CMV - Infectio
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DrH.Melliez 22‐4‐2011 DUACAI‐MODULE IV TRAITEMENT DES HERPESVIRUS PLAN Antiherpétiques à Activité antivirale in vitro à Mécanisme d’action à Pharmacocinétique à Tolérance 2 situations différentes : à Population immunocompétente Quand traiter un zona ? à Population immunodéprimée (hors VIH): CMV : comment et quand traiter ? Quand traiter HHV6 ? Antiherpétiques MCMeyohas Actifs uniquement sur les virus en phase de réplication Pas sur les virus en latence Virostatiques Nécessité de molécules spécifiques antivirales non toxiques pour la cellule: à activité sur les enzymes virales Aciclovir (Zovirax*) Activité in vitro : à HSV 1 et 2 +++ index inhibiteur 50 (IC50) de 0.02 à 2.2 mcg/ml à VZV moins sensible +++ IC50 de 0.36 à 1.1mcg/ml à CMV : IC50 très élevée entre 2.25 et plus de 50 mcg/ml Mode d’action • 3 phosphorylations – TK virale – TK cellulaire – TK cellulaire • Aciclovir‐triphosphate – Spécifique des cellules infectées – Substitution compétitive à la désoxyguanosine triphosphate, substrat de l’ADN polymérase • Blocage de l’élongation de l’ADN Pharmacocinétique PO : à Très mauvaise biodisponibilité (15‐20%) +++ à ½ vie de 3 heures nécessitant des doses répétées IV : à Concentration satisfaisante à Administration toutes les 8 heures Elimination à Après IV : rénale en totalité à Encéphale et moelle épinière 25 à 70 % des concentrations sériques à LCR : 13 à 50 % des concentrations sériques Tolérance • Néphrotoxicité rare – Majorée si perfusion trop rapide ou déshydratation – Réversible – Adaptation des doses si insuffisance rénale • Atteinte neurologique rare – Seulement si concentrations élevées d’aciclovir – réversible • Autres : – Troubles digestifs, rash, neutropénie Valaciclovir (Zelitrex*) Prodogue de l’aciclovir Activité in vitro=celle de l’aciclovir Même mécanisme d’action Pharmacocinétique à Conversion rapide en aciclovir par métabolisme intestinal et premier passage hépatique à Biodisponibilité 54 % Soit 3‐4 fois celle de l’aciclovir+++ à AUC 1g*3 > 5mg/kg*3 d’aciclovir IV • Elimination : – 80‐85% : aciclovir dans les urines • Tolérance : – Bonne tolérance – Effets indésirables : ceux de l’aciclovir – NB: Troubles neurologiques (hallucinations notamment) décrits – Adaptation des posologies à l’insuffisance rénale Ganciclovir (Cymévan*) Activité antivirale in vitro : à HSV1, HSV2 à VZV à CMV+++ IC50 de 0.5 à 1,5 mcg/ml Ganciclovir (Cymévan*) • Mécanisme d’action : inhibiteur nucléosidique – Analogue de la 2’‐désoxy‐guanosine (proche de l’aciclovir) – Inhibition sélective de l’ADN viral sous forme tri‐phosphate par inhibition compétitive de l’ADN polymérase virale et inhibition de l’élongation de l’ADN viral – GCV : première phosphorylation: • Phosphotransférase codée par le gène UL97 virale exprimé dans les cellules infectées par le CMV • TK virale pour HSV et VZV – Puis kinases cellulaires : • Forme di • Puis forme tri phosphate Ganciclovir (Cymévan*) Pharmacocinétique : à ½ vie sérique : 3 heures par voie IV à Liaison protéique faible (1 à 2%) à Bonne diffusion cellulaire à Pénétration LCR variable 30 % à Elimination rénale par filtration glomérulaire à Biodisponibilité orale faible 6‐9% (20% si aliments) Ganciclovir (Cymévan*) Tolérance : à Cytopénies : Neutropénie +++ Anémie Thrombopénie à Asthénie, diarrhée, nausées, douleurs abdominales, troubles neuropsychiques Valganciclovir (Rovalcyte*) Promédicament du ganciclovir sous forme orale Activité antivirale et mécanisme d’action = ceux du ganciclovir Valganciclovir (Rovalcyte*) • Pharmacocinétique : – Ester valiné du ganciclovir converti en ganciclovir après passage digestif – Taux similaires à ceux du GCV IV – Biodisponibilité ++++ • 60% – Augmente avec repas – 900mg de valganciclovir = 5mg/kg de ganciclovir IV • Tolérance : – idem ganciclovir; diarrhée 