Principes de la chimiothérapie: effets secondaires de la

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Principes de la chimiothérapie
Effets secondaires de la chimiothérapie et leur traitement
V. Hessa, B. Biedermannb, R. Herrmanna
Introduction
La plupart des tissus du corps humain sont renouvelés sans cesse par la prolifération de
«jeunes» cellules et par la mort (l’«apoptose») de
«vieilles» cellules. Les médicaments cytostatiques administrés de manière systémique inhibent la prolifération cellulaire et induisent
l’apoptose: ainsi, lors de chaque chimiothérapie,
des tissus sains également sont potentiellement
lésés, lésions qui se traduisent par des effets
secondaires. Depuis une vingtaine d’années, ces
derniers peuvent être évités pour l’essentiel
grâce à des mesures de soutien et à la poursuite
du développement de médicaments. Les médicaments cytostatiques ne présentent d’autre part
qu’un spectre thérapeutique restreint. Afin d’atteindre l’effet espéré, on est souvent contraint
d’accepter une certaine toxicité, dans la mesure
où la tolérance individuelle de chacun des patients ne peut être prévue avant le traitement.
Les effets secondaires les plus fréquents des chimiothérapies oncologiques et leurs traitements
[1] doivent être connus des médecins participant
au suivi des patients cancéreux. Ils sont résumés
dans le texte suivant et dans le tableau général 1.
Toxicité pour la moelle osseuse
La moelle osseuse est un tissu à renouvellement
important de cellules, c’est pourquoi elle subi
des lésions – normalement réversibles – dans la
plupart des chimiothérapies. La toxicité sur la
moelle osseuse est limitatrice de la dose pour
beaucoup de chimiothérapies.
Leucopénie
a
b
Service d’oncologie,
Cliniques universitaires, Bâle
Ergolzstrasse 44
CH-4414 Füllinsdorf
Correspondance:
Dr R. Herrmann
Medizinische Universitätskliniken
Kantonsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
[email protected]
La neutropénie, qui atteint son maximum dans
la plupart des chimiothérapies 7 à 10 jours
après le début du traitement, conduit à une sensibilité accrue aux infections [2]. Les infections
bactériennes peuvent conduire en quelques
heures, chez les patients présentant des
nombres de neutrophiles de ≤500×106/L, à une
septicémie à risque létal. C’est pourquoi la
fièvre est toujours une situation d’urgence chez
les patients souffrant de neutropénie, et exige
une hospitalisation rapide [3] pour l’administration intraveineuse d’antibiotiques à large
spectre (après hémocultures). Au cours des 20
dernières années, la mortalité des patients atteints de fièvre pendant une neutropénie a pu
être abaissée de plus de 50% à moins de 10%
grâce à un traitement intraveineuse aux antibiotiques administrées rapidement. Une classification des patients à risques en patients à «risque
élevé» (high risk) (nombre de neutrophiles
<100×106/L, longue durée de la neutropénie (>7
jours), mauvais état général) et patients à «faible
risque» (low risk) [4, 5], qui pourraient le cas
échéant être traités aux antibiotiques de manière
ambulatoire, est étudiée dans différentes études
contrôlées mais n’est pas encore établie dans la
pratique clinique quotidienne. Dans la plupart
des dosages standards en chimiothérapie, induisant seulement une neutropénie rapide de
quelques jours, l’administration prophylactique
de granulocytes facteurs de croissance (G-CSF)
n’apporte pas d’avantages certains [6], est n’est
pas appliquée de routine, ne serait-ce qu’à cause
de ses coûts très élevés.
Fièvre dans la neutropénie (syn. «neutropenic fever», «fever in neutropenia»): température corporelle une fois supérieure à
38,5°C ou à 38,0°C en deux mesures dans
l’intervalle d’une heure pour un nombre de
neutrophiles inférieur à 500×106/L ou supérieur à 1000×106/L, avec tendance à la baisse.
Les infections opportunistes en présence de
lymphopénie de plusieurs semaines constituent
une complication possible surtout en cas de chimiothérapie très intensive ou supprimant spécialement les lymphocytes T (p.ex. 2-CDA) et
médication stéroïdienne simultanée. Lors de
tels traitements, l’oncologue traitant doit envisager l’administration prophylactique d’antibiotiques (p.ex. Trimethoprim à titre de prophylaxie de pneumocystes, Fluconazol à titre de
prophylaxie du candida et le cas échéant
Acylovir à titre de prophylaxie de l’herpès).
