antigène
La
en
Phase 2
Site de reconnaissance
de l'anticorps
Figure 3 : Action des Immunoglobulines IgG
4
mise en place
de
i m mu n i t a i re s va
Anticorps (IgG)
Complément
et lyse de la cible
Les IgG vont opérer, quant à elles, dans un second temps.. En
effet, cette première agression sera gardée en mémoire par les
IgG (au sein des lymphocytes dits « mémoire ») pour réagir au
plus vite afin d'éviter l'infection une nouvelle fois.Ainsi lors d'une
nouvelle agression, et si le système fonctionne correctement on
ne ressent pas de signes infectieux. C'est aussi le principe des
vaccins, qui consiste à inoculer un antigène pour stimuler le
système immunitaire, ce qui permet de pouvoir réagir rapidement
face à l’antigène, sans avoir été malade au préalable. En revanche,
chaque IgG est spécifique du type d'agression. Par exemple, les
IgG anti-varicelle ne seront pas efficaces sur la maladie de la
rougeole et inversement. C'est donc une reconnaissance
spécifique qui se fait face à un antigène donné.
nos
défenses
donc se
fa i re
2 phases :
L’immunité innée : cette réponse se met en place dès les
premières heures de l’agression. Cette réponse innée est rapide,
sans mémoire et indépendante de l'antigène. Elle n’a pas besoin
de s’adapter aux agents infectieux ou aux corps étrangers.
L’immunité adaptative : cette réponse est lente, strictement
dépendante des antigènes, et permet une mémoire immunitaire.
Chaque situation différente mène à la sélection de quelques
lymphocytes qui prennent en charge le danger lorsqu’il se
présente.
5
La
Le DIP n’est pas toujours caractérisé par une anomalie
quantitative du système immunitaire (absence d’un composant)
mais parfois pas des anomalies qualitatives de nos cellules ou
de la transmission des messages.
Maladie
Quelles sont les causes
Q u ’ e s t ce qu’un D é f i c i t
i m m u n i t a i re p ri m i t i f ( D I P ) ?
Le rôle du système immunitaire :
Une des fonctions les plus importantes du
système immunitaire est de protéger l’organisme
en créant des obstacles à la dissémination d’une
infection. Ce système est (heureusement !) bien
organisé mais t complexe. Il fait donc intervenir
un nombre d’acteurs très important.
Si ce système fait défaut (quand un des
composants du système immunitaire est absent
ou défaillant), on parle de déficit immunitaire.
Les patients « immunodéficients » présentent
généralement une sensibilité accrue aux
infections.
Le déficit immunitaire
peut être provoqué par :
un défaut des cellules du système
immunitaire : le déficit immunitaire
est dit primitif (DIP)
un facteur extérieur (au système
immunitaire) susceptible d’affecter
le système immunitaire. Lorsque
le dommage est provoqué par
un facteur environnemental ou
6
un agent « extérieur », on parle
de déficit immunitaire secondaire
(ou acquis) ou DIS. Les causes en
sont diverses : une chimiothérapie,
la malnutrition ou des brûlures.
Il existe un grand nombre de DIP (en théorie,
quasiment autant qu’il y a “d’acteurs”,
lymphocytes T et B, polynucléaires,
complément…). Ils sont regroupés en 5 grandes
catégories, en fonction de l’atteinte qui
prédomine :
DIP humoraux* (défaut en anticorps ou
immunoglobulines), les plus fréquents
de tous les DIP,
DIP combinés (défaut des lymphocytes
et des anticorps),
Déficits de la phagocytose (défaut des
polynucléaires),
Déficit du système du complément
conséquences
de la
et les
maladie ?
Les causes sont liées à l’absence (anomalie quantitative) ou
au dysfonctionnement (anomalie qualitative) d’un élément du
système de défense immunitaire, la réaction contre les
différentes agressions ne pouvant, par conséquence, se faire
correctement.
Il en résulte des infections répétées ou sévères qui peuvent
parfois mettre en jeu le pronostic vital ou endommager certains
organes tels que les poumons, les sinus, le cerveau, les oreilles,
etc.…
Les DIP sont des maladies génétiques rares (cf chapitre “Combien
de personnes en sont atteintes en France”), qui se manifestent
différemment selon le type de déficit immunitaire. Nous
connaissons la majorité des gènes responsables de ces maladies
(plus de 120 à ce jour). Certaines sont graves et peuvent s’exprimer
dès les premiers jours ou mois de vie. D’autres apparaissent
plus tardivement et s’expriment au cours de l’enfance ou de
l’adolescence. Les signes de la maladie peuvent parfois être banals
comme des otites ou des infections pulmonaires et donc ne pas
faire évoquer en premier lieu un déficit immunitaire primitif.
Plus le diagnostic de déficit est fait précocement, meilleure sera
la prise en charge thérapeutique. Les traitements administrés
auront pour but de permettre aux patients d’avoir une vie
quasiment normale pour le plus grand nombre d’entre eux.
DIP complexes.
UN PEU DE GENETIQUE POUR MIEUX COMPRENDRE…
7
MEMBRANE
DE LA CELLULE
Qu’est ce qu’un g è n e
et comment les informations
s o n t - e l l e s t ra n s m i s e s ?
contrôlant les échanges
avec le milieu extérieur
MEMBRANE
DU NOYAU
CELLULAIRE
protégeant l’ADN
ADN
PROTÉINE
Notre organisme contient des milliards de cellules qui contiennent
une information précieuse (appelée « information génétique »)
localisée dans les gènes* (figures 4, 5). Les gènes sont contenus dans les
chromosomes* présents dans le noyau des cellules.
dans le noyau
CYTOPLASME
(avec des constituants
indispensables à la survie
de la cellule)
Figure 5: Cellule humaine, noyau, ADN
La forme et la taille de la cellule peuvent changer
selon le lieu où la cellule se trouve dans l’organisme.
CELLULE
Bras court “p”
ê t re s h u m a i n s , d a n s c h a q u e
n oya u d e c e l l u l e , l e s c h ro m o s o m e s
s o n t a u n o m b re d e 4 6 .
Chez les
Noyau
CHROMOSOME
Centromère
Cytoplasme
Membrane
Télomère
il
22 paires sont dites “autosomes”* ou chromosomes
homologues (c’est-à-dire que les deux chromosomes sont une
copie identique pour la taille et la forme). Ils sont numérotés de
1 à 22, du plus long au plus court.
Nucléotides
m
2n
la dernière paire correspond aux deux chromosomes sexuels.
Ils sont nommés X et Y. Ils se présentent d’une manière différente
selon le sexe de l’individu :
Bases azotées
(cystosine, guanine,
adénine, thymine)
Double hélice d’ADN
c h ro m o s o m e s a l l a n t p a r p a i re s ,
e n ex i s t e d o n c 2 3 p a i re s .
Les
Bras long “q”
MOLECULE D’ADN
1t
our
d’h
élic
e=
3,4
nm
Chez la femme, ils sont tous les deux identiques et
appelés XX, tandis que chez l’homme, ils sont
différents : l’un est le chromosome X et l’autre est le
chromosome Y (d’où XY) (figure 6).
Figure 4 : De la cellule à l’ ADN. Et si on déroulait un chromosome ?
8
9
Chromosomes sexuels
L’agencement de nos gènes est unique pour chaque individu.
C’est ainsi que nous sommes tous différents. Seuls les « vrais »
jumeaux ont un patrimoine génétique identique.
Le gène* est une séquence d’ADN* qui occupe une position précise sur un chromosome déterminé.
Il y a environ 20 000 gènes dans l’ADN des cellules humaines. Ces gènes constituent notre
patrimoine génétique
Un gène contient l’information biologique servant à la transmission et à la manifestation d’un
caractère précis (par exemple la couleur des yeux ou celle des cheveux). Il constitue donc l’information
génétique dont la transmission est héréditaire.