10 % des patients Foscarnet (Foscavir*) Analogue des pyrophosphates Activité antivirale : à In vitro : inhibition de tous les herpesvirus à CMV+++ à HSV et VZV résistants à l’aciclovir et CMV résistant au ganciclovir Foscarnet (Foscavir*) Mécanisme d’action: à Blocage direct de façon non compétitive du site du récepteur au pyrophosphate de l’ADN polymérase spécifique à Pas de phosphorylation intra‐cellulaire Foscarnet (Foscavir*) Pharmacocinétique: à ½ vie sérique = 3 heures à Relargage prolongé à partir du tissu osseux avec une ½ vie terminale d’élimination de 3 à 4 jours à Liaison aux protéines plasmatiques faible (20%) à Diffusion LCR : 30 à 70% à Excrétion rénale sans métabolisation Foscarnet (Foscavir*) • Tolérance: – Néphrotoxicité +++ par tubulopathie (hydratation – – – – +++) Troubles du métabolisme phospho‐calcique : hypocalcémie, hypo ou hyperphosphorémie Nausées, vomissements, paresthésies, convulsions, anémie Ulcérations génitales nécessitant un rinçage post‐ mictionnel Phlébite de la veine perfusée Cidofovir (Vistide*) Analogue nucléotidique de la cytidine Activité antivirale : à tous les herpes virus Mécanisme d’action : à inhibition de l’ADN polymérase en s’intégrant à la chaîne d’ADN pendant l’élongation Cidofovir (Vistide*) Pharmacocinétique : à ½ vie de la forme diphosphate : 17 à 65 heures à ½ vie du dérivé phosphate choline = 87 heures à Administration une fois par semaine à Elimination rénale sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire à Fixation aux protéines < 10 % • Tolérance : – Atteinte tubulaire proximale +++ – Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale • Prévention : – Hydratation +++ – Probénécid (blocage possible du captage du cidofovir par le tubule proximal) – Autres : • Uvéite antérieure • Baisse de la pression oculaire => surveillance • Neuropathie périphérique Population immunocompétente Quand traiter un zona ? Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6. Objectifs du traitement : à Diminuer l’intensité et la durée de la douleur à Diminuer les complications dont les douleurs post‐zostériennes : objectif principal chez l’immunocompétent Volpi et al.AmJClinDermatol.20056:317-325 Effets des antiviraux : à Réduction de la sévérité et de la durée des douleurs à Bonne tolérance à Données sur la réduction du risque d’algies post‐ zostériennes plus limitées : Méta‐analyse Aciclovir vs. placebo 691 patients Population des moins de 50 ans : Réduction de 50% (vs placebo) des douleurs post‐ zostériennes à 3 et 6 mois Wood et al. CID.1996;22:341-7 Famciclovir et valaciclovir : à Propriétés pharmacocinétiques supérieures +++ => nombre de prise moindre+++ à Efficacité équivalente ou > aciclovir Beutner et al. AntimicrobAgentsChemother.1995;39:1546-53 Tyring et al.AnnInternMed.1995;123:89-96 Tyring et al. ArchFamMed.2000;9:863-9 Douleurs post‐zostériennes* : à définies par des douleurs persistantes plus de 3 mois après l’éruption à Incidence : 24,7% (Loser et al**.:10% ) à Facteurs de risque de survenue: Âge Sévérité de la douleur Pas d’impact de la précocité du traitement dans cette étude (<72H vs.>72H) *Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229 **Loser et al.Pain.1986;25:149-64 Situation fréquente, peu de données Autres facteurs reconnus: à Gravité de l’éruption à Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229 Indications du traitement chez l’immunocompétent 3 situations : Sujet de plus de 50 ans 2. Moins de 50 ans si facteurs de risque de douleurs post‐zostériennes (cf.): hors AMM 1. Conférence de Consensus.SPILF.1998 3. Zona ophtalmique : • Histoire naturelle : • Douleurs post‐ zostériennes fréquentes • 50 % de complications oculaires • 20‐30% si traitement antiviral Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6 Traitement : à Valaciclovir (zelitrex*) : 1g*3/j pendant 7 jours Ou à