Principes de la chimiothérapie: effets secondaires de la

CURRICULUM Forum Med Suisse No43 24 octobre 2001 1081
Introduction
La plupart des tissus du corps humain sont re-
nouvelés sans cesse par la prolifération de
«jeunes» cellules et par la mort (l’«apoptose») de
«vieilles» cellules. Les médicaments cytosta-
tiques administrés de manière systémique inhi-
bent la prolifération cellulaire et induisent
l’apoptose: ainsi, lors de chaque chimiothérapie,
des tissus sains également sont potentiellement
lésés, lésions qui se traduisent par des effets
secondaires. Depuis une vingtaine d’années, ces
derniers peuvent être évités pour l’essentiel
grâce à des mesures de soutien et à la poursuite
du développement de médicaments. Les médi-
caments cytostatiques ne présentent d’autre part
qu’un spectre thérapeutique restreint. Afin d’at-
teindre l’effet espéré, on est souvent contraint
d’accepter une certaine toxicité, dans la mesure
où la tolérance individuelle de chacun des pa-
tients ne peut être prévue avant le traitement.
Les effets secondaires les plus fréquents des chi-
miothérapies oncologiques et leurs traitements
[1] doivent être connus des médecins participant
au suivi des patients cancéreux. Ils sont résumés
dans le texte suivant et dans le tableau général 1.
Toxicité pour la moelle osseuse
La moelle osseuse est un tissu à renouvellement
important de cellules, c’est pourquoi elle subi
des lésions – normalement réversibles – dans la
plupart des chimiothérapies. La toxicité sur la
moelle osseuse est limitatrice de la dose pour
beaucoup de chimiothérapies.
Leucopénie
La neutropénie, qui atteint son maximum dans
la plupart des chimiothérapies 7 à 10 jours
après le début du traitement, conduit à une sen-
sibilité accrue aux infections [2]. Les infections
bactériennes peuvent conduire en quelques
heures, chez les patients présentant des
nombres de neutrophiles de ≤500×106/L, à une
septicémie à risque létal. C’est pourquoi la
fièvre est toujours une situation d’urgence chez
les patients souffrant de neutropénie, et exige
une hospitalisation rapide [3] pour l’adminis-
tration intraveineuse d’antibiotiques à large
spectre (après hémocultures). Au cours des 20
dernières années, la mortalité des patients at-
teints de fièvre pendant une neutropénie a pu
être abaissée de plus de 50% à moins de 10%
grâce à un traitement intraveineuse aux antibio-
tiques administrées rapidement. Une classifica-
tion des patients à risques en patients à «risque
élevé» (high risk) (nombre de neutrophiles
<100×106/L, longue durée de la neutropénie (>7
jours), mauvais état général) et patients à «faible
risque» (low risk) [4, 5], qui pourraient le cas
échéant être traités aux antibiotiques de manière
ambulatoire, est étudiée dans différentes études
contrôlées mais n’est pas encore établie dans la
pratique clinique quotidienne. Dans la plupart
des dosages standards en chimiothérapie, in-
duisant seulement une neutropénie rapide de
quelques jours, l’administration prophylactique
de granulocytes facteurs de croissance (G-CSF)
n’apporte pas d’avantages certains [6], est n’est
pas appliquée de routine, ne serait-ce qu’à cause
de ses coûts très élevés.
Fièvre dans la neutropénie (syn. «neutro-
penic fever», «fever in neutropenia»): tem-
pérature corporelle une fois supérieure à
38,5°C ou à 38,0°C en deux mesures dans
l’intervalle d’une heure pour un nombre de
neutrophiles inférieur à 500×106/L ou supé-
rieur à 1000×106/L, avec tendance à la baisse.
Les infections opportunistes en présence de
lymphopénie de plusieurs semaines constituent
une complication possible surtout en cas de chi-
miothérapie très intensive ou supprimant spé-
cialement les lymphocytes T (p.ex. 2-CDA) et
médication stéroïdienne simultanée. Lors de
tels traitements, l’oncologue traitant doit en-
visager l’administration prophylactique d’anti-
biotiques (p.ex. Trimethoprim à titre de pro-
phylaxie de pneumocystes, Fluconazol à titre de
prophylaxie du candida et le cas échéant
Acylovir à titre de prophylaxie de l’herpès).