Figure 6 : Caryotype femme
(donné par le Dr Agnès Guichet - Génétique - CHU Angers)
Lors de la conception d’un enfant, chaque parent donne un de ses
chromosomes. Ainsi, pour les chromosomes sexuels, la femme
donne-t-elle nécessairement un de ses deux chromosomes X,
l’homme donne soit un X, soit un Y, si bien que c’est lui qui
détermine le sexe de l’enfant : s’il donne le chromosome X, alors
le bébé à naître est une fille (XX), s’il donne le Y, ce sera un garçon
(XY) (figure 7).
Chromosomes sexuels
Chaque paire de chromosomes va porter
deux allèles* pour un gène (l’un transmis
par le père le second par la mère). Le gène
va être sollicité quand l’organisme en
ressent le besoin. Cette demande va
aboutir après un long travail au sein de la
cellule à la synthèse d’un élément qu’on
appelle une protéine.
Individu porteur
de 2 allèles normaux
Cette protéine a une fonction bien
déterminée par avance car elle est
programmée selon les informations
contenues dans le gène. Si la protéine
n’est pas fabriquée ou fabriquée
incorrectement, il en résulte des
conséquences pour l’organisme (figure 8).
Individu porteur
d'un allèle muté et
d'un allèle normal
Si la mutation
est récessive
Individu
sain
Protéine
fonctionnelle
Figure 7 : Caryotype homme
Individu porteur
de 2 allèles mutés
Si la mutation
est dominante
Individu
malade
Protéine non
fonctionnelle (ou absente)
Figure 8 : Maladies touchant un gène :
3 situations sont possibles sur un chromosome homologue
(donné par le Dr Agnès Guichet - Génétique - CHU Angers)
10
11
Co m m e n t u n e
génétique
Une maladie génétique récessive liée à l’X (figure 11) implique
un gène porté par un chromosome X. La maladie affectera
différemment les garçons et les filles :
anomalie
s e t ra n s m e t - e l l e
?
les garçons n’ayant qu’un seul chromosome X dans
chaque cellule, transmis par leur mère, il suffit que
leur chromosome X porte l’allèle “muté” pour qu’ils
soient malades;
Il existe plusieurs modes de transmission selon
le type de gène et le type de chromosomes
sur lequel il est situé.
Une maladie génétique autosomique dominante* (figure 9) implique
un gène situé sur une paire de chromosomes autosomes. L’un des
allèles (hérité du père ou de la mère) va être anormal et responsable
de la maladie génétique. Cette mutation est dite dominante car il
suffit que l’un des deux chromosomes porte cet allèle pour que la
personne soit malade.
les filles recevant un chromosome X de chacun de
leurs parents, chacune de leurs cellules comporte
donc deux chromosomes X. Si l’un des chromosomes
X est atteint (c’est-à-dire porte un allèle muté),
elles ne seront pas malades. En effet, l’autre
chromosome sexuel, qui est aussi un X, va porter un
allèle normal, donc il prendra le relais. En revanche,
les filles, portant ce chromosome X atteint, sont
susceptibles de transmettre la maladie à leurs fils :
elles sont conductrices* de la maladie.
Une maladie génétique autosomique récessive* (figure 10) implique
un gène situé sur une paire d’autosomes. Si chacun des deux
chromosomes portent l’allèle muté, responsable de la maladie alors
la personne est malade. Si la personne possède un seul allèle muté
sur les deux, la maladie ne s’exprime pas puisqu’il existe un allèle
“normal” pour compenser l’allèle muté.
Transmission récessive liée à l'X
Transmission autosomique dominante
Un des parents est malade (porteur d'un seul allèle muté)
l’autre n’est pas malade (2 allèles non mutés)
Père non malade
Mère transmettrice porteuse d'un allèle muté
sur le chromosome X et non malade
Chromosomes sexuels XY
Chromosomes sexuels XX
Transmission autosomique récessif
Père porteur d'un allèle
muté et d'un allèle
non muté et non malade
Mère porteuse d'un allèle
muté et d'un allèle
non muté et non malade
OU
Enfant non porteur
et non malade
Enfant porteur
et malade
Enfant non porteur
et non malade
Enfant porteur
mais non malade
Enfant porteur
et malade
(2 risques sur 4)
(2 risques sur 4)
(1 risque sur 4)
(2 risques sur 4)
(1 risque sur 4)
Allèle non muté
Allèle muté
Figure 9 : Transmission autosomique dominante
Allèle non muté
Allèle muté
Figure 10 : Transmission autosomique récessif
Chromosomes sexuels XX
Chromosomes sexuels XX
Chromosomes sexuels XY
Fille non transmettrice et
non malade
Fille transmettrice comme
sa mère et non malade
Garçon comme son père et
non malade
(1 risque sur 2 filles)
(1 risque sur 2 filles)
(1 risque sur 2 garçons)
Allèle non muté
Chromosomes sexuels XY
Garçon malade
(1 risque sur 2 garçons)
Allèle muté sur le chromosome X
Figure 11 : Transmission récessive liée à l’X
12
13
Co m m e n t m e t t re e n é v i d e n c e
une a n o m a l i e g é n é t i q u e ?
Il est important de demander un conseil génétique surtout lorsque
le gène est connu.
Cette consultation se déroulera avec un généticien qui estimera, avec
le patient ou son entourage, le risque de transmission d’une maladie
génétique. Cette évaluation sera fonction du mode de transmission de
la maladie (liée à l’X, autosomique récessive ou dominante). Cette
consultation permettra très souvent de connaître les personnes
risquant d’être porteuses de la maladie ou de la transmettre. Quand
le gène n’est pas connu, une consultation permet souvent d’éclaircir
une situation.
Dès qu’il y a un désir de grossesse en cas de DIP
connu dans l’entourage familial, il est important
d’avoir une consultation génétique.
Une analyse moléculaire sera faite sur le sang
de la future maman pour identifier si elle est
porteuse de la mutation.
En cas de grossesse, il est possible de procéder
à une analyse du sang du fœtus afin de
regarder s’il est porteur de la maladie ou non.
Ceci ne peut être envisagé que si la mutation
génétique est connue.
Co m m e n t u n e a n o m a l i e
g é n é t i q u e s ’ ex p ri m e t ’ e l l e ?
Les maladies génétiques sont des maladies qui résultent de l’altération
d’un gène (on parle aussi de « mutation* »). Cette anomalie va se
traduire par la synthèse d’une protéine anormale ou par l’absence
de synthèse d’une protéine indispensable. Ceci va avoir des
conséquences variables d’une maladie génétique à l’autre en fonction
du rôle précis de cette protéine dans l’organisme.
14
Qui peut être atteint d’un
déficit immunitaire primitif ?
Les DIP affectent toutes les populations du globe. Les hommes
comme les femmes peuvent être touchés. Il existe une fréquence
de DIP un peu supérieure chez les hommes, en raison des transmissions liées au chromosome X
(on parle de transmission liée à l’X)
Si un membre de votre famille est déjà atteint d’un DIP, il est important
de rechercher quels sont les autres membres de la famille susceptibles
d’être atteints ou transmetteurs de la maladie :
Il convient alors de connaître le gène responsable. Ceci n’est pas vrai pour tous les DIP (en effet
certains DIP aujourd’hui n’ont pas de gène muté connu, donnant lieu à de multiples recherches
souvent)
Quand le gène est connu, une information est donnée à la famille avec une consultation de
conseil génétique disponible dans tous les Centres Hospitaliers Universitaires (CHU). Cette
consultation permettra de renseigner les membres de la famille sur les risques d’être conducteurs
de la maladie ou d’en être atteints.
Très souvent, la famille n’a pas eu de cas de DIP
chez les ascendants ni chez les descendants. Il y a
plusieurs situations :
soit c’est une maman conductrice (sans le savoir) d’un gène
malade sur son chromosome X
soit les parents sont bien portants mais porteurs de gènes malades
soit l’anomalie génétique survient chez un enfant de manière
« de novo » (mutation se produisant pendant la formation de
l’embryon) c’est-à-dire sans que quelqu’un lui ait transmis un
quelconque gène malade. Nous avons tous des gènes mutés dans
notre organisme et qui sont compensés par un gène non malade.