Famciclovir (oravir*) (2 premières situations) : 500mg*3/j pendant 7jours Quand débuter le traitement ? Précocement Beaucoup de patients se présentent à plus de 3 jours du début de l’éruption Peu de données sur l’efficacité du traitement après ce délai à La plupart des protocoles d’étude : limite de 72 heures pour l’inclusion à Pas de preuve d’absence d’efficacité au‐delà *Conférence de Consensus.SPILF.1998 **Schmader.CID.2001;32:1481-6 Données virologiques en faveur d’une réplication virale (y compris virémie) prolongée Présence de nouvelles vésicules pourrait être un argument pour traiter au‐delà de ce délai Recommandations : à Conférence de Consensus.SPILF.1998 « Le traitement doit être mis en route avant la 72ème heure de la phase éruptive » à International Herpes Management Forum Traitement au‐delà de 72 H si zona ophtalmique Satyaprakash et al.JID.2009; 200:26–32 Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6 Population immunodéprimée : CMV : comment et quand traiter ? 1. Le virus et l’hôte 2. Définitions 3. Méthodes de quantification 4. Deux situations différentes Greffe de moelle 2. Greffe d’organe solide 1. 5. Résistances 1. Le virus et l’hôte Le virus Atlas « Infections à CMV au pp65 : ADN double brin 150-200 nm CMV y Co-évolue en équilibre avec son hôte depuis des millions d’année y Contrôlé par le système immunitaire, principalement : cellules T y Pathogènes en : y primo-infection y déficit immunitaire T « Viruses launch their own star wars » • CMV limite les réponses spécifiques CD4, CD8 et innées contre les cellules infectées par des effets inhibiteurs : – sur les complexes HLA-peptides: • Inhibition du chargement des peptides et l’expression des CMH I et II – Sur les sécrétions de cytokines et chemokines • Hôte développe des réponses anti-CMV d’une intensité majeure • Effets Inhibiteurs du CMV + Réponses Majeures de l’hôte = Equilibre Hôte - Virus B.Autran • Epidémiologie Séropositivité CMV : 50 à 70 % des jeunes adultes (Europe) • Différents types d’immunodépression ‐ Atteinte CD4+ spécifique : infection par le VIH ‐ Traitement anti‐rejet : greffes de moëlle ou d’organes ‐ Autres pathologies : corticothérapie au long cours, chimiothérapie +/‐ radiothérapie, déficits immunitaires congénitaux Manifestations de la maladie à CMV Transplantation Moëlle allogénique Rein Foie Coeur Poumons + + + + + +++ + + + ++ Tube digestif + + + + + Foie + + ++ + + Coeur + + + ++ + Rétine Poumons Neurologique Rein Pancréas ++ Pneumopathie à CMV Gasparetto, BJR 2004;77 Impact du CMV Mortalité Morbidité Impact économique : à durée et fréquence des hospitalisations Conséquences indirectes de l'infection à CMV Association notamment avec : Surinfections bactériennes et germes opportunistes à exemple : pneumocystose Co‐infections virales à exemple HHV6 Rejet aigu Dysfonction chronique du greffon GVH en transplantation médullaire Resténose coronarienne après angioplastie 2. Définitions Définitions Primo‐infection = D + / R – à Remarque : risque différent de 100% Infection secondaire = R + à Réactivation = R + / D + ou D ‐ à Surinfection = R + / D + Infection à CMV = asymptomatique Maladie à CMV = symptomatique à Syndrome CMV à Maladie invasive : atteinte tissulaire • Syndrome viral à CMV • Infection virologique Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log) • et un des signes suivants Fièvre (≥38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique,thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques • Invasion tissulaire à CMV • Evidence de CMV à la biopsie • Signes et symptômes de maladie à CMV Maladie à CMV: Définition Pneumopathie à CMV: à Signes cliniques + présence de CMV sur LBA ou biopsie (toute méthode SAUF PCR) Biopsie en greffe de poumons : diagnostic différentiel avec rejet Infection GI: à Symptômes + endoscopie + présence de CMV (sauf PCR) Examen