Thrombopénie
La thrombopénie intervient environ 10 à 20
jours après l’administration de médicaments
cytostatiques et ne se manifeste généralement
cliniquement que pour des valeurs de
<20109/L par des pétéchies des jambes et des
muqueuses ou par des saignements de nez ou
des gencives. Les transfusions de thrombocytes
sont recommandées chez les patients asymptomatiques présentant des valeurs de <10 ×109/L,
chez les patients avec tendance aux hémorragies (pétéchiales) ou avec problèmes intercurrents (p.ex. fièvre, mucosite) présentant des va-
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leurs de <20 ×109/L [7]. En cas de valeurs de
thrombocytes faibles, le patient doit être instruit en conséquence pour éviter la prise de
médicaments susceptibles d’interférer avec la
fonction thrombocytaire (ni antirhumatismaux
stéroïdiens/salicylates systémiques ni antirhumatismaux stéroïdiens/salicylates locaux).
de temps, le traitement doit être interrompu. Il
faut toujours administrer simultanément un
médicament contenant du fer pendant un traitement à l’érythropoïétine, sous peine d’apparition d’une carence fonctionnelle en fer, même
en présence de réserves de fer suffisantes.
Anémie
Effets secondaires
gastrointestinaux
De nombreux patients cancéreux souffrent
d’une anémie, la plupart du temps d’étiologie
multifactorielle, issue d’une maladie d’origine
(«anémie tumorale» ou «anemia of chronic disease»), toxicité médicamenteuse ou radiothérapie, infiltration osseuse par la tumeur, perte
de sang, hémolyse, carence en fer ou en vitamines. Les symptômes de l’anémie (fatigue, intolérance à l’effort, dyspnée, dépression) entraînent une détérioration importante de la
qualité de la vie des patients, raison pour laquelle le diagnostic et le traitement de l’anémie
exigent une attention particulière.
L’anémie due à une chimiothérapie a été étudiée
principalement dans le cas de traitements au
platine, qui entraînent dans jusqu’à 40% des cas
une anémie symptomatique. Les transfusions
d’érythrocytes sont indiquées dans le cas d’anémies symptomatiques, les symptômes apparaissant, selon la rapidité du développement de
l’anémie et la comorbidité, en présence de valeurs d’hémoglobine situées entre 80 et 100 g/L.
D’autres causes supplémentaires de l’anémie, et
en particulier les hémorragies ou les carences
en fer et en vitamines, doivent être simultanément exclues. Dans la mesure où la plupart des
adultes disposent de réserves en fer suffisantes,
il n’est pas nécessaire d’administrer des médicaments contenant du fer malgré le renouvellement des cellules accru par la chimiothérapie.
Le traitement à l’érythropoïétine est entre temps
admis par les caisses-maladie en Suisse pour
les patients sous chimiothérapie, dans la mesure où les valeurs d’hémoglobine chutent au
dessous de 105 g/L et qu’une chimiothérapie
est prévue pour encore deux mois supplémentaires. L’administration d’érythropoïétine [8]
doit être commencée avant que l’anémie ne devienne symptomatique, c’est-à-dire dès qu’une
anémie apparaît sous chimiothérapie, en règle
générale après 3 à 6 semaines. Parce que l’anémie ne répond à de l’érythropoïétine exogène
que chez environ 50% des patients traités, il est
judicieux de réévaluer le traitement après 4 à 6
semaines et de l’interrompre en cas de réponse
insuffisante. Pratiquement, nous recommandons de commencer avec une dose initiale de
10 000 E s.c. 3 fois par semaine. Si la valeur
d’hémoglobine n’a pas augmenté de 5 g/L après
4 semaines, il est possible de tenter un essai de
traitement avec 3 × 20 000 E par semaine pour
4 autres semaines. Si le taux d’hémoglobine n’a
toujours pas augmenté de 5 g/L après ce laps
Nausée et vomissements
L’effet secondaire autrefois obligatoire de la plupart des cytostatiques, à savoir les vomissements,
a nettement reculé au cours des 10 dernières années grâce à de meilleurs antiémétiques, en particulier les antagonistes de la sérotoninne [9]. Tous
les cytostatiques n’ont pas le même effet émétogène (tab. 1). Les mécanismes qui conduisent à la
nausée et aux vomissements sont diversifiés et ne
sont pas influencés seulement par le médicament,
le dosage et la forme d’administration, mais également par des facteurs tels que l’anxiété et la nervosité ou d’anciennes expériences négatives faites
en chimiothérapie. On distingue 3 phases différentes des vomissements en relation avec les médicaments cytostatiques, sur la base du moment
de leur apparition: les vomissements aigus intervenant dans les premières 24 heures du traitement, les vomissements retardés apparaissant
après 2 à 7 jours et les vomissements anticipés intervenant avant la chimiothérapie.