Nous pouvons être malades si le hasard fait que nous avons 2
gènes identiques mutés.
15
Un
D I P e s t - i l h é r é d i t a i re ?
Certains DIP sont héréditaires de manière évidente
car plusieurs membres de la famille sont atteints.
Un diagnostic génétique peut être proposé si le gène malade est
connu.
Sinon, cela reste du domaine de la recherche : il est parfois demandé
au patient et à sa famille de faire des prélèvements pour une
« recherche génétique ».
Il existe environ 150 types distincts de DIP décrits à ce jour.
Leur incidence varie de 1/20 000 naissances (déficit
immunitaire commun variable) à seulement 5 cas connus
dans le monde. (références : site de l’AP-HP
(http://www.aphp.fr/site/actualite/pop_centre22_2004.htm,
site centres de référence - maladies rares ; Centre de référence
pour les déficits immunitaires héréditaires : CEREDIH
(http://www.ceredih.fr)
L’avancée des connaissances des gènes permet aujourd’hui d’espérer
une meilleure compréhension de ces maladies rares, et par conséquent
une meilleure connaissance du fonctionnement immunitaire. Les
progrès réalisés dans le domaine de la recherche concernent aussi
l’évolution des traitements.
Un
D I P e s t - i l c o n t a gi e u x ?
NON, certainement pas. En revanche, selon le type de DIP, on
demande à certains patients de se protéger des infections et donc
d’éviter certaines situations à risque infectieux : collectivité, piscine,
climatisation ou zones de travaux. Ceci est fonction de chaque
déficit et votre médecin vous le précisera.
Co m b i e n d e p e rs o n n e s s o n t
a t t e i n t e s d e D I P e n Fra n c e ?
En France, le nombre de nouveaux cas par an (incidence) est estimé
à 1 cas pour 4000 naissances, donc environ 150 à 200 enfants
naissent chaque année avec un déficit immunitaire primitif.
Plus de 3 000 patients enfants et adultes vivent avec un tel déficit.
Faute de données épidémiologiques précises, l’incidence réelle n’est
pas connue. Il est vraisemblable qu’elle soit supérieure
(http://www.ceredih.fr)
16
17
D’autres déficits, plus rares, n’affectant aucune
de ces cellules, peuvent conduire malgré tout à
un défaut de l’immunité
Le
Diagnostic
Quels sont
les
Le Centre de référence des Déficits Immunitaires Héréditaires (CEREDIH : http://www.ceredih.fr)
et l’association de patients IRIS (Immunodéficience primitive : information, recherche, soutien :
http://www.associationiris.org ou [email protected]) ont réalisé des brochures sur les DIP
avec les signes cliniques d’alerte devant faire évoquer un DIP. Il y est précisé que, même si l’un
ou l’autre des signes cliniques laisse penser à un déficit immunitaire primitif, il n’en est pas
systématiquement ainsi.
symptômes
p e u ve n t fa i re p e n s e r
u n d é f i c i t i m m u n i t a i re
qui
à
p ri m i t i f ?
Les signes sont fonction du type de déficit immunitaire
Déficit affectant les lymphocytes T :
il s’exprime très tôt dans la vie de l’enfant
(dès les premiers mois) avec des infections à
répétition parfois sévères et/ou un retard de
croissance et/ou une diarrhée persistante. Quand
le diagnostic est posé, les enfants sont
hospitalisés dans un milieu « protégé » des
infections.
Déficit affectant les lymphocytes B et donc
la fabrication d’anticorps :
il s’exprime dès que l’enfant aura perdu les
anticorps transmis par sa maman, soit souvent
après 6 mois de vie. Les manifestations sont
souvent des infections de la sphère ORL (par
exemple otites) et/ou pulmonaires (par exemple
infections pulmonaires à répétition). Si le
diagnostic n’est pas porté rapidement, l’enfant
peut avoir des dommages aux oreilles (perte
d’audition) ou aux poumons conséquents des
infections. Parfois, malgré un traitement précoce
et bien conduit, ces séquelles peuvent également
survenir.
18
Déficit affectant les polynucléaires
(soit absents soit non fonctionnels) :
il a pour conséquences des infections, dès
le plus jeune âge : ORL, pulmonaires, cérébrales
ou des ganglions. Les enfants atteints de ce
défaut sur les polynucléaires peuvent faire des
infections avec parfois des microbes ou des
champignons peu fréquents. Quand le défaut
porte sur la fonction des polynucléaires, d’ autres
signes peuvent apparaitre comme des
« granulomes », sorte de «boule », localisée par
exemple au foie, à la rate, au cerveau, au poumon
Les
10 signes cliniques
d’un
d’a l e r t e
déficit immunitaire chez l ’ e n fa n t
Plus de 8 otites par an
Plus de 2 sinusites par an
Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou
la nécessité d’un traitement antibiotique par voie
IntraVeineuse
Deux pneumonies par an
Ralentissement de la croissance
Des épisodes de forte fièvre
Mycose de la peau ou des muqueuses récidivante
ou chronique
Diarrhée chronique
Deux infections sévères dans l’année ayant nécessité
une hospitalisation
Cas d’immunodéficience connu dans la famille
19
Quels sont les
ex a m e n s
p re m i e rs
l a b o ra t o i re
que le m é d e c i n d e m a n d e
d e r é a l i s e r l o rs q u ’ i l s u s p e c t e
un
de
d é f i c i t i m m u n i t a i re ?
Q u e l l e e s t l ’ é vo l u t i o n d e l a m a l a d i e ?
Une prise de sang avec une numération-formule sanguine. On
peut y regarder les cellules du sang et en particulier le nombre de
cellules nous aidant à nous défendre contre les infections telles que
les polynucléaires et les lymphocytes. Le résultat est fonction de
l’âge de l’enfant.
Dans un deuxième temps ou en fonction de
l’âge et/ou des signes de l’enfant, d’autres
explorations sont faites :
dosage des immunoglobulines (pour
rechercher une diminution des Ig
(hypogammaglobulinémie) ou une
absence d’Ig (agammaglobulinémie)
Ces investigations peuvent prendre du temps
car, en médecine, on raisonne et on avance pasà-pas.Ainsi, les examens sont effectués par votre
médecin, étape par étape.
Pe u t - o n
c o n fo n d re
dosage du complément
le
sérologies vaccinales (mesure du taux
d’anticorps spécifiques dans le sang
suite à une vaccination)
maladies ?
d’autres examens, plus complexes, en
fonction des signes cliniques que
présente l’enfant et du DIP que l’on
suspecte.
DIP
ave c d ’ a u t re s
Lesquelles ?
Les DIP peuvent s’intégrer au sein de maladies
génétiques plus complexes ou dans des
pathologies génétiques nouvelles. Les signes
présentés par certains enfants avec un DIP sont
des symptômes banals et peuvent ne pas faire
évoquer immédiatement un DIP.
L’évolution va être fonction de la sévérité du DIP et de la
qualité de prise en charge thérapeutique. Pour certains, le DIP
peut aller en s’améliorant ou au contraire en s’aggravant.
Pour certaines maladies génétiques, comme des déficits complets
en anticorps, (agammaglobulinémie liée à l’X ou maladie de
Bruton) le traitement doit être institué pour toute la vie.
Pour d’autres, seule une greffe de moelle va permettre de retrouver
un rythme de vie quasiment normal. (voir paragraphe traitement)
Pe u t - o n
p r é ve n i r
cette
maladie ?
Prévenir serait la guérir avant qu’elle ne s’exprime.Aujourd’hui,
seule la thérapie génique ou la greffe de moelle osseuse offre
cette possibilité, quand un diagnostic anténatal est réalisé.
Le diagnostic anténatal (pendant la grossesse) permet donc de
faire un diagnostic précoce et de débuter un traitement adapté
le plus tôt possible (cf. chapitre conseil génétique).
C’est la répétition des infections ou leur
gravité qui alertent le médecin.
20
21
Le traitement substitutif se fait :
Le
Traitement
E x i s t e - t - i l u n t ra i t e m e n t
pour les D I P ?