anatomopathologique +++ : cellules à inclusion Hépatite: à Anomalies BHC + pas d’autre cause d’hépatite + CMV détecté dans une biopsie Infection SNC: à Symptômes neuro + CMV dans LCR (culture ou PCR) Rétinite: à Pas de preuve virologique requise à Lésions typiques au FO 3. Méthodes de quantification Diagnostic direct: l’antigénémie pp65 - Sur leucocytes (sang sur EDTA ou héparine) - Résultats en ~ 4-5 h -Technique quantitative: résultat exprimé en nombre de cellules infectées/ 200000 leucocytes A.Dewilde Antigénémie: réalisation délicate Lourdeur de la technique: adaptée aux petites séries à mobilise un “temps‐technicien” important Contrainte technique: réalisation entre prélèvement et préparation des lames < 6 h* Lecture subjective +++ En défaut chez les patients neutropéniques** *Landry ML et al, JCM 1995; Miller H et al, JCM 1991 **Lugert et al, Diag Microbiol Inf Dis, 2009 Seuil de l’antigénémie pp65 pour un traitement anticipé Type de greffe Seuil retenu Référence Organes solides 100 / 200000 PN Gerna G et al, 2007 Cardiaque Baldanti et al, 2008 D+/R+ ou D-/R+ 100 / 200000 PN D+/R- 2 / 200000 PN Médullaire 2 / 200000 PN ou 1 / 200000 confirmé 2 fois en 1 semaine Pulmonaire 2 / 50000 PN Cardiaque 10 / 50000 PN Rénale 50 / 400000 PN Jung et al, 2010 Hépatique 10 / 400000 PN Kim et al, 2010 Lehto ST et al, 2005 PCR en temps réel: variabilité des techniques La variabilité porte sur: - La méthode d’extraction des acides nucléiques: manuelle ou automatisée - Séquence amplifiée: gène UL83 (pp65), gène très précoce IE… - Type d’échantillon Plasma / Leucocytes / Sang total Pas de standard universel OMS Difficulté de comparaison des techniques +++ A.Dewilde PCR en temps réel: avantages Plus facile à mettre en œuvre, applicable à de grandes séries Applicable à tous types de prélèvements Nécessite moins de sang que l’antigénémie (200 μl versus 2 mL) Lecture objective Délai de résultats : 3 h après extraction Données de la littérature sur PCR quantitative Valeur seuil prédictive de la maladie à CMV ? à Pas de valeur consensus: ADN détectable pour les séronégatifs 3 log ? Pour les séropositifs à Augmentation de la charge : valeur prédictive élevée +++ Emery et al.Lancet.2000;Tong et al.Transplantation.2000 Correspondance théorique entre le nombre de copies d’ADN/mL de sang total et le nombre de leucocytes infectés pour 200000 Ag pp65: nombre de cellules pos /200000 leuc Nombre de copies d’ADN/mLde sang total Tous patients (n= 243) Tr. médull (n= 67) Tr. organes (n= 161) HIV+ (n= 17) 1 439 203 661 315 5 1531 903 1988 1159 10 2623 1718 3194 2032 50 9150 7647 9611 7480 100 15671 14548 15445 13113 C. Deback et al, J Clin Virol, 2007 Etudes cinétiques La PCR se positive plus tôt que l’antigénémie (en moyenne 14 j plus tôt) et demeure positive plus longtemps (10 jours en moyenne) C. Deback et al, J Clin Virol, 2007 ● PCR, □ Ag Evaluation régionale Analyse de la positivité et de la négativité en antigénémie et en PCR CMV (sang total): à bonne concordance Valeur correspondant à une antigénémie à 50 cellules est de 3,75 log Seuil varie selon : à population étudiée à automate utilisé à méthode d’extraction => analyse à faire dans chaque centre +++ A.Dewilde, P.Devos, H.Melliez 4. Deux situations différentes Greffe de moelle Greffe d’organes solides Infections à CMV en greffe de moelle Facteurs de risque Sérologies à Haut risque : R+/D+ et surtout R+/D‐ à Intermédiaire : R‐/D+ (différent pour les organes solides) à Faible risque : R‐/D‐ Conditionnement *Ljungman, 2006,**Junghanss, 2003 A.Thiebaut Facteurs de risque (suite) Sources cellulaires La T déplétion supprime l’effet partiellement protecteur de la séropositivité du donneur nouvelles techniques de greffe Greffe de cellules souches plus immatures => risque de réactivation plus important Transfusions et risque CMV (idem pour les organes solides) Donneurs