Les antagonistes de la sérotonine, en association avec d’autres substances antiémétiques actives – et en particulier avec les stéroïdes et les
benzodiazépines – sont très efficaces contre les
vomissements aigus de cytostatiques fortement
émétogènes. Ils sont malheureusement très
chers eux aussi. En ce qui concerne les vomissements retardés, il faut penser surtout au traitement contenant du cisplatine. Les stéroïdes
sont utiles dans ces cas-là également.
On appelle «anticipés» les vomissements qui interviennent à la seule pensée des éventuels effets secondaires déjà avant le début de la chimiothérapie. Il s’agissait d’un problème très
fréquent il y a encore 10 ans, avant l’introduction des antagonistes de la sérotonine. On observe actuellement des vomissements anticipés
principalement chez des patients qui ont fait de
mauvaises expériences au cours de thérapies
précédentes. Cette forme de vomissements ne
peut être que difficilement influencés par des
médicaments. On utilise surtout des psychotropes (benzodiazépine, halopéridol). Le problème des vomissements anticipés souligne
l’importance d’une prophylaxie antiémétique
efficace avant toute chimiothérapie.
Mucosite et diarrhée
La muqueuse gastrointestinale, également un
tissu avec renouvellement important des cel-
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Tableau 1: profils d’effets secondaires des groupes de cytostatiques les pllus importants.
Myelotoxicité
Effets secondaires
gastrointéstinaux
Alopécie
Particularités
+
Mucosite ++
(+)
Adaptation de la dose en
cas de insuffisance
rénale/excrétions
Leucovorin-Rescue
Hépatotoxicité
(+)
Renforcement de l’action
avec Leukovorin
Antimétabolites
Méthotrexate
5-Fluorouracil
Bolus avec Leucovorine
En continu
++
Mucosite/Diarrhée
++
+
++
Capécitabine
(+)
Mucosite/Diarrhée ++
(+)
syndrome des pieds et des
mains
Gemcitabine
++ (bien contrôlable
en prise hebdomadaire)
–
(+)
Fièvre
Exanthème
Œdèmes des chevilles
(cumulatifs)
Augmentation des enzymes
hépatiques
Cyclophosphamide ++
Nausée/vommiss. ++
à dosage
élevé
Cystite hémorragique
(protection: hydratation +
Mesna!)
Melphalan (per os) ++ (Nadir tard.!)
Nausée +
(+)
Rarement fibrose
pulmonaire
Conjonctivite
En prise continue syndrome
des pieds et des mains
Médicaments alkylants
Liaisons de platine
Cisplatine
++ (Anémie!)
Nausée /
vomissements +++
(+)
Néphrotoxicité
(hydratation i.v.)
Neurotoxicité
Ototoxicité
Carboplatine
+++
Nausée/vomiss. ++
(+)
Néphrotoxicité nettement
inférieure au cisplatine
Vincristin
(+)
(+)
–
Neurotoxicité! +++
Vinorelbin
++ (bien contrôlable
en prise hebdomadaire)
+
(+)
Neurotoxicité ++
Taxane
+++
++
+++
Réaction d’hypersensibilité
Neurotoxicité
Exanthéme/modif. des ongles
Œdèmes (Docetaxel)
Cardiotoxicité (Paclitaxel)
++
+++
Cardiotoxicité (cumulative)
Vincaalcaloïdes
Inhibiteurs de la topoisomérase
Anthracyclines
+++
Etoposid (VP-16)
+++
+
+++
Irinotecan
++
Diarrhée +++
(lrisque létal)
+++
+ faible, ++ moyen(ne), +++ fort(e)
L’intensité et la durée des effets secondaires dépend d’une part de la dose et d’autre part de facteurs individuels du patient.