Les progrès de la génétique ont permis une
meilleure compréhension des mécanismes
moléculaires et donc une meilleure
compréhension du système immunitaire normal.
Ceci a permis aussi de progresser sur le plan des
traitements.
Le traitement est fonction de la sévérité et
de la nature du DIP : certains enfants vont
bénéficier simplement d’antibiotiques à visée
de protection des infections et d’une surveillance
en consultation alors que d’autres vont avoir
besoin de traitements plus important avec
des injections régulières de médicaments
(= substitution). Le plus fréquemment ce sont
des injections d’anticorps (ou immunoglobulines)
qui sont nécessaires quand le corps ne les produit
plus en quantité suffisante. Ces 2 types de
traitement (antibiotiques ou injections de
médicaments) sont les traitements les plus
fréquemment rencontrés. Dans d’autres
situations, les enfants ne peuvent survivre sans
un traitement encore plus lourd de type greffe
de moelle ou thérapie génique.
22
La substitution :
L’indication d’un traitement substitutif est
sans équivoque dans les déficits les plus profonds
de production d’anticorps, tels les agammaglobulinémies. Elle doit être discutée dans les
déficits partiels en fonction de leur
retentissement clinique.
Des traitements antibiotiques à visée antiinfectieuse, curatifs ou préventifs peuvent y être
associés.
Ce traitement substitutif est composé
d’anticorps appelés aussi d’immunoglobulines
(Ig) humaines normales (dites aussi
« polyvalentes » car contenant une très grande
variété d’Ig utiles contre des bactéries, des virus,
etc…) et proviennent du mélange de plasma de
plusieurs milliers de donneurs de sang. Ces
préparations vont subir différents procédés de
purification et de sécurisation. Ces procédés
répondent aux normes de sécurité virale exigées
par l’agence française de sécurité sanitaire
des produits de sante (AFSSAPS, http:
//afssaps.sante.fr/).
Ces préparations permettent d’apporter
principalement des IgG.
en perfusion intraveineuse (IV) (toutes les 3 à 4 semaines
souvent) à un débit adapté à la tolérance clinique (réactions
indésirables souvent dépendantes du débit de perfusion et se
résolvant lorsque celui-ci est diminué). Les premières perfusions
doivent être, en principe, réalisées en milieu hospitalier (hôpital de
jour le plus souvent).
par voie sous-cutanée (SC) également, à raison d’une injection
hebdomadaire, sur un ou 2 sites d’injection par voie sous cutanée
Le but de la substitution est de prévenir la survenue d’infections
sévères ou récurrentes en apportant à l’enfant des anticorps en
quantité et qualité suffisantes.
Le pronostic vital et fonctionnel des enfants ayant un déficit primitif
de l’immunité humorale dépend de la qualité du traitement
substitutif. Correctement pris en charge, les enfants et patients
adultes ont une qualité de vie améliorée, se traduisant notamment
par une quasi-disparition des infections bronchiques et pulmonaires.
Les DIP étant des maladies chroniques, le traitement
immunosubstitutif sera à ajuster tout au long de la vie et nécessitera
des consultations répétées, voire des hospitalisations, en cas
d’évènements intercurrents (pouvant survenir et s’ajouter). Leur
prise en charge doit s’envisager sur plusieurs années, parfois à vie.
Une prise en charge pluridisciplinaire est souvent nécessaire :
médecins de famille, médecins spécialistes, infirmières,
kinésithérapeutes,…
La greffe de moelle :
Certains enfants ne peuvent survivre sans un traitement lourd de
type greffe de moelle ou thérapie génique. Les greffes de moelle
osseuse, proposées pour les DIP les plus sévères constituent, en
cas de réussite, un traitement curatif. Ces dernières années, elles
ont considérablement amélioré le pronostic de ces maladies.
La thérapie génique :
Quant à la thérapie génique, par transfert d’un gène sain capable
de suppléer le gène défaillant, elle constitue l’espoir majeur pour
guérir les enfants concernés par un DIP. Aujourd’hui, cependant,
elle ne concerne encore que très peu d’enfants. Elles est réservée
aux enfants pour lesquels la greffe de moelle va mettre leur vie en
danger de manière plus importante.
23
Quels
des
bénéfices
a t t e n d re
t ra i t e m e n t
t ra i t e m e n t s ?
Seules la greffe de moelle et la thérapie génique peuvent permettre
de corriger de manière définitive le DIP. La thérapie génique n’en est
encore qu’à ses débuts.
Le traitement immunosubstitutif ne permet pas de guérir le DIP, il ne
fait que corriger de manière efficace un défaut de production de
l’organisme. Il constitue néanmoins un traitement qui a fait ses
preuves.
Pour tous les enfants atteints de DIP, tout sera mis en place pour
qu’ils mènent une vie quasi-normale, avec un traitement, plus ou
moins lourd selon le type de DIP.
modalités
t ra i t e m e n t
Q u e l l e s s o n t l e s d i f f é re n t e s
d ’ a d m i n i s t ra t i o n d u
substitutif ?
Le traitement immunosubstitutif peut être
administré à l’hôpital avec des perfusions
intraveineuses toutes les 3 à 4 semaines.
Il existe aujourd’hui un cadre légal permettant
son administration à domicile (voie IV ou souscutanée). Il a été démontré que le traitement
substitutif à domicile, était réalisable avec un
confort supérieur et une efficacité équivalente
aux perfusions à l’hôpital, chez des patients
ayant un déficit immunitaire et dont la
substitution en Ig avait été initiée en milieu
hospitalier. L’avantage du domicile est de garder
une vie sociale et familiale plus proche de celle
que l’on souhaiterait.
24
Co m m e n t s e p a s s e l e
Si l’état de santé de l’enfant l’autorise, la
substitution peut se faire à domicile, au rythme
d’une fois par semaine par voie sous-cutanée, ou
toutes les 3 à 4 semaines en perfusion
intraveineuse. Pour les 2 modalités (intraveineuse
ou sous-cutanée), un temps d’apprentissage à
l’hôpital est nécessaire, jusqu’à ce que le patient
et son entourage soient prêts au retour à la
maison, sans prendre de risque pour l’enfant.
Des recommandations et des consignes sont
données avant tout traitement à domicile, celuici se faisant lorsque parents et enfant s’y sentent
« prêts ».
à
domicile ?
Le passage à domicile est une décision prise en accord avec le
médecin référent de l’enfant, le médecin traitant, l’équipe
soignante et bien entendu la famille et l’enfant.
C ’ e s t u n e d é c i s i o n q u i s e p r é p a re e t s e
r é f l é c h i t , ave c l ’ e n s e m b l e d e s a c t e u rs .
Un apprentissage est d’abord fait à l’hôpital où toutes les situations qui
pourraient se présenter au domicile sont envisagées et prêtes à être
résolues.
Un livret sera remis avant le retour à domicile permettant de noter les effets
indésirables et/ou les difficultés rencontrées lors de chaque administration.
Les étiquettes qui figurent sur les flacons devront y être collées. En effet
ce carnet est un élément important pour effectuer la traçabilité des lots
administrés, c’est-à-dire que chaque lot de médicament fabriqué est
unique et le suivi de l’administration de ce lot est rendu possible grâce à
ces étiquettes (elles contiennent le n° du lot etle nom du médicament) :
c’est une sécurité. Il est nécessaire de venir avec ce cahier à chaque
consultation hospitalière. Une fois ce cahier terminé, avec les étiquettes
collées, il sera gardé, soit à la pharmacie, soit dans le dossier médical.
t ra i t e m e n t à d o m i c i l e
est-il aussi e ff i c a c e qu’à
l’h ô p i t a l ?
Le
Oui, les produits administrés sont identiques et ont la même
efficacité.
25
Co m m e n t s e p a s s e l e s u i v i d e
la
à
maladie
à l’h ô p i t a l et
domicile ?