Thrombopénie
La thrombopénie intervient environ 10 à 20
jours après l’administration de médicaments
cytostatiques et ne se manifeste généralement
cliniquement que pour des valeurs de
<20109/L par des pétéchies des jambes et des
muqueuses ou par des saignements de nez ou
des gencives. Les transfusions de thrombocytes
sont recommandées chez les patients asympto-
matiques présentant des valeurs de <10 ×109/L,
chez les patients avec tendance aux hémorra-
gies (pétéchiales) ou avec problèmes intercur-
rents (p.ex. fièvre, mucosite) présentant des va-
Principes de la chimiothérapie
Effets secondaires de la chimiothérapie et leur traitement
V. Hessa, B. Biedermannb, R. Herrmanna
aService d’oncologie,
Cliniques universitaires, Bâle
bErgolzstrasse 44
CH-4414 Füllinsdorf
Correspondance:
Dr R. Herrmann
Medizinische Universitätskliniken
Kantonsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
[email protected]

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leurs de <20 ×109/L [7]. En cas de valeurs de
thrombocytes faibles, le patient doit être ins-
truit en conséquence pour éviter la prise de
médicaments susceptibles d’interférer avec la
fonction thrombocytaire (ni antirhumatismaux
stéroïdiens/salicylates systémiques ni antirhu-
matismaux stéroïdiens/salicylates locaux).
Anémie
De nombreux patients cancéreux souffrent
d’une anémie, la plupart du temps d’étiologie
multifactorielle, issue d’une maladie d’origine
(«anémie tumorale» ou «anemia of chronic dis-
ease»), toxicité médicamenteuse ou radiothé-
rapie, infiltration osseuse par la tumeur, perte
de sang, hémolyse, carence en fer ou en vita-
mines. Les symptômes de l’anémie (fatigue, in-
tolérance à l’effort, dyspnée, dépression) en-
traînent une détérioration importante de la
qualité de la vie des patients, raison pour la-
quelle le diagnostic et le traitement de l’anémie
exigent une attention particulière.
L’anémie due à une chimiothérapie a été étudiée
principalement dans le cas de traitements au
platine, qui entraînent dans jusqu’à 40% des cas
une anémie symptomatique. Les transfusions
d’érythrocytes sont indiquées dans le cas d’ané-
mies symptomatiques, les symptômes appa-
raissant, selon la rapidité du développement de
l’anémie et la comorbidité, en présence de va-
leurs d’hémoglobine situées entre 80 et 100 g/L.
D’autres causes supplémentaires de l’anémie, et
en particulier les hémorragies ou les carences
en fer et en vitamines, doivent être simultané-
ment exclues. Dans la mesure où la plupart des
adultes disposent de réserves en fer suffisantes,
il n’est pas nécessaire d’administrer des médi-
caments contenant du fer malgré le renouvelle-
ment des cellules accru par la chimiothérapie.
Le traitement à l’érythropoïétine est entre temps
admis par les caisses-maladie en Suisse pour
les patients sous chimiothérapie, dans la me-
sure où les valeurs d’hémoglobine chutent au
dessous de 105 g/L et qu’une chimiothérapie
est prévue pour encore deux mois supplémen-
taires. L’administration d’érythropoïétine [8]
doit être commencée avant que l’anémie ne de-
vienne symptomatique, c’est-à-dire dès qu’une
anémie apparaît sous chimiothérapie, en règle
générale après 3 à 6 semaines. Parce que l’ané-
mie ne répond à de l’érythropoïétine exogène
que chez environ 50% des patients traités, il est
judicieux de réévaluer le traitement après 4 à 6
semaines et de l’interrompre en cas de réponse
insuffisante. Pratiquement, nous recomman-
dons de commencer avec une dose initiale de
10 000 E s.c. 3 fois par semaine. Si la valeur
d’hémoglobine n’a pas augmenté de 5 g/L après
4 semaines, il est possible de tenter un essai de
traitement avec 3 ×20 000 E par semaine pour
4 autres semaines. Si le taux d’hémoglobine n’a
toujours pas augmenté de 5 g/L après ce laps
de temps, le traitement doit être interrompu. Il
faut toujours administrer simultanément un
médicament contenant du fer pendant un trai-
tement à l’érythropoïétine, sous peine d’appa-
rition d’une carence fonctionnelle en fer, même
en présence de réserves de fer suffisantes.