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lules, est lésée par de nombreux médicaments
cytostatiques. Ces lésions de la muqueuse se
manifestent du point de vue clinique en premier
lieu par des douleurs dans la bouche, lors de la
déglutition, des crampes d’estomac et par des
diarrhées. La destruction de la barrière de la
muqueuse peut permettre l’intrusion de germes
pathogènes dans le sang et conduire à des infections systémiques. Chronologiquement parlant, le début de la mucosite intervient souvent
simultanément avec l’apparition de la leucopénie, c’est-à-dire 7 à 10 jours après l’administration des cytostatiques. Les médicaments qui
ont plutôt tendance à entraîner une mucosite
sont le 5-Fluorouracil et apparentés (p.ex. Capécitabine), le Méthotrexate et l’Adriamycine.
L’association avec une radiothérapie renforce
la mucosite dans le champ d’irradiation.
Des mesures prophylactiques sont une bonne
hygiène buccale et une réduction des hémorragies buccales par la succion de glace pendant
l’administration de bolus de 5-Fluorouracil (et
15 minutes avant jusqu’à 15 minutes après).
Les mesures thérapeutiques sont purement
symptomatiques avec des antalgiques, une hydratation – si nécessaire par voie intraveineuse
– et dans les cas sévères une alimentation parentérale. Des infections simultanées (stomatite
ou œsophagite, lésions herpétiques) doivent
être recherchées et traitées. Chez les patients
souffrant de mucosite sévère, il faut également
tenir compte d’autres facteurs de toxicité, et en
particulier de myélotoxicité. Ils doivent pour
cette raison être surveillés à intervalles rapprochés. Les lésions de la muqueuse guérissent
en quelques jours chez les patients souffrant de
neutropénie, après la normalisation du nombre
de granulocytes.
La mucosite dans le tractus gastrointestinal inférieur peut conduire à des diarrhées sévères,
quelques fois avec hémorragies. Le traitement
est lui aussi symptomatique par hydratation,
par l’administration d’antalgiques et de lopéramide (1 à 2 capsules d’Imodium® après
chaque selle liquide) [10]. Des diarrhées particulièrement sévères et à risque létal peuvent
être provoquées par l’irinotécan utilisé pour le
carcinome du colon.
Alopécie
L’alopécie induite par chimiothérapie constitue
pour de nombreux patients un problème considérable. Elle est normalement réversible avec
une repousse des cheveux 1 à 2 mois après la
fin du traitement. Les patients doivent être informés avant le début du traitement de la chute
de leurs cheveux, intervenant en règle générale
après 2 à 4 semaines de traitement. Une perruque devrait être commandée avant le début
de la chute des cheveux, afin que la structure et
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la couleur de ceux-ci puissent être choisis en
conséquence. Les coûts d’une perruque sont
pris en charge en Suisse par l’AI resp. l’AVS
dans le sens d’un «auxiliaire».
Neurotoxicité
La neurotoxicité du vincristine est limitatrice de
la dose. Elle se manifeste initialement par des
paresthésies aux mains et aux pieds, qui, dans
la mesure où elles ne troublent pas la motricité
fine, ne doivent pas conduire impérativement
à des réductions de dose et sont la plupart
du temps réversibles après l’interruption du
traitement. Une neuropathie autonome avec
constipation peut également intervenir parallèlement, qui peut aller jusqu’à une paralysie de
l’iléus ou une rétention urinaire ou des lésions
nerveuses dans le cerveau (ptose, neuropathie
du nerf optique). Les douleurs de la mâchoire
inférieure («jaw pain») sous vincristine, rares
mais très typiques, sont généralement elles
aussi une expression de la neurotoxicité.
La neurotoxicité du cisplatine peut également
être limitatrice de la dose et se manifeste typiquement par des diminutions de la sensibilité
en forme de gants et de chaussettes. Elle est dépendante de la dose et intervient lors de dosage
cumulatif de 400 g/m2. L’ototoxicité se manifeste souvent déjà à des doses inférieures (env.
200 g/m2) sous la forme de tintements de
l’oreille et d’hypoacousie. La symptomatique
peut encore s’aggraver des semaines voire des
mois après la fin de la thérapie.
Après l’administration de Paclitaxel, il faut également s’attendre à une neurotoxicité dépendante de la dose.
