Le stress oxydant dans l`insuffisance rénale chronique et l

Le stress oxydant dans l’insuffisance rénale chronique
et l’hémodialyse
B. Descamps-Latscha et V. Witko-Sarsat
INSERM U507, Hôpital Necker, Paris
session III
Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003, pp. 377-379 377
Résumé • Summary
De nombreux travaux ont montré que l’hémodialyse induit la
génération excessive d’oxydants (formes réactives de l’oxygène et
oxydants chorés) par les cellules phagocytaires activées au contact
de la membrane de dialyse et des endotoxines bactériennes du
dialysat et majore le déficit en anti-oxydants (principalement en
glutathion) inhérent à l’urémie chronique. Le stress oxydant qui
en résulte joue un rôle non négligeable dans la pathologie de
l’inflammation associée à l’hémodialyse et principalement dans
l’athérome accéléré dont les complications grèvent lourdement la
mortalité en hémodialyse. Des études plus récentes de larges
cohortes de patients urémiques ont révélé que ce stress oxydant
est en fait présent dès le stade précoce de l’insuffisance rénale et
s’accentue avec la progression de l’urémie, et que certaines
toxines urémiques ont pour cibles électives les cellules phagocy-
taires. Nos travaux visant à la meilleure caractérisation du stress
oxydant chez le patient dialysé nous ont permis de décrire la pré-
sence dans le plasma de ces patients de nouveaux marqueurs du
stress oxydant envers ou AOPP (Advanced Oxidation Protein Pro-
ducts) qui se sont avérés des toxines urémiques potentielles et des
médiateurs de l’inflammation. La meilleure connaissance de la
part respective de la bio-incompatibilité des circuits de dialyse et
des toxines urémiques responsables de l’état de préactivation des
cellules phagocytaires devrait permettre de dégager des straté-
gies thérapeutiques permettant de contrecarrer la survenue des
complications liées au stress oxydant chez le patient hémodialysé
et dont l’efficacité pourrait être suivie par les AOPP.
Mots-clés: Stress oxydant – Insuffisance rénale chronique –
Hémodialyse.
Evidence has accumulated that oxidative stress resulting
from the increased generation of oxidants (reactive oxygen
species and chlorinated oxidants) by activated phagocytes at the
contact of dialysis membranes and dialysate endotoxins and
from the uremia-related profound deficiency in antioxidants
(glutathion system mainly) plays a prominent role in the patho-
genesis of the accelerated atherosclerosis process which
accounts for almost one half of deaths in dialysis patients. Howe-
ver more recent studies of large cohorts of uremic patients have
shown that oxidative stress is already present at an early stage of
chronic renal failure, increases with the progression of uremia
and that phagocytic cells are elective targets of uremic toxins.
Our recent studies aimed at better characterizing oxidative stress
in dialysis patients have led to describe the presence in the
plasma of uremic patients of AOPP (Advanced Oxidation Protein
Products) which proved to be potential uremic toxins and media-
tors of inflammation. A better knowledge of the respective con-
tribution of bioincompatibility and uremic toxins at the origin of
phagocyte activation will allow to develop therapeutic strategies
aimed at reducing the incidence of oxidative stress related com-
plications and with AOPP as a gauge of their efficacy.
Key words: Oxidative stress – Chronic renal failure – Hemodialysis.
Les conditions de survenue du stress oxydant défini par la
rupture de l’équilibre entre la génération d’oxydants et l’activité
des systèmes antioxydants se trouvent pleinement réunies chez
le patient urémique hémodialysé ce d’autant plus que la produc-
tion sans cesse renouvelée d’oxydants ne peut être contrecarrée
en raison d’un déficit majeur dans les systèmes anti-oxydants
notamment celui du glutathion.
Ce stress oxydant devrait jouer un rôle non négligeable dans
la pathologie de l’inflammation associée à l’hémodialyse, notam-
ment l’arthropathie avec dépôts amyloïdes de β2-microglobuline
et l’athérome accéléré dont les complications grèvent lourde-
ment la mortalité en hémodialyse. La bio-incompatibilité de la
membrane de dialyse et la contamination possible du dialysat
par des fragments d’endotoxines bactériennes sont autant de
facteurs susceptibles de déclencher l’activation des cellules pha-
gocytaires et leur génération consécutive d’oxydants. L’étude
d’une large cohorte de patients urémiques a révélé que des
signes en faveur d’un stress oxydant sont présents dès le stade
précoce de l’urémie et s’accentuent avec sa progression et culmi-
nent en hémodialyse, montrant le rôle des toxines urémiques et
l’effet majorant de la dialyse dans la genèse du stress oxydant.