Effets secondaires
gastrointestinaux
Nausée et vomissements
L’effet secondaire autrefois obligatoire de la plu-
part des cytostatiques, à savoir les vomissements,
a nettement reculé au cours des 10 dernières an-
nées grâce à de meilleurs antiémétiques, en par-
ticulier les antagonistes de la sérotoninne [9]. Tous
les cytostatiques n’ont pas le même effet éméto-
gène (tab. 1). Les mécanismes qui conduisent à la
nausée et aux vomissements sont diversifiés et ne
sont pas influencés seulement par le médicament,
le dosage et la forme d’administration, mais éga-
lement par des facteurs tels que l’anxiété et la ner-
vosité ou d’anciennes expériences négatives faites
en chimiothérapie. On distingue 3 phases diffé-
rentes des vomissements en relation avec les mé-
dicaments cytostatiques, sur la base du moment
de leur apparition: les vomissements aigus inter-
venant dans les premières 24 heures du traite-
ment, les vomissements retardés apparaissant
après 2 à 7 jours et les vomissements anticipés in-
tervenant avant la chimiothérapie.
Les antagonistes de la sérotonine, en associa-
tion avec d’autres substances antiémétiques ac-
tives – et en particulier avec les stéroïdes et les
benzodiazépines – sont très efficaces contre les
vomissements aigus de cytostatiques fortement
émétogènes. Ils sont malheureusement très
chers eux aussi. En ce qui concerne les vomis-
sements retardés, il faut penser surtout au trai-
tement contenant du cisplatine. Les stéroïdes
sont utiles dans ces cas-là également.
On appelle «anticipés» les vomissements qui in-
terviennent à la seule pensée des éventuels ef-
fets secondaires déjà avant le début de la chi-
miothérapie. Il s’agissait d’un problème très
fréquent il y a encore 10 ans, avant l’introduc-
tion des antagonistes de la sérotonine. On ob-
serve actuellement des vomissements anticipés
principalement chez des patients qui ont fait de
mauvaises expériences au cours de thérapies
précédentes. Cette forme de vomissements ne
peut être que difficilement influencés par des
médicaments. On utilise surtout des psycho-
tropes (benzodiazépine, halopéridol). Le pro-
blème des vomissements anticipés souligne
l’importance d’une prophylaxie antiémétique
efficace avant toute chimiothérapie.
Mucosite et diarrhée
La muqueuse gastrointestinale, également un
tissu avec renouvellement important des cel-

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Tableau 1: profils d’effets secondaires des groupes de cytostatiques les pllus importants.
Myelotoxicité Effets secondaires Alopécie Particularités
gastrointéstinaux
Antimétabolites
Méthotrexate + Mucosite ++ (+) Adaptation de la dose en
cas de insuffisance
rénale/excrétions
Leucovorin-Rescue
Hépatotoxicité
5-Fluorouracil Mucosite/Diarrhée (+) Renforcement de l’action
Bolus avec Leuco- ++ ++ avec Leukovorin
vorine
En continu + ++ Conjonctivite
En prise continue syndrome
des pieds et des mains
Capécitabine (+) Mucosite/Diarrhée ++ (+) syndrome des pieds et des
mains
Gemcitabine ++ (bien contrôlable – (+) Fièvre
en prise hebdoma- Exanthème
daire) Œdèmes des chevilles
(cumulatifs)
Augmentation des enzymes
hépatiques
Médicaments alkylants
Cyclophosphamide ++ Nausée/vommiss. ++ à dosage Cystite hémorragique
élevé (protection: hydratation +
Mesna!)
Melphalan (per os) ++ (Nadir tard.!) Nausée + (+) Rarement fibrose
pulmonaire
Liaisons de platine
Cisplatine ++ (Anémie!) Nausée / (+) Néphrotoxicité
vomissements +++ (hydratation i.v.)
Neurotoxicité
Ototoxicité
Carboplatine +++ Nausée/vomiss. ++ (+) Néphrotoxicité nettement
inférieure au cisplatine
Vincaalcaloïdes
Vincristin (+) (+) – Neurotoxicité! +++
Vinorelbin ++ (bien contrôlable + (+) Neurotoxicité ++
en prise hebdoma-
daire)
Taxane +++ ++ +++ Réaction d’hypersensibilité
Neurotoxicité
Exanthéme/modif. des ongles
Œdèmes (Docetaxel)
Cardiotoxicité (Paclitaxel)
Inhibiteurs de la topoisomérase
Anthracyclines +++ ++ +++ Cardiotoxicité (cumulative)
Etoposid (VP-16) +++ + +++
Irinotecan ++ Diarrhée +++ +++
(lrisque létal)
+ faible, ++ moyen(ne), +++ fort(e)
L’intensité et la durée des effets secondaires dépend d’une part de la dose et d’autre part de facteurs indivi-
duels du patient.