CMV‐ ? Principale population à risque: D‐ / R‐ Recommandations AFSSAPS 2003 : • Produits déleucocytés (tous en France) • CMV – si couple donneur/receveur CMV‐ Chimioprophylaxie de la maladie à CMV par antiviraux Deux stratégies: • préventive (tous) (=prophylaxie) et • pré‐emptive (sur critère biologique) Traitement prophylactique Molécules candidates et modalités ACV : Essais anciens, 2 400 mg x 3 mois ValACV : Ljungman (EBMT) Blood 2002 8g/jour pendant 3 mois GCV Winston 93 : 6 mg/kg 5 j/7 jusqu’à J 120 Goodrich 93 : 10 mg/kg/j x 5 puis 6mg/kg/j jusqu’à J 120 Boeckh 96 : 10 mg/kg/j x 5 puis 5mg/kg 5 j/7 jusqu’à J 100 Valganciclovir: ~ aucune donnée P.Ribaud Prévention (prophylaxie systématique) ‐ Aciclovir vs Valaciclovir (Ljungman et al. Blood 2002) : • valaciclovir réduit le risque de réactivation (plus que l’aciclovir) • Pas de différence sur : • maladie à CMV • mortalité Prévention (prophylaxie systématique) (suite) ‐ Ganciclovir vs placebo (Goodrich 1993, Winston 1993) : • Ganciclovir réduit le risque de maladie à CMV • pas la mortalité • Retarde : • réactivation • Maladie à CMV (manifestations tardives : exemple pneumopathie, rétinites) ‐ Ganciclovir vs Valaciclovir: • Pas de différence sur le risque de maladie à CMV et sur la mortalité Traitement pré‐emptif Basée sur Ag ou PCR à Au moins 1 fois par semaine jusque J100 Le traitement pré‐emptif réduit l’incidence de la maladie à CMV Recommandation pour le traitement pré‐ emptif 1° ligne: à Ganciclovir ou foscarnet selon le risque rénal ou hématologique pas Cidofovir (toxicité rénale), pas Valganciclovir (peu évalué), pas d’associations (non évaluées) Durée: 14 jours Pas de modification thérapeutique à J7 Indication entretien après J14: seulement si charge virale encore détectable 2° ligne: foscarnet, ganciclovir ou Cidofovir Traitement préventif vs pré‐ emptif ‐ Ganciclovir préventif vs Ganciclovir pré‐emptif (Boeckh 1996): • pas de différence en termes de risque de survenue de maladie à CMV Recommandations en allogreffe Prophylaxie par Ganciclovir IV ou traitement pré‐emptif : à Privilégier prophylaxie pour populations à haut risque à Pas de données sur le Valganciclovir dans cette indication à Risque intermédiaire ou faible: Pré‐emptif > prophylaxie car prophylaxie associée à : Maladies plus tardives Résistances Toxicité Traitement de la maladie à CMV 1° ligne : à Pneumopathie: Ganciclovir +/‐ Immunoglobulines à Maladie digestive: Ganciclovir 2° ligne: à Cidofovir ou Ganciclovir+ foscarnet Durée de traitement mal codifié : à 4 semaines ? Greffe d’organes solides Une prévention: Pourquoi? Prévenir la maladie à CMV ? à Traitement curatif efficace si précoce à Mais +++ relation entre infection à CMV et rejet persiste malgré le traitement curatif Modifications immunologiques induites par le CMV: liées à l' expression des gènes précoces et très précoces du CMV C.Pouteil-Noble => vraie raison d’une prévention : à Prévenir l' infection (réplication active) à CMV +++ Diminuer l'incidence de rejet aigu Diminuer le risque de rejet chronique Conséquences économiques? Seule la prévention de l'infection à CMV pourrait diminuer les conséquences directes et immunologiques de l'infection à CMV Facteurs de risque de maladie à CMV Sérologie du donneur et du receveur +++: à D+/R‐ à R+ risque un peu moindre à D‐/R‐ Risque non nul : environnement, nosocomial Type de greffe: à Rein, cœur, foie ( 8‐35%) à Pancréas 50%, rein‐pancréas 50% à Poumon, cœur‐poumon 70‐80% Autres facteurs de risque de maladie à CMV Rejet aigu (cause ou conséquence) Nb d’incompatibilités HLA Anticorps anti‐lymphocytaires Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR Charge virale: à charge initiale à Charge virale maximale à Cinétique ++++ Prévention de la maladie à CMV Traitement pré‐emptif Critère virologique de traitement (cf.) à Surveillance hebdomadaire