L’évaluation du stress oxydant chez le patient hémodialysé a
longtemps reposé uniquement sur la mesure des dérivés de la
peroxydation lipidique tels que le malondialdehyde (MDA) et,

plus récemment, le 4-hydroxynonenal (4-HNE) et les F2-isopros-
tanes. Une autre approche a porté sur la mesure des lipopro-
téines de basse densité (LDL) oxydées dont la présence à des
concentrations importantes chez le patient hémodialysé va de
pair avec l’athérome accéléré et des anticorps anti-LDL oxydées
ont également été mis en évidence. Enfin des marqueurs de l’al-
tération de l’ADN (8-OH guanidine) des dérivés de l’oxydation du
NO et des signes indirects tels qu’une apoptose accrue ont été
également décrits chez ces patients.
En revanche, et bien que les protéines plasmatiques consti-
tuent des cibles électives des oxydants, les marqueurs sélectifs de
l’attaque oxydative des protéines ont été, à ce jour, peu utilisés à
des fins diagnostiques ou de recherche clinique. Nos travaux
visant à une meilleure caractérisation du stress oxydant chez les
patients dialysés ont permis d’individualiser la présence dans le
plasma de ces patients de dérivés de l’oxydation des protéines
que nous avons ainsi baptisés AOPP (Advanced Oxidation Protein
Products) en raison de leur relation étroite avec les AGE (Advan-
ced Glycation Endproducts).
■Les AOPP dans l’inflammation
de l’insuffisance rénale chronique
L’étude du rôle des AOPP dans la dysrégulation immunitaire
associée à l’insuffisance rénale a montré leur présence dès le
stade précoce de l’urémie, leur accumulation au cours de sa pro-
gression en relation étroite avec les marqueurs d’activation
monocytaire (néoptérine et cytokines pro-inflammatoires). Ces
résultats ont été corroborés par l’observation que des AOPP for-
més in vitro (par traitement de l’albumine avec des oxydants
chlorés) activent le métabolisme oxydatif et la production de TNF
par les monocytes et nous ont amenés à proposer que les AOPP
pourraient constituer une nouvelle famille de toxines urémiques
et/ou de médiateurs de l’inflammation. La mise en évidence
d’une relation entre les AOPP et l’activité oxydative des polynu-
cléaires neutrophiles dépendante de la myéloperoxydase sug-
gère que les AOPP pourraient, à l’instar des cytokines, être des
médiateurs de la communication entre polynucléaires et mono-
cytes. Dans cette hypothèse, les polynucléaires neutrophiles, qui
demeurent la source principale de myéloperoxydase, seraient la
source principale des oxydants chlorés responsables de la forma-
tion des AOPP et les monocytes constitueraient la cible privilé-
giée des AOPP via un récepteur qui reste à définir.
D’un point de vue plus fondamental, les oxydants chlorés,
jusque-là considérés comme des espèces microbicides dont la
production est restreinte aux cellules phagocytaires, se sont révé-
lés via leur action sur les protéines capables de moduler la réac-
tion inflammatoire. Ce nouveau concept, selon lequel la base
moléculaire de l’activité délétère des oxydants pourrait impliquer
les produits d’oxydation des protéines, est remarquablement
illustré dans l’inflammation associée à l’urémie.