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lules, est lésée par de nombreux médicaments
cytostatiques. Ces lésions de la muqueuse se
manifestent du point de vue clinique en premier
lieu par des douleurs dans la bouche, lors de la
déglutition, des crampes d’estomac et par des
diarrhées. La destruction de la barrière de la
muqueuse peut permettre l’intrusion de germes
pathogènes dans le sang et conduire à des in-
fections systémiques. Chronologiquement par-
lant, le début de la mucosite intervient souvent
simultanément avec l’apparition de la leucopé-
nie, c’est-à-dire 7 à 10 jours après l’adminis-
tration des cytostatiques. Les médicaments qui
ont plutôt tendance à entraîner une mucosite
sont le 5-Fluorouracil et apparentés (p.ex. Ca-
pécitabine), le Méthotrexate et l’Adriamycine.
L’association avec une radiothérapie renforce
la mucosite dans le champ d’irradiation.
Des mesures prophylactiques sont une bonne
hygiène buccale et une réduction des hémorra-
gies buccales par la succion de glace pendant
l’administration de bolus de 5-Fluorouracil (et
15 minutes avant jusqu’à 15 minutes après).
Les mesures thérapeutiques sont purement
symptomatiques avec des antalgiques, une hy-
dratation – si nécessaire par voie intraveineuse
– et dans les cas sévères une alimentation pa-
rentérale. Des infections simultanées (stomatite
ou œsophagite, lésions herpétiques) doivent
être recherchées et traitées. Chez les patients
souffrant de mucosite sévère, il faut également
tenir compte d’autres facteurs de toxicité, et en
particulier de myélotoxicité. Ils doivent pour
cette raison être surveillés à intervalles rap-
prochés. Les lésions de la muqueuse guérissent
en quelques jours chez les patients souffrant de
neutropénie, après la normalisation du nombre
de granulocytes.
La mucosite dans le tractus gastrointestinal in-
férieur peut conduire à des diarrhées sévères,
quelques fois avec hémorragies. Le traitement
est lui aussi symptomatique par hydratation,
par l’administration d’antalgiques et de lopé-
ramide (1 à 2 capsules d’Imodium®après
chaque selle liquide) [10]. Des diarrhées parti-
culièrement sévères et à risque létal peuvent
être provoquées par l’irinotécan utilisé pour le
carcinome du colon.
Alopécie
L’alopécie induite par chimiothérapie constitue
pour de nombreux patients un problème consi-
dérable. Elle est normalement réversible avec
une repousse des cheveux 1 à 2 mois après la
fin du traitement. Les patients doivent être in-
formés avant le début du traitement de la chute
de leurs cheveux, intervenant en règle générale
après 2 à 4 semaines de traitement. Une per-
ruque devrait être commandée avant le début
de la chute des cheveux, afin que la structure et
la couleur de ceux-ci puissent être choisis en
conséquence. Les coûts d’une perruque sont
pris en charge en Suisse par l’AI resp. l’AVS
dans le sens d’un «auxiliaire».
Neurotoxicité
La neurotoxicité du vincristine est limitatrice de
la dose. Elle se manifeste initialement par des
paresthésies aux mains et aux pieds, qui, dans
la mesure où elles ne troublent pas la motricité
fine, ne doivent pas conduire impérativement
à des réductions de dose et sont la plupart
du temps réversibles après l’interruption du
traitement. Une neuropathie autonome avec
constipation peut également intervenir parallè-
lement, qui peut aller jusqu’à une paralysie de
l’iléus ou une rétention urinaire ou des lésions
nerveuses dans le cerveau (ptose, neuropathie
du nerf optique). Les douleurs de la mâchoire
inférieure («jaw pain») sous vincristine, rares
mais très typiques, sont généralement elles
aussi une expression de la neurotoxicité.
La neurotoxicité du cisplatine peut également
être limitatrice de la dose et se manifeste typi-
quement par des diminutions de la sensibilité
en forme de gants et de chaussettes. Elle est dé-
pendante de la dose et intervient lors de dosage
cumulatif de 400 g/m2. L’ototoxicité se mani-
feste souvent déjà à des doses inférieures (env.
200 g/m2) sous la forme de tintements de
l’oreille et d’hypoacousie. La symptomatique
peut encore s’aggraver des semaines voire des
mois après la fin de la thérapie.
Après l’administration de Paclitaxel, il faut éga-
lement s’attendre à une neurotoxicité dépen-
dante de la dose.
Les troubles neurologiques provoqués par
l’oxaliplatine tels que dysesthésies et crampes
du pharynx interviennent surtout en cas d’ex-
position au froid (p.ex. lors de la déglutition de
boissons froides).