pendant le premier mois puis au minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants Traitement précoce d’une infection asymptomatique à antiviral Et à réduction de l’immunosuppression Traitement pré‐emptif (suite) • Quel antiviral ? • Ganciclovir par voie IV jusque charge virale négative Ou • Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la fonction rénale) pendant 3 semaines puis selon la charge virale Mattes, 2005, Humar 2005, Khoury 2006 Traitement pré‐emptif (suite) • Avantages : • moins de comprimés • plus économique • Inconvénients : • Nécessité d’une surveillance fréquente, coût de la surveillance • N’ évite pas les complications liées à l’ infection asymptomatique +++ Traitement prophylactique Traitements disponibles à Valaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg 8g/j à Valganciclovir (ROVALCYTE) : cp de 450 mg 900mg/j Kalil et al.CID.2011;52:313–321 Les conséquences négatives de la prévention La modification de la présentation de la maladie :plus tardive 1.0 Valaciclovir 0.8 % de patients sans maladie 0.6 à CMV 0.4 Placebo 0.2 p < 0.001 Prophylaxie 0 30 60 90 120 Les résistances aux antiviraux Les effets indésirables 150 180 Temps (jours) Comparaison entre traitement pré‐ emtif et prophylaxie Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en transplantation d’organe par antiviraux Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV Prophylaxie : OR : 0.20 (0.13-0.31) Pré-emptif OR:0.28 (0.11-0.69) Effet bénéfique sur le REJET Prophylaxie : OR 0.74 (0.59-0.94) Pré-emptif : OR 0.47 (0.24-.0.91) Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le traitement préemptif Prophylaxie : OR : 0.62 (0.40-0.96) Pre emptif : OR : 0.94 (0.32-2.76) Remarque : Taille limitée des effectifs dans les essais Kalil et al.AnnalsIntMed.2005;143: 870-880 Méta‐analyse comparant traitement prophylactique vs traitement pré‐emptif par ganciclovir RR de maladie à CMV : à Prophylaxie : 0.49 (0.39‐0.60) à Trt preemptif : 0.30 (0.15‐0.60) Pas de différence dans la prévention de la maladie à CMV Ici pas d’effet de la prophylaxie ou du traitement préemptif par Ganciclovir sur : à à à à mortalité rejet perte de greffon infections opportunistes Small et al.CID. 2006;43:869-880 Coût‐efficacité ? La prophylaxie est efficace et coût‐efficace dans le groupe des patients D+R‐ L’économie est d’environ 1500 euros par patient Oui par rapport à un placebo mais pas de validation vs traitement pré‐emptif Lowance et al.N EnglJMed.1999;Legendre et al.Transplantation.2000 Prix des antiviraux en prophylaxie Valaciclovir (zelitrex): 8g/j: 31.4 euros par jour Valganciclovir (rovalcyte): 2 cp /j 58,16 euros par jour En résumé, en greffe d’organes solides Prophylaxie : à Quel antiviral ? valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV à Durée optimale ? 3 mois si R+ 6 mois si R‐/D+ Pré‐emptif : à Quel antiviral ? Valganciclovir, ganciclovir IV Généralement, en greffe d’organes solides Donneur négatif Donneur positif Receveur négatif Pré‐emptif Prophylaxie Receveur positif Pré‐emptif ou prophylaxie Pré‐emptif ou prophylaxie Traitement de maladie à CMV établie Principes : à Traitement jusqu’à négativation de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) à Surveillance virologique ; hebdomadaire pendant le traitement à Durée de traitement : pas moins de 2 semaines à En cas de maladie sévère: diminuer l’immunosuppression à Si leucopénie en cours de traitement : privilégier le traitement antiviral et diminuer le Bactrim* ou autre leucopéniant avant Traitement de maladie à CMV établie (suite) Ganciclovir : IV si maladie sévère à Posologie : 5 mg /kg:12h Valganciclovir à Etude Victor* (organes solides) à 900 mg toutes les 12h vs ganciclovir IV • Profil d’efficacité et de tolérance comparable *American Transplant Congress 2008 - M. Pescovitz et al., abstract 15 Si virémie positive