■Implications du stress oxydant dans
les complications de l’hémodialyse
Comme le soulignent les revues générales données en réfé-
rence le stress oxydant joue un rôle non négligeable voire même
primordial dans les complications de l’hémodialyse. Ceci est parti-
culièrement net pour les complications ayant une dominante
inflammatoire telles que: 1) l’athérome accéléré via l’oxydation
des LDL – dont le rôle pathogène résulte en partie de leur capacité
d’induire l’activation des macrophages – et également via la myé-
loperoxydase dont la présence au sein des lésions athéroma-
teuses a été récemment décrite; 2) l’arthropathie à β2-microglo-
buline qui peut subir des modifications sous l’effet de l’oxydation
comme de la glycation; 3) l’anémie en raison de la très grande
susceptibilité des érythrocytes aux oxydants et de leur importance
dans la lutte anti-oxydante via leur contenu glutathion; 4) et enfin
la malnutrition qui accentue la perte en antioxydants et dont le
stress oxydant qui en résulte constitue une composante majeure.
■Prévention du stress oxydant
et stratégies anti-oxydantes
en hémodialyse
Le stress oxydant chez le patient dialysé met en jeu des com-
posantes liées à l’insuffisance rénale par le biais des toxines uré-
miques et des composantes liées aux circuits de dialyse et
notamment la biocompatibilité des membranes et la qualité du
bain de dialyse. En effet tant les toxines urémiques que le C5a et
le C3a générés par l’hémo-incompatibilité et les endotoxines
résultant de la contamination éventuelle du dialysat sont
capables d’activer la production d’oxydants par les neutrophiles
et les monocytes. La pratique de l’hémodialyse dans des condi-
tions optimales de biocompatibilité et avec un dialysat ultrapur
est une des bases de la prévention du stress oxydant.
Certains procédés de dialyse dite « anti-oxydante » incorpo-
rant de la vitamine E dans le circuit extracorporel (liposomes de
l’hémolipodialyse) ou surtout la membrane sont actuellement
développés. La membrane Excebrane a prouvé son efficacité à
diminuer certains marqueurs du stress oxydant et l’activation des
cellules phagocytaires mais uniquement par rapport aux mem-
branes cellulosiques bio-incompatibles. Les projets d’incorporer
la vitamine E dans des membranes hautement compatibles (au
lieu du cuprammonium) devaient permettre de mieux détermi-
ner l’efficacité de la vitamine E ainsi « greffée » dans la lutte
contre le stress oxydant chez le patient dialysé.
Concernant les thérapeutiques anti-oxydantes proprement
dites les faits suivants décrits dans les revues précitées ont été
observés: la vitamine E exerce un effet bénéfique sur l’anémie et
les accidents cardiovasculaires (SPACE study) ; la vitamine C dont
la perte perdialytique est importante est nécessaire mais com-
porte des risques d’effet pro-oxydant et d’apport d’oxalate; le
glutathion IV réduit le stress oxydant mais de façon modeste et
un essai thérapeutique multicentrique avec un inducteur de glu-
tathion, la N-acétylcystéine est en perspective.
■Conclusion
En conclusion le stress oxydant est une composante majeure
de l’inflammation associée à l’insuffisance rénale chronique et
majorée par l’hémodialyse. Les recherches menées chez les
patients urémiques pour mieux le dépister, en connaître les
session III
Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003
378

mécanismes et en déterminer le rôle physiopathologique ont
débouché sur des découvertes fondamentales dans la compré-
hension des bases moléculaires de l’inflammation et sur des
approches thérapeutiques qui devraient permettre d’en contre-
carrer les effets délétères au bénéfice de ces patients.
Adresse de correspondance:
Dr Béatrice Descamps-Latscha
INSERM U507
Hôpital Necker
161, rue de Sèvres
F-75015 Paris Cedex 15
E-mail: [e-mail]
1. Descamps-Latscha B, Drueke T, Witko-Sarsat V. Dialysis-induced oxidative
stress: Biological aspects, clinical consequences, and therapy. Semin Dial
2001; 14: 193-9.
2. Descamps-Latscha B, Witko-Sarsat V. Importance of oxidatively modified
proteins in chronic renal failure. Kidney Int 2001; 78 (Suppl.) : S108-13.
3. Himmelfarb J, Stenwinkel P, Ikizer TA, Hakim RM. The elephant in uremia :
Oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia.
Kidney Int 2002; 62 : 1524.
4. Morena M, Martin-Mateo M, Cristol JP, Canaud B. Stress oxydant, hémo-
incompatibilité et complications de la dialyse au long cours. Néphrologie
2002; 23 : 201-8.
session III
Néphrologie Vol. 24 n° 7 2003 379
Références