Les troubles neurologiques provoqués par
l’oxaliplatine tels que dysesthésies et crampes
du pharynx interviennent surtout en cas d’exposition au froid (p.ex. lors de la déglutition de
boissons froides).
Le méthotrexate peut conduire, en cas d’administration intrathécale et en particulier lors
d’irradiation simultanées du crâne, à une
encéphalopathie chronique (leucencéphalopathie) avec troubles de la concentration,
démence, somnolence et crises d’épilepsies.
Néphrotoxicité
Le métal lourd cisplatine peut entraîner des nécroses tubulaires dans les reins. Une hydratation
forcée (environ 3000 mL NaCl 0,9% / 24h i.v.)
avec taux élevé d’excrétion d’urine (>100 mL/h)
peut éviter la plupart du temps une lésion durable des tubules. La fonction rénale doit être réévaluée avant chaque cycle et l’administration
simultanée d’autres substances néphrotoxiques
(p.ex. aminoglycosides) doit être évitée.
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Cardiotoxicité
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de plus de 10% de la valeur initiale, la dose doit
être réduite resp. le traitement interrompue.
Les anthracyclines conduisent de manière dépendante de la dose et cumulative à une insuffisance cardiaque par faiblesse de contraction et
dilatation des ventricules. En cas de dose cumulative de 500 g/m2 de doxorubicine ou de 900
g/m2 d’épirubicine, ces lésions cardiaques irréversibles apparaissent chez 1 à 2% des patients.
Le pourcentage des patients affectés augmente
de manière exponentielle en cas de doses plus
élevées. Chez les patients plus âgés, chez les enfants et chez les patients avec maladies cardiaques préalables, la cardiotoxicité peut intervenir déjà à des doses inférieures. La fraction
d’éjection du ventricule gauche doit ici être mesurée avant le début du traitement et avant toute
nouvelle administration. En cas de diminution
Quintessence
De la fièvre chez un patient après une chimiothérapie constitue toujours
une situation d’urgence. Une hospitalisation est indiquée en règle générale.
Les symptômes d’anémie diminuent la qualité de la vie des patients
cancéreux. L’administration d’érythropoïétine peut aider en présence
d’anémie induite par chimiothérapie.
Grâce à de meilleurs médicaments antiémétiques, les vomissements comme
effets secondaires de la chimiothérapie sont devenus rares aujourd’hui.
Les antirhumatismaux non stéroïdiens/salicylates sont contre indiqués
chez les patients souffrant de thrombopénie.
La possibilité d’une cryoconservation de sperme doit être discutée avant le
début d’une chimiothérapie potentiellement gonadotoxique avec tous les
hommes jeunes. Aucune alternative comparable n’est disponible actuellement pour les jeunes femmes souhaitant avoir des enfants.
Toxicité tardive sur les gonades [11]
Le problème d’une éventuelle infertilité resp.
d’un changement hormonal postthérapeutique
doit être discuté avec les patients avant le début
du traitement. L’attention des hommes jeunes
souhaitant avoir des enfants doit être attirée sur
la possibilité d’une cryoconservation de sperme,
il faut cependant signaler en l’occurrence qu’en
raison de la tumeur maligne, on peut constater
déjà avant le début du traitement une perturbation de la spermiogénèse pouvant aller jusqu’à une azoospermie. La possibilité d’une régénération de la fonction des gonades après la
fin du traitement dépend de l’âge, du sexe ainsi
que du dosage et de la nature de la chimiothérapie. Les médicaments alkylants sont le groupe
de médicaments cytostatiques qui entraînent le
plus fréquemment des lésions irréversibles des
gonades. Alors que plus de 50% des hommes
traités sont à nouveau fertiles 3 à 5 ans après
un traitement curatif de tumeurs des testicules,
environ 10% seulement le sont après un traitement curatif d’une maladie de Hodgkin (Schéma
COPP ou MOPP). On ne constate généralement
pas de carence en testostérone. Chez les
femmes, le développement d’une insuffisance
ovarienne induite par cytostatiques est dépendante de l’âge. Environ 30% des patientes âgées
de moins de 30 ans souffrent d’une insuffisance
ovulaire permanente après le traitement d’une
maladie de Hodgkin citée ci-dessus, alors que 60
à 80% des femmes plus âgées en sont affectées.
On assiste toujours en l’occurrence à une carence en œstrogènes, c’est pourquoi une substitution hormonale est indiquée dans la plupart
des cas.
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