à J21 : à poursuivre valganciclovir à dose curative Si virémie positive à J49 : à rechercher les mutations de résistance à Antiviraux de seconde ligne : Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide) Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection : surtout dans les primo‐infections 5. CMV‐résistances Risque d’émergence de mutant résistant selon : à charge virale à durée de l’exposition à l’antiviral à Fréquence des interruptions pour toxicité à Sous-dosages à Degré d’immunodépression Jabs et al.JID.1998;177:770-3 Dépistage des résistances aux antiviraux Eléments de suspicion: augmentation de la charge virale sous traitement (> 14j) maladie développée sous traitement 1 2 1 2 ou 1+2: 3: 3 Resistance à GCV de bas niveau UL97 (kinase virale) Résistance à GCV de haut niveau UL54 (ADN polymérase), associé à résistance à CDV Résistance à Foscarnet (ADN polymérase) souvent isolée Associé+/- à résistance à CDV Résistance aux antiviraux Diagnostic précoce par PCR : à recherche de mutations UL 97 et UL54 Traitement à Si mutation sur UL97+++ : foscarnet (ou cidofovir) à Si mutation sur UL 54 aussi : • résistance croisée avec cidofovir possible++ • résistance croisée avec foscarnet rare Population immunodéprimée : Quand traiter HHV6 ? • Isolé pour la première fois en 1986 • Monocytes d’un patient infecté par le VIH • Infection de la majorité des enfants dans les premières années de la vie (études de séroprévalence) • Transmission : • Salivaire Primo‐infection : à Symptômes dans 94 % * Exanthème subit 24 % Rninorrhée 66 % Toux 34 % Diarrhée 26 % Vomissements 8 % Fièvre 58 % * Zerr et al. Human herpesvirus 6 : a clinical update. Herpes 2006;13: 20‐24 Persistance sous forme latente : à Macrophages, lymphocytes à Nombreux tissus notamment : Glandes salivaires Tissu cérébral Réactivations possibles à Surtout liées à une immuno‐dépression Peut s’intégrer au génome 2 sous‐types : à HHV6B : Majorité des primo‐infections et des réactivations Neurotropisme à HHV6A : Épidémiologie moins bien connue Moins fréquent Tropisme neurologique encore plus important Progrès dans les méthodes de détection : à PCR quantitative en temps réel : Sérum Plasma Surnageant de cellules mononuclées Relation de cause à effet parfois difficile à établir à Forte réplication corrélée avec le degré d’immuno‐ suppression (sans forcément symptômes associés) à HHV6 peut être présent dans de nombreux tissus à l’état « physiologique » Transplantation Très souvent réactivation à Dans les 3 semaines Moelle : 50%¹ Organes solides : 20‐30%2,3,4 Plus rarement, transmission par le greffon : à Primo‐infection (donneur +)⁵ à Super‐infection ⁵ 1.Dockrell et al. RevMedVirol.2001; 11:23‐36. 2.Yoshikawa et al. PediatrTranspl. 2003;7:11‐17. 3.Cervera et al. Transplantation 2006; 82:979‐982. 4.Mendez et al. Jinfect Dis 2001;183:179‐184 5.Lau et al. Bone Marrow Transpl.1998;21:1063‐1066. Transplantation Evénements associés : à Fièvre à Éruption à Hépatite parfois sévères à Pneumonie intersitielle à Encéphalite à Myélosuppression à Réaction de greffon contre l’hôte à Rejet Carrigan et al.Lancet.1991;338:147-149.Cone et al.LeukLymphoma.1994;15:235-241. Drobyski et al.JID.1993;167:735-739.Griffiths et al.JAC;2000;45:SupplT3:29-34. Zerr et al. CID.2001;33:763-771. Association au CMV à Sévérité des symptômes accrue si réplication CMV associée à Imputabilité d’HHV6 ou du CMV souvent difficile à établir DesJardin et al. CID.2001;33:1358-1362. Dockrell et al.JID1997;176:1135-1140. Herbein et al.CID.1996;22:171-173. Tropisme neurologique : à Surtout régions temporales Greffe de moelle allogénique (pédiatrie)* à PCR HHV6 positive dans le LCR : 1/107 si absence de symptomatologie neurologique 0/11 si symptômes neurologiques et autre cause 5/11 si symptômes neurologiques sans autre cause *Wang et al. Clin Infect Dis 1999;28:562‐568 Revue