Le méthotrexate peut conduire, en cas d’admi-
nistration intrathécale et en particulier lors
d’irradiation simultanées du crâne, à une
encéphalopathie chronique (leucencéphalo-
pathie) avec troubles de la concentration,
démence, somnolence et crises d’épilepsies.
Néphrotoxicité
Le métal lourd cisplatine peut entraîner des né-
croses tubulaires dans les reins. Une hydratation
forcée (environ 3000 mL NaCl 0,9% / 24h i.v.)
avec taux élevé d’excrétion d’urine (>100 mL/h)
peut éviter la plupart du temps une lésion du-
rable des tubules. La fonction rénale doit être ré-
évaluée avant chaque cycle et l’administration
simultanée d’autres substances néphrotoxiques
(p.ex. aminoglycosides) doit être évitée.

CURRICULUM Forum Med Suisse No43 24 octobre 2001 1085
Cardiotoxicité
Les anthracyclines conduisent de manière dé-
pendante de la dose et cumulative à une insuf-
fisance cardiaque par faiblesse de contraction et
dilatation des ventricules. En cas de dose cu-
mulative de 500 g/m2de doxorubicine ou de 900
g/m2d’épirubicine, ces lésions cardiaques irré-
versibles apparaissent chez 1 à 2% des patients.
Le pourcentage des patients affectés augmente
de manière exponentielle en cas de doses plus
élevées. Chez les patients plus âgés, chez les en-
fants et chez les patients avec maladies car-
diaques préalables, la cardiotoxicité peut inter-
venir déjà à des doses inférieures. La fraction
d’éjection du ventricule gauche doit ici être me-
surée avant le début du traitement et avant toute
nouvelle administration. En cas de diminution
de plus de 10% de la valeur initiale, la dose doit
être réduite resp. le traitement interrompue.
Toxicité tardive sur les gonades [11]
Le problème d’une éventuelle infertilité resp.
d’un changement hormonal postthérapeutique
doit être discuté avec les patients avant le début
du traitement. L’attention des hommes jeunes
souhaitant avoir des enfants doit être attirée sur
la possibilité d’une cryoconservation de sperme,
il faut cependant signaler en l’occurrence qu’en
raison de la tumeur maligne, on peut constater
déjà avant le début du traitement une pertur-
bation de la spermiogénèse pouvant aller jus-
qu’à une azoospermie. La possibilité d’une ré-
génération de la fonction des gonades après la
fin du traitement dépend de l’âge, du sexe ainsi
que du dosage et de la nature de la chimiothé-
rapie. Les médicaments alkylants sont le groupe
de médicaments cytostatiques qui entraînent le
plus fréquemment des lésions irréversibles des
gonades. Alors que plus de 50% des hommes
traités sont à nouveau fertiles 3 à 5 ans après
un traitement curatif de tumeurs des testicules,
environ 10% seulement le sont après un traite-
ment curatif d’une maladie de Hodgkin (Schéma
COPP ou MOPP). On ne constate généralement
pas de carence en testostérone. Chez les
femmes, le développement d’une insuffisance
ovarienne induite par cytostatiques est dépen-
dante de l’âge. Environ 30% des patientes âgées
de moins de 30 ans souffrent d’une insuffisance
ovulaire permanente après le traitement d’une
maladie de Hodgkin citée ci-dessus, alors que 60
à 80% des femmes plus âgées en sont affectées.
On assiste toujours en l’occurrence à une ca-
rence en œstrogènes, c’est pourquoi une substi-
tution hormonale est indiquée dans la plupart
des cas.
Quintessence
De la fièvre chez un patient après une chimiothérapie constitue toujours
une situation d’urgence. Une hospitalisation est indiquée en règle générale.
Les symptômes d’anémie diminuent la qualité de la vie des patients
cancéreux. L’administration d’érythropoïétine peut aider en présence
d’anémie induite par chimiothérapie.
Grâce à de meilleurs médicaments antiémétiques, les vomissements comme
effets secondaires de la chimiothérapie sont devenus rares aujourd’hui.
Les antirhumatismaux non stéroïdiens/salicylates sont contre indiqués
chez les patients souffrant de thrombopénie.
La possibilité d’une cryoconservation de sperme doit être discutée avant le
début d’une chimiothérapie potentiellement gonadotoxique avec tous les
hommes jeunes. Aucune alternative comparable n’est disponible actuelle-
ment pour les jeunes femmes souhaitant avoir des enfants.
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