A l’hôpital, se déroulent les consultations avec les médecins
spécialistes connaissant le mieux la maladie de votre enfant. Vous
pouvez être amenés à y réaliser certains examens, soit en
hospitalisation conventionnelle (quelques jours), soit en hospitalisation
de jour (journée ou demi-journée).
Parfois, les traitements sont réalisés à l’hôpital et ne peuvent être
administrés à domicile :
en raison des effets secondaires du ou des médicaments,
en raison de l’état de santé de votre enfant,
qui tous deux nécessitent une surveillance médicale rapprochée.
Dès que cela est possible, tout est fait au plus proche de votre
domicile, mais cela n’est pas toujours réalisable. Si votre enfant reçoit
un traitement à domicile, c’est votre médecin qui déterminera le
rythme des consultations (souvent tous les 3 à 6 mois). Dans le livret
qui vous sera remis (cf paragraphe ci-dessus), vous pourrez inscrire, avec
l’aide de l’équipe soignante, les coordonnées de toutes les personnes
impliquées dans le traitement de votre enfant, que vous pouvez
appeler en cas de difficultés.
Les DIP étant des maladies rares, vous rencontrerez parfois des
professionnels de santé qui connaissent moins bien la maladie
de votre enfant. Une carte de soins propre à chaque patient va
bientôt être à la disposition des familles (projet mis en place
conjointement par IRIS-CEREDIH-Direction de l’Hospitalisation
et de l’Organisation des Soins/DHOS). Cette carte expliquera en
quelques mots le DIP, le traitement habituellement suivi par le
patient et les médecins à contacter en cas de besoin ainsi que les
principaux conseils en cas d’urgence.
c o n s é q u e n c e s des
t ra i t e m e n t s s u r l a v i e q u o t i d i e n n e ?
Quelles sont les
Tout est mis en œuvre pour que les traitements soient moins invalidants que la maladie
elle-même. Avoir une immunosubstitution toute sa vie permet certes de protéger son
organisme des infections et donc des séquelles qui pourraient survenir sans traitement
substitutif au long cours, mais est une contrainte qu’il n’est pas toujours facile d’accepter.
L’observance au traitement, c’est-à-dire son acceptation et son bon suivi, est parfois
difficile au moment de l’adolescence et doit être préparée dans la mesure du possible. Le
suivi des adolescents doit se faire en collaboration avec les équipes de médecins prenant
en charge les adultes et connaissant les DIP. Cela permet de proposer une transition
organisée du suivi et de la prise en charge de la pédiatrie à la médecine adulte.
Quelles sont les
Q u e l l e s s o n t l e s i n fo r m a t i o n s à c o n n a î t re
e t à fa i re c o n n a î t re e n c a s d ’ u rge n c e ?
En cas d’urgence, il convient de signaler le nom de la maladie
(si on la connaît) et les médicaments que votre enfant reçoit. Il faut
alerter rapidement le médecin référent de votre enfant ou les collègues
de ce médecin qui sont susceptibles de connaître votre enfant.
Le mieux est de posséder un document expliquant la maladie ou un
certificat du médecin référent expliquant les complications
éventuelles et les traitements à réaliser en urgence.
26
conséquences
de la
m a l a d i e s u r l a v i e fa m i l i a l e ,
p ro fe s s i o n n e l l e , s o c i a l e ,
s c o l a i re ?
Cela dépend du type de déficit immunitaire et de sa gravité.
Généralement, plus le diagnostic est posé précocement, plus
le traitement sera adapté, tout en essayant d’éviter la survenue
de séquelles.
27
Dans les situations les plus graves, d’autres moyens de prise en
charge peuvent être envisagés : soutien scolaire individualisé en
cas d’absence prolongée, transport scolaire adapté, auxiliaire de
vie scolaire pour faciliter l’intégration et les apprentissages de
l’enfant au quotidien.
Concernant le traitement :
La greffe de moelle osseuse permet de traiter les déficits les plus
sévères mais cela reste un traitement lourd. Même après la période
d’hospitalisation pour la greffe, il est nécessaire d’effectuer un suivi
au long cours afin de prévenir la survenue d’éventuelles complications,
soit de la maladie, soit de la greffe. Le suivi consiste alors en des
consultations ou des hospitalisations d’une journée. La vie familiale
est souvent perturbée, durant la période de greffe (hospitalisation
de quelques mois) et même après le retour à la maison. En effet, il
existe des précautions à prendre, liées aux conséquences de la greffe,
qui modifient l’organisation familiale et scolaire. La vie va reprendre
son cours «habituel» après plusieurs mois. Il est important que la
fratrie soit également soutenue durant cette période car
l’absence,même temporaire, de membres de la famille au domicile
peut avoir des conséquences sur leur comportement.
Pour la majorité des DIP, il est possible de mener une vie quasiment
normale avec des traitements immunosubstitutifs ou d’aide
médicamenteuse (antibiotiques préventifs,etc……) administrés parfois
à vie. En effet, ces traitements permettent de pallier efficacement
aux dysfonctionnements des anticorps.
Un
s o u t i e n p s y c h o l ogi q u e
souhaitable ?
L’indéniable impact psychologique sur les patients et leur famille doit être considéré
sur le long terme ainsi que l’impact sur leur vie sociale. Le soutien à de futurs parents
possiblement transmetteurs d’une maladie peut aussi être envisagé. Il existe également une
association de patients qui aident les parents et les patients atteints de DIP : IRIS,
Immunodéficience primitive : information, recherche, soutien (www.associationiris.org ou
[email protected]) (voir paragraphe « Existe-t-il une association de patients ? »
page 30)
santé
peut-il avoir des
répercussions
sur la
scolarité ?
Si la qualité de vie de l’enfant permet une scolarisation proche
des autres enfants non malades, les parents ne sont pas tenus d’en
informer le corps enseignant. La décision leur appartient. Ils peuvent
en discuter avec le médecin prenant en charge le DIP de leur enfant,
habitué à ce type de situation.
Si l’état de santé nécessite une surveillance particulière (fièvre ou
autre complication), une prise de médicaments pendant le temps
scolaire et/ou des aménagements d’horaires, les parents peuvent
solliciter l’aide du médecin scolaire pour échanger sur les besoins de
leur enfant et établir un document écrit appelé PAI (Projet d’Accueil
Individualisé).
28
va c c i n e r
DIP ?
Pe u t - o n s e fa i re
quand on a un
L’ état de
est-il
La vaccination d’un patient atteint d’un DIP reste une
décision à prendre au cas par cas. Trop souvent, elle n’est
pas prise en compte dans les approches réglementaires
(entrée dans la vie professionnelle ou voyages).
Pour connaître la stratégie vaccinale la mieux adaptée
à son DIP, il convient d’en discuter avec le médecin prenant
en charge le DIP ou les centres de vaccination des CHU ou
des centres spécialisés tels que l’Institut Pasteur
(http ://cmip.pasteur.fr).
29
Pe u t - o n
partir
( à l ’ é t ra n ge r )
en
va c a n c e s
?
En vue d’un voyage, une consultation spécialisée programmée à
l’avance est nécessaire pour préparer au mieux son séjour. On pourra
ainsi discuter :
des problèmes de vaccins,
des risques sanitaires vers des « destinations à risque »,
du problème thérapeutique: si l’on a un traitement au long
cours tel qu’une immunosubstitution (cf ci-dessous) ou une
antibiothérapie continue,
Quelles sont les
p re s t a t i o n s
sociales ?
Elles sont fonction de la gravité de la maladie de votre enfant
et de son traitement. Elles peuvent varier dans le temps, en
fonction des répercussions de la maladie et/ ou du traitement sur
la vie quotidienne de votre enfant. La personne la plus compétente
pour vous renseigner sur le sujet est l’assistante sociale du
centre hospitalier où votre enfant est suivi. Elle prendra contact
avec le médecin qui suit votre enfant et évaluera, avec lui, les
prestations auxquelles vous avez droit.
des complications infectieuses qui peuvent survenir au retour du voyage.
Les voyageurs qui nécessitent un traitement par immunosubstitution bénéficieront d’une meilleure
protection contre les infections liées au voyage, s’ils planifient de recevoir leur dose en intraveineuse
peu avant leur départ.