des cas d’encéphalite après greffe de moelle* à 40/48 cas documentés par PCR HHV6 dans le LCR à Début des symptômes : Médiane de 24 jours après la transplantation à Symptômes les plus fréquents : Confusion Troubles de conscience Désorientation * Zerr et al. J Clin Virol 2006;37(suppl 1):S52‐S56. IRM anormales dans 30 cas sur 43* à Atteintes des lobes temporaux dans leur partie médiane : 22/30 Système limbique : Amygdales hippocampes * Zerr et al. J Clin Virol 2006;37(suppl 1):S52‐S56. Etude multicentrique rétrospective* • Critères d’inclusion des cas : – Atteinte temporale interne (système limbique) : • Clinique • IRM – PCR positive dans le LCR – Eliminer une autre cause d’encéphalite, notamment: • HSV • CMV • EBV *T.Muta et al. Bone Marrow Transplantation 2009; 43:583‐585 • 23 cas d’encéphalite à HHV6 : – Clinique : • Troubles de conscience : 91% • Atteinte de la mémoire à court terme : 74% • Convulsion 70% • Fièvre 61% – PL : • Réaction lymphocytaire uniquement dans 10 cas/23 • Médiane DNA 3 300 copies/ml • Sous‐type B pour les 9 qui ont eu cette analyse – Evolution : • 2 décès liés à l’encéphalite • 10 patients ont gardés des troubles de mémoire *T.Muta et al. Bone Marrow Transplantation 2009; 43:583‐585 Traitement Données in vitro* : à Ganciclovir, cidofovir et foscarnet actifs à Supérieurs à l’aciclovir *De Clercq et al.Rev Med Virol 2001;11:381‐395. Peu de données en prophlaxie Essais de prophylaxie en greffe de cellules souches allogéniques : à Critère de jugement principal : réactivation (et non pas l’impact clinique): Ganciclovir > placebo* Ganciclovir > aciclovir** *Tokimasa et al. Bone Marrow Transplant 2002;29:595‐598. **Rapaport et al. Transpl Infect Dis 2002;4:10‐16. Traitement pré‐emptif ou curatif : à peu de données à Nécessité d’études randomisées Recommandations *: à Ganciclovir ou foscarnet à Cidofovir non recommandé Toxicité Moins de données sur sa diffusion dans le système nerveux central *Dewhurst et al. International Herpes Management Forum. Herpes2004;11(suppl2):105A‐111A. Résistance : à une souche isolée* : Substitution d’un amino‐acide sur la kinase pU69 (étape de phosphorylation du ganciclovir) à Question peu étudiée Peu de données *Manichanh et al.J Gen Virol.2001;82:2767-76. Si les charges virales ne diminuent pas sous traitement voire sont plus élevées : à peut être la conséquence d'une intégration du virus à l'ADN cellulaire +++ Jeulin. JClinVirol.2009;45:43-6 2 cas cliniques Patiente d’origine Guadeloupéenne à Polykystose hépato‐rénale à Transplantation foie‐rein A 3 semaines : à Éruption fébrile à Pancytopénie puis activation macrophagique à Décès Autopsie : à PCR HHV6 positive au niveau hépatique Homme atteint d’un cancer hépatique sur hépatite C à Greffe hépatique A 2 semaines : à Eruption fébrile à Confusion à PCR HHV6 : à 5,47 log10 soit 297100 copies/ml de sans total (négative au moment de la greffe) à Cymévan* puis foscarnet : pas d’amélioration clinique et remontée de la charge virale à Tableau d’aplasie fébrile à Décès Imputabilité : à Pas d’autre cause à Tableau clinique compatible à PCR sang compatible Ne permet pas d’affirmer le diagnostic Pas de seuil bien établi Dépendant de la technique utilisée x Sang total : limite de 4 log ? Expérience d’autres centres Rennes : à Pas de sérologie (~toujours positive) à Pas de suivi systématique (peu d’événements cliniques) à Si fièvre sans cause évidente : PCR plasmatiques consensus (HSV1‐2, CMV, EBV, HHV6) Répétée quelques jours plus tard si négative Paul Brousse : Sérologie en bilan pré‐greffe Si symptômes évocateurs : Recherche par PCR (sang, LCR) Conclusion, HHV6 Réactivations fréquentes en transplantation à Rarement vraiment pathogène Imputabilité dans la symptomatologie difficile à affirmer Eliminer une autre cause de manière systématique Tropisme neurologique Traitement encore mal codifié