Si le voyage est long et nécessite une absence de plus de 3 à 4 semaines, il convient d’organiser
la substitution dans le lieu de destination avec son médecin référent. Les difficultés et les possibilités
seront fonction des pays.
Soit le traitement immunosubstitutif est administré habituellement par voie
intraveineuse : il convient de contacter son médecin référent quelques mois avant le
départ pour organiser sur place des perfusions intraveineuses dans un hôpital référent
pour les déficits immunitaires. Concernant le produit à substituer, il convient de vérifier
avec le médecin référent, et/ou le laboratoire pharmaceutique commercialisant les
médicaments concernés, si ceux-ci peuvent être disponibles dans le pays hôte.
Soit le traitement immunosubstitutif est administré par voie sous-cutanée : il faut
alors vérifier, auprès du médecin référent et /ou du laboratoire pharmaceutique, qu’il peut
être emmené dans les bagages. En effet, certains médicaments par voie sous-cutanée étant
autorisés à être transportés à température ambiante, vous pourrez les conserver 4 à 6
semaines, toujours à une température inférieure à 25° C. Dans tous les cas, n’oubliez pas
de vous munir de l‘ordonnance du traitement immunosubstitutif, en français et en anglais.
Si le voyage dure plus longtemps, il convient de procéder, comme pour le traitement par
voie intraveineuse, à la vérification de la disponibilité du médicament dans le pays de
destination.
30
31
O ù e n e s t l a re c h e rc h e ?
Pour en
SavoirPlus
Existe-t-il une
de
association
patients ?
Oui, il s’agit de l’association IRIS
Immunodéficience primitive : information,
recherche, soutien (www.associationiris.org
ou [email protected]) créé, en 1998, par
des patients, des parents
pour rompre l’isolement
dans lequel ils se trouvaient
face à des maladies peu
connues et rares dites ”orphelines”*.
Les objectifs de l’association
IRIS sont de :
S’unir et rompre l’isolement, apporter un
soutien moral et psychologique aux
patients et à leur famille ;
Développer l’information sur les déficits
immunitaires primitifs, leurs traitements,
les circuits de prise en charge, l’état de la
recherche ;
Organiser des spectacles et des
animations dans les hôpitaux pour
soutenir les enfants durant l’hospitalisation
Améliorer le quotidien des enfants
hospitalisés et des familles accompagnantes
(jeux, bibliothèque, coin détente,
hébergement, etc).
32
Représenter les patients auprès des
différents acteurs (pouvoirs publics,
laboratoires pharmaceuriques...) concernés
par les questions sociales et de santé ;
Améliorer le diagnostic et la prise en
charge thérapeutique de ces maladies
génétiques rares, nombreuses et encore
très méconnues ;
Encourager la recherche et l’information
des médecins..
MIEUX CONNAÎTRE
L’ASSOCIATION IRIS :
Il existe de nombreux laboratoires de recherche, en France et
à l’étranger, qui participent à la recherche pour les enfants et
adultes avec DIP. Certains laboratoires concentrent davantage leurs
travaux sur la connaissance des gènes et les mécanismes
moléculaires des défenses immunitaires, d’autres sur les
traitements.Tous ces travaux permettent, aujourd’hui, d’espérer
une meilleure compréhension du fonctionnement immunitaire
et donc une meilleure connaissance des DIP.
Afin de mieux appréhender les différents types de DIP, les
problèmes rencontrés lors de la maladie et les traitements
administrés, un registre national a été créé par le centre de
référence national des DIP (Centre de Référence des Déficits
Immunitaires Héréditaires : CEREDIH : www.ceredih.fr) dans le
cadre du Plan National Maladies Rares 2004-2009. Il tient un
registre national des patients avec un DIP dont les informations
médicales sont entrées de manière anonyme dans une base de
données, après information et accord écrit du patient et/ou de
ses parents. Celle-ci rejoint ensuite une base de données
européenne dans le cadre de la Société européenne des DIH
(ESID online Database, http://www.esid.org/).
Différents projets de recherche régionaux, nationaux et
internationaux sont en cours et recensés au sein de ce centre de
référence des DIP, situé à Paris à l’hôpital Necker-Enfants Malades
et dirigé par le Pr Alain Fischer.
Site internet : www.associationiris.com
Recevoir de la documentation sur les DIP et
leurs traitements, solliciter des échanges avec des
patients ou s’impliquer dans les actions de
l’association :
Association IRIS loi 1901
BP 40 072 - 55102 Verdun Cedex
Tél : 03 29 83 48 34 - Fax : 03 29 83 48 35
Les données et les progrès de la recherche avancent en
permanence mais nous avons souvent besoin de regrouper ces
maladies rares afin de mieux les comprendre de manière globale.
C’est la raison pour laquelle ce registre et des études nationales
ont été mis en place.
E-mail : [email protected]
33
A q u o i s e r ve n t
les
r é f é re n c e
compétences ?
c e n t re s
et de
de
Les centres de référence ont été créés dans le cadre du Plan
National Maladies Rares 2004-2009 pour fédérer toutes les maladies
rares dites « orphelines ».
Ils doivent être d’un haut niveau de recherche dans le domaine de
la maladie concernée. Les médecins peuvent les consulter pour discuter
d’un malade atteint d’une maladie rare qui pose soucis. Il existe, en
France, un centre de référence pour les DIP : c’est le CEREDIH. Il est
situé à l’hôpital Necker-Enfants Malades à Paris. Vous pouvez consulter son site internet :
www.ceredih.fr. Il est organisé et travaille en réseau sur toute la France, y compris les DOM-TOM.
Lille
Amiens
Rouen
Reims
Caen
Nancy
Rennes
Angers
Nantes
Tours
Dijon Besançon
Poitiers
laboratoire
Lyon
Limoges
centre adulte
i n fo r m a t i o n s
maladie ?
En France :
Toulouse
Nice
Monpellier
Marseille
CEREDIH : www.ceredih.fr
A l’étranger :
Orphanet : un site expliquant
les maladies rares : www.orpha.ne
www.esid.org/
Ajaccio
www.info4pi.org
www.primaryimmune.org
www.ipopi.org : Association de parents
et de patients atteints de DIP
34
Grenoble
Bordeaux
sur cette
Association de parents et de patients
atteints de DIP : www.associationiris.org
Clermont-Ferrand
Saint-Etienne
centre pédiatrique
o b t e n i r d ’ a u t re s
Strasbourg
Brest
Les centres de compétences ont été créés pour identifier les différents acteurs de votre région
qui connaissent les DIP. De plus, ils sont organisés pour prendre en charge au mieux votre enfant,
dans la région où vous vous trouvez. Tous les acteurs des centres de compétences participent
à la recherche et aux réunions du CEREDIH.
Pour
Metz
Paris
Figure 12 : Centres potentiels de compétence des DIH
et laboratoires d’immunologie (www.ceredih.fr)
35
Cellule : La cellule vient du mot latin cellula, qui signifie “petite
chambre “. C’est l’unité de base des êtres vivants. Les cellules de
même type sont réunies en tissu, eux-mêmes réunis en organes.
Sa taille est de quelques centièmes de millimètres. Elle a un
noyau qui renferme la majorité de l’information génétique. Ce
noyau est entouré de cytoplasme dans lequel se déroule la
plupart des réactions chimiques nécessaires à la vie humaine.
Nous avons dans notre organisme environ dix mille milliards de
cellules.
“Le mieux que nous puissions dire en ce moment est que la vie
proprement dite commence avec la cellule” (Teilhard de Chardin,
Le Phénomène humain, 1955).
Lexique
ADN : (l’Acide DésoxyriboNucléique) est une
molécule que l’on retrouve dans toutes les
cellules*vivantes. L’ADN est le support de
l’information génétique. L’ensemble de toutes
les informations génétiques pour un être vivant
constitue le génome* Il se transmet, en totalité
ou en partie, lors des processus de reproduction.
L’ADN détermine la synthèse (fabrication) des
protéines.
Agammaglobulinémie : Absence
d’immunoglobulines* (Ig G, A, M) dans le sang.
Le terme d’hypogammaglobulinémie, est utilisé
quand il existe une quantité insuffisante
d‘immunoglobulines de type Ig G dans le sang
mais fabriquées malgré tout en petite
quantité. Il existe une maladie appelée
agammaglobulinémie liée à l’X ou maladie de
Bruton dans laquelle on note un défaut de
maturation des lymphocytes B. Comme ces
patients sont dépourvus des cellules responsables
de la production des immunoglobulines, ils
présentent une insuffisance sévère en
immunoglobulines.
36
Allèles : versions différentes d’un même gène*.
Chez un individu, chaque gène est représenté
par deux allèles (l’un provenant du père, l’autre
de la mère), situés au même endroit sur le
chromosome*. Ces deux allèles sont, soit
identiques et l’individu est alors homozygote
pour ce gène, soit différents, et l’individu est
alors hétérozygote pour ce gène.
Antigènes : tout corps étranger pour l’organisme.
Autosomes : Tout chromosome autre que les
chromosomes* sexuels X et Y. Il y a 22 paires
d’autosomes dans les cellules humaines, soit 44
chromosomes non sexuels.
Caryotype : Cela permet de visualiser la forme
des 23 paires de chromosomes * (soit 46
chromosomes). Il permet également de
déterminer sans erreur possible le sexe du bébé,
puisque son étude va porter aussi sur les
chromosomes* sexuels (cf photos). Lors du
diagnostic anténatal : un caryotype est fait si
on suspecte une anomalie de nombre (trop ou
pas assez) sur des critères de morphologie
échographiques ou biologiques. Si c’est une
anomalie de la qualité du gène* qui est
recherchée, un examen du gène muté va est
réalisé en anténatal s’il est connu auparavant.
Cellules du sang : elles sont fabriquées dans une « usine » que
l’on appelle la moelle osseuse, qui se loge dans tous les os du corps.
Les cellules du sang sont composées des globules blancs (pour
nous défendre des infections), des globules rouges (transport de
l’oxygène à nos cellules) et des plaquettes (dont la fonction
principale est de faire cesser l’écoulement du sang lors de plaies
(= hémostase)). Quand les globules blancs baissent, on risque de
faire des infections. Quand les globules rouges baissent, on a
une anémie et on peut être fatigué. Quand les plaquettes baissent,
on a une thrombopénie, on risque de saigner.
Chromosomes : le terme de chromosome désigne le support
physique des gènes*, donc le matériel héréditaire de la cellule*.
Autrement dit, c’est la forme que prennent les constituants du
noyau de la cellule au moment où celle-ci se divise. Leur nombre
s’élève à 46 dans l’espèce humaine (ou 23 paires). Les
chromosomes sont constitués essentiellement d’ADN* et de
protéines. Des techniques d’analyse fines permettent d’étudier
la structure de chaque chromosome. C’est ainsi que l’on peut
mettre en évidence, au sein de chaque chromosome, une
alternance de bandes claires et de bandes sombres ressemblant
à un « code-barre ». L’aspect et la répartition des bandes sont
spécifiques de chaque paire de chromosome. Grâce à cette
observation, il est possible de mettre en évidence des anomalies
soit de nombre soit de structure des chromosomes (caryotype*).
Elles sont quelquefois détectées avant la naissance (= diagnostic
anténatal) par l’analyse du caryotype de cellules provenant du
fœtus. La présence de chromosomes en surnombre est la trisomie.
Un chromosome manquant dans une paire constitue une
monosomie.
37
Complément : système constitué d’enzymes présent dans le plasma. Le complément total est
constitué de 11 composants qui interviennent les uns après les autres dans une réaction en
chaîne. Cette réaction va aider le système immunitaire Antigène*-Anticorps*, et joue donc un rôle
très important dans la lutte contre les maladies infectieuses. Le rôle du complément est
essentiellement la destruction des antigènes. (cf schéma)
Conductrice : ce sont les femmes qui sont dites « conductrices » (ou « porteuses » ou
« transmettrices » ou « vectrices ») d’une maladie liée à l’X. En effet, la femme est caractérisée,
sur le plan des chromosomes, par 2 chromosomes sexuels XX (l’homme est XY). L’un de ces deux
XX est dit “inactif”. Chez une femme conductrice d’une maladie liée à l’X, un des X va porter un
gène malade. Chez cette femme, l’X où se situe le gène malade ou muté va être inactivé naturellement
par le corps. Ainsi, l‘autre X va fournir le(s) facteur(s) nécessaires(s) au bon fonctionnement de la
cellule. La femme est alors porteuse d’un gène muté sans le savoir et sans expression. Par contre,
il existe un risque sur deux qu’elle transmette à ces filles ce gène malade (elles seront dites elles
aussi transmettrices à leur tour). Si elles ont un garçon, il y a un risque sur deux pour que l’X
transmis soit celui malade et donc avoir un garçon porteur de la maladie (cf. schéma).
Déficit Immunitaire : L’immunité (appelé système immunitaire) est un ensemble d’éléments qui
permet de discriminer le « soi » du « non-soi ». Il est conçu pour nous défendre contre les
éléments étrangers (et plus particulièrement les agents infectieux comme les bactéries, les virus
ou les parasites). Le déficit immunitaire se caractérise par une perturbation de fonctionnement
(dysfonctionnement) de ce système immunitaire. Ils sont nombreux et sont détaillés dans cette
brochure.
Dominante : (transmission autosomique* dominante) : une maladie génétique est dite de
transmission autosomique dominante quand :
L’allèle* “malade” (ou muté du gène en cause) est sur un chromosome* non sexuel (ni X, ni Y)
Et la présence d’un seul allèle* malade est suffisante pour que la maladie s’exprime. L’allèle
malade est transmis soit par le père soit par la mère lui aussi touché par la maladie ( cf schéma)
Enzyme : Protéine* aidant (souvent pour accélérer) une réaction chimique dans le corps. Il
existe un grand nombre d’enzymes spécifiques qui jouent un rôle important dans l’organisation
et la fonction de l’organisme (digestion, conduction de l’information nerveuse, synthèse d’hormones,
etc).
Gène : Un gène est une séquence d’ADN*. Il est présent dans les chromosomes* de toutes les
cellules* de l’organisme et est indispensable au bon fonctionnement des cellules. Il correspond à
une partie de l’information génétique nécessaire à la fabrication d’une protéine.
Immunité humorale : Elle est constituée par l’action de protéines* appelées immunoglobulines*
ou anticorps
38
Immunité cellulaire : Elle est constituée par l’action des cellules
du sang* participant aux défenses immunitaires (globules blancs)
Immunoglobulines : ce sont des protéines* avec un rôle essentiel
dans la défense de l’organisme contre les agressions. Elles sont
présentes non seulement dans le sang (plus spécifiquement dans
le sérum) mais également dans d’autres liquides de l’organisme.
Il existe 5 classes d’immunoglobulines : elles sont différentes
par leur taille, leur poids, leur forme et surtout leur fonction.
Les IgG sont les plus abondantes (70 à 80% des
immunoglobulines totales). Elles sont fabriquées lors d’un
contact avec un antigène. Elles protègent l’organisme contre les
bactéries, les virus, et les toxines qui circulent dans le sang. Elles
fixent rapidement le complément (un autre des constituants
du système immunitaire) pour se débarrasser de l’antigène.
Elles participent également à la mémoire de la réponse
immunitaire sur laquelle repose le mécanisme de la vaccination.
Enfin, les immunoglobulines traversent le placenta et, de ce
fait, protègent le fœtus pendant quelques mois.
Les IgA se trouvent essentiellement dans les sécrétions comme
la salive, le suc intestinal, la sueur et le lait maternel. Le rôle
essentiel des immunoglobulines A. est d’empêcher les agents
extérieurs de se lier aux cellules recouvrant nos muqueuses.
Les IgM sont des immunoglobulines sécrétées lors du premier
contact de l’organisme avec un antigène. C’est la première
classe d’immunoglobulines libérée par une variété de globules
blancs : les plasmocytes (« variétés » matures de lymphocytes
B produisant les immunoglobulines). La présence d’IgM dans le
sang indique une infection en cours.
Les IgD sont une variété d’immunoglobulines en très faible
quantité (< 1% des immunoglobulines totales) et le plus
souvent attachées à la surface des lymphocytes B où elles
jouent un rôle de récepteurs des antigènes avec les Ig M.
Elles interviendraient dans la maturation des lymphocytes,
c’est-à-dire dans le mécanisme permettant à ces globules
blancs de devenir efficaces.
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Les IgE sont reliés aux mastocytes et aux granulocytes basophiles
(variétés de globules blancs impliqués dans les phénomènes
d’allergies). Dès la capture d’un antigène, l’immunoglobuline E
déclenche la libération de produit participant à la réaction
inflammatoire, et d’histamine entrant dans la réaction allergique. Les
concentrations d’immunoglobulines E augmentent en cas d’allergie,
et en présence de parasites (parasitose) dans le tube digestif ou lors
de certaines maladies immunitaires.
Lymphocytes : cellules du sang* qui appartiennent à la famille des
globules blancs. Ils interviennent dans la réponse immunitaire.
Ils sont de deux sortes principalement : les lymphocytes B
(production d’anticorps : « immunité à médiation humorale ») et les
lymphocytes T (« immunité à médiation cellulaire »). Les lymphocytes B sont fabriqués initialement
dans la moelle osseuse où ils vont acquérir des propriétés indispensables de maturation puis vont,
soit circuler dans le sang, soit se loger dans d’autres organes (ganglions, rate…), prêts à réagir en
cas d’infections. Les plasmocytes (« variétés » matures de lymphocytes B) produisent les
immunoglobulines*. Les lymphocytes T, une fois sortis de la moelle, sont dits « immatures » et
vont devoir passer par un organe essentiel qui est le thymus. C’est dans le thymus que les
lymphocytes T vont devenir des « vrais lymphocytes T » : ils vont être éduqués pour reconnaître
les différents agresseurs (comme une infection) extérieurs à notre corps. Ils vont aussi y apprendre
qu’ils ne doivent pas s’attaquer à nos propres cellules (appelées “antigènes du soi”).
Les maladies rares ou maladies orphelines sont des maladies qui affectent moins de 0,05 % de
la population (1 personne sur 2 000). À ce jour, on estime qu’il en existe entre 5 000 et 8 000.
80 % de ces pathologies sont d’origine génétique. Le nombre de personnes touchées par ces
maladies rares dépasse celui de ceux atteints de cancers (Wikipedia –maladies rares)
Protéines : ce sont des molécules présentes dans tous les organismes vivants. Elles sont nombreuses,
jouent des rôles très importants dans l’organisme mais également très variés : enzymes, hormones,
immunoglobulines, collagènes, interférons... sont autant de protéines aux rôles spécifiques. Elles
assurent l’essentiel des fonctions de la cellule (architecture cellulaire, fonctionnement de la cellule*,
effecteurs au niveau du fonctionnement, etc …). Les protéines sont des macromolécules (assemblage
d’un grand nombre de molécules) constituées de longues chaînes d’acides aminés (les éléments
de base). La protéine va être issue du message génétique contenu dans un gène*.
Mutation : Quand une cellule se divise, elle donne 2 « cellules-filles ». En se divisant, elle va
reproduire (répliquer) toute l’information génétique qu’elle contient, afin que chaque cellule fille
puisse fonctionner normalement, comme elle auparavant. Malheureusement, le système de
réplication de l’ADN n’est pas infaillible. Il s’y produit régulièrement de petites erreurs au hasard.
La notion de hasard est très importante. Cela signifie qu’une mutation se produit indépendamment
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du fait qu’elle apporte un avantage ou pas. Très souvent, ces
cellules où ils existent des erreurs sont éliminées par l’organisme.
Quand elles ne le sont pas, il existe une mutation qui peut
« parler » et nous rendre malades. Certaines cellules filles sont
donc différentes de la cellule mère à cause d’une de ces mutations
aléatoires : un nouvel allèle est apparu. Pour qu’une mutation soit
présente dans toutes les cellules du corps, il faut qu’elle ait été
présente dès la cellule œuf, c’est à dire dans une cellule sexuelle
d’un des deux parents, sinon, elle ne touche qu’une partie de
l’organisme.
Phénotype : Ensemble des caractères observables d’un individu.
Le phénotype correspond à la réalisation du génotype (expression
des gènes) mais aussi des effets du milieu, de l’environnement.
Plasma : Le sang est constitué de cellules (45 % du volume du
sang) en suspension dans un liquide appelé plasma (qui représente
environ 55 % de son volume). Le plasma est composé d’eau et
contient des lipides (graisses), des hormones, des facteurs de
coagulation et plus d’une centaine de protéines dont les
principales sont l’albumine et les immunoglobulines. La différence
entre le sérum et le plasma est minime : le sérum possède la
même composition que le plasma mais il est débarrassé de la
fibrine et d’autres agents responsables de la coagulation. En
pratique, dans les laboratoires, quand on laisse coaguler le sang :
les cellules du sang vont se mettre avec la fibrine et des agents
coagulants (et former ainsi un caillot) en laissant un liquide clair
qu’on appelle le sérum.
Polymorphisme génétique : du grec “poly“ plusieurs et “morphos“
formes, est le fait qu’une espèce peut présenter les caractéristiques
des individus va se modifier au cours des générations
(morphologie, physiologie, comportement etc.…) pour lesquelles
la génétique peut jouer un rôle, même partiel. Nous sommes
tous issus d’une population génétiquement polymorphe, c’est à
dire possédant plusieurs allèles* pour chaque gène. Comment
apparaissent donc ces nouveaux allèles, ce polymorphisme? C’est
le phénomène de mutation*. Ces variations qui rendent compte
des différents allèles dans une population sont normales et ne
sont pas pathogènes. Un gène est considéré comme polymorphe
s’il existe au moins deux allèles dans la population générale à une
fréquence égale ou supérieure à 1%.
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Polynucléaires : cellules du sang qui appartiennent à la famille des
globules blancs. Ils sont appelés ainsi car la forme de leur noyau
donne l’impression de plusieurs noyaux. Les principaux polynucléaires
sont les neutrophiles qui sont indispensables pour la défense contre
les bactéries et champignons. En cas de baisse de ces polynucléaires
neutrophiles, on parle de neutropénie. Il existe des DIP où les
polynucléaires neutrophiles sont en quantité suffisante mais ils ne
fonctionnent pas correctement (= « défaut d’oxydation » c’est-àdire difficulté de maîtriser et d’éliminer la bactérie ou champignon),
c’est la granulomatose septique chronique.
Récepteur : Protéine, généralement située à la surface des cellules,
capable de fixer une molécule informative (médiateurs chimiques,
hormones, etc...) et de convertir ce message extracellulaire (hors de la cellule) en signal intracellulaire
(dans la cellule), avec une réponse de la part de la cellule.
Récessive : Une maladie génétique est dite de transmission autosomique récessive quand
Le gène anormal est sur un chromosome non sexuel (ni X, ni Y),
La présence de deux gènes anormaux est indispensable pour que la maladie s’exprime,
L’un des deux gènes anormaux est transmis par le père, l’autre par la mère. Elle va atteindre
autant les hommes que les femmes. La consanguinité augmente le risque.
Thérapie génique : traitement par les gènes : introduction de matériel génétique (gène) dans les
cellules d’un organisme pour y corriger une anomalie à l’origine d’une pathologie. Il s’agit souvent
d’apporter un gène normal et fonctionnel dans une cellule où le gène présent est altéré ou muté.
Thymus : organe du corps situé dans la poitrine, au-dessus du coeur. Il permet de produire, à partir
de lymphocytes T* justes sortis de la moelle osseuse, des lymphocytes T aptes à combattre les
maladies.
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