Marlène Rio - MeetOchondrie
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Déficits secondaires de la chaîne respiratoire M.Rio Centre de Référence pour les Maladies Mitochondriales de l’enfant à l’adulte Diagnostic de cytopathie mitochondriale chez l’enfant Suspecté Sur des signes cliniques / biologiques / IRM Basé Sur les résultats de l’investigation enzymologique de la chaîne respiratoire mitochondriale avec identification d’un ou des complexes déficitaires Confirmé Par une étude moléculaire Diagnostic de cytopathie mitochondriale chez l’enfant Suspecté Sur des signes cliniques / biologiques / IRM Peu spécifiques Inconstants Ni spécifiques ni constants Basé Sur les résultats de l’investigation enzymologique de la chaîne respiratoire mitochondriale avec identification d’un ou des complexes déficitaires Confirmé Par une étude moléculaire Rarement Diagnostic de cytopathie mitochondriale chez l’enfant Suspecté Sur des signes cliniques / biologiques / IRM Peu spécifiques Inconstants Ni spécifiques ni constants Basé Affirmé Sur les résultats de l’investigation enzymologique de la chaîne respiratoire mitochondriale avec identification d’un ou des Iaire ? complexes déficitaires Secondaire? Rarement Confirmé Par une étude moléculaire Diagnostic de cytopathie mitochondriale chez l’enfant Risque de porter le diagnostic de cytopathie mitochondriale chez un enfant dont le défaut de phosphorylation oxydative est secondaire à une autre pathologie Déficits secondaires de la CR 3 situations Situation 1: Maladies à expression cardiaque Situation 2: Maladies à expression hépatique Situation 3: Maladies du système nerveux central Déficits secondaires de la CR 3 situations Situation 1: Maladies à expression cardiaque Situation 2: Maladies à expression hépatique Situation 3: Maladies du système nerveux central Situation 1: Maladies à expression cardiaque F, 17 mois Cardiomyopathie dilatée au décours d’une gastro-entérite Biopsie endomyocardique Développement psychomoteur normal Absence d’hyperlactacidémie CAO u: ac 3-méthylglutaconique 45 (<11 umol/mmol creat) F, 17 mois Cardiomyopathie dilatée au décours d’une gastro-entérite IRM cérébrale normale Développement psychomoteur normal Absence d’hyperlactacidémie CAO u: ac 3-méthylglutaconique 45 (<11 umol/mmol creat) F, 17 mois IRM cérébrale normale Cardiomyopathie dilatée au décours d’une gastro-entérite Syndrome de Barth Anomalie du profil des cardiolipines sur fibroblastes Mutation Tafazzin Syndrome de Barth Barth 1981 « An X-linked mitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle and neutrophil leukocytes » mitochondries anormales en ME A évoquer devant Cardiomyopathie chez un garçon +/- Neutropénie / Retard moteur, myopathie / Retard de croissance/ 3methylglutaconique Tafazzin Xq28: remodelage des cardiolipines composant de la membrane interne mitochondriale déficit secondaire Déficits secondaires de la CR 3 situations Situation 1: Maladies à expression cardiaque Situation 2: Maladies à expression hépatique Situation 3: Maladies du système nerveux central Situation 2: Maladies à expression hépatique -1- RCIU Insuffisance hépato-cellulaire majeure à J1 avec cytolyse modérée Insuffisance rénale à J1 Hépatomégalie puis foie petit dur et bosselé Décès à J10 Foie Foie Autopsie Cirrhose / fibrose hépatique / nodules de régénération Surcharge en fer massive foie+ pancréas et thyroïde Hémochromatose néonatale Hémochromatose néonatale Hépatopathie sévère (cirrhose) à début anténatal Associée à un dépôt de fer dans le foie et en extra-hépatique (pancréas, thyroïde, glandes salivaires) Probable allo-immunisation foeto-maternelle Risque de récurrence après un 1er enfant atteint: 90% Prévention du risque de récurrence: Immunoglobulines IV pendant la grossesse Surchage en fer déficit secondaire? Situation 2: Maladies à expression hépatique -2- Cholestase néonatale Cirrhose micronodulaire cholestatique Cholestase néonatale à GGT normale 5 mois Insuffisance hépatocellulaire au décours d’un épisode viral fébrile Hyperlactacidémie avec rapports L/P augmentés 6 mois atteinte neurologique et Décès d’IHC terminale Biopsie hépatique: cirrhose et nécrose Anomalie de la CR sur la biopsie de foie Foie Baisse modérée de l’activité du complexe II+III se corrigeant avec l’adjonction de quinone Foie Activité du complexe II faible Une évolution inhabituelle : Pas d’hyperlactacidémie IRM cérébrale normale Développement psychomoteur normal Disparition de l’ictère à 15 mois Une évolution inhabituelle : Pas d’hyperlactacidémie IRM cérébrale normale Développement psychomoteur normal Disparition de l’ictère à 15 mois Un exome…. mutation Stop homozygote PFIC2, Cholestase familiale intra hépatique progressive: Cholestase de début précoce évoluant vers la fibrose et cirrhose hépatique, sans autre atteinte viscérale Déficit secondaire? Ou « excès d’interprétation »? Une erreur du diagnostic clinique Déficits secondaires de la CR 3 situations Situation 1: Maladies à expression cardiaque Situation 2: Maladies à expression hépatique Situation 3: Maladies du système nerveux central Situation 3: maladies du SNC - 1 - • Césarienne à 30SA pour SFA / HTA maternelle • Développement normal jusqu’à 5 mois • 5 mois: crises tonico-cloniques avec régression des acquisitions • Evolution: Spasmes et Epilepsie pharmaco-résistante, Aucune acquisition psychomotrice •Bilan métabolique normal •Atrophie cérébelleuse Foie stéatose hépatocytaire micro et macrovacuolaire + polynucléaires neutrophiles Evolution inhabituelle Stabilisation/disparition de l’épilepsie Pas d’atteinte extra-neurologique Poids, taille +3 ds Stéréotypies Myoclonies erratiques non épileptiques 2011 Evolution inhabituelle Stabilisation/disparition de l’épilepsie Pas d’atteinte extra-neurologique Poids, taille +3 ds Stéréotypies Myoclonies erratiques non épileptiques Evolution inhabituelle Stabilisation/disparition de l’épilepsie Atteinte neurologique « stable » Poids, taille PC +2 ds Stéréotypies Myoclonies erratiques non épileptiques STXBP1 « syntaxin binding protein » (MUNC18.1) intervient dans la transmission synaptique en activant la formation du complexe SNARE Lien avec le déficit du complexe IV? Mutation stop de novo Situation 3: maladies du SNC - 2 - Hypotonie majeure avec retard global de développement tenue de tête à 1 an 2 ans : pas de station assise, pas de retournement A 2 ans Epilepsie avec crises convulsives généralisées et des myoclonies, pharmacorésistante Bilan métabolique normal IRM cérébrale normale Suspicion maladie mitochondriale: biopsie Foie/Muscle/peau Muscle ADNmt: mutation homoplasmique 2765A>G sur l’ARNr Muscle ADNmt: mutation homoplasmique 2765A>G sur l’ARNr 3 ans Stéréotypies manuelles et Perte de l’utilisation des mains Syndrome de Rett Mutation stop MECP2 En Conclusion L’identification d’un dysfonctionnement de la CR: N’implique pas que le dysfonctionnement soit primaire N’affirme pas le diagnostic de cytopathie mitochondriale Peut être secondaire à une autre pathologie •Erreurs innées du métabolisme: PDH (2), PC (1), béta-Ox (1) •Maladies à expression cardiaque: Barth (3), •Maladies à expression hépatiques: Hémochromatose NN (2), Cholestase familiale (2), transaldolase (2) •Maladies du SNC: Cockayne (1), Aicardi-Goutieres (1), RANBP2(3), DNAI (2), STBPX1 (1), anomalies chromsomiques (5) Toujours s’interroger sur la possibilité d’un déficit secondaire Savoir reconsidérer le diagnostic en cas d’évolution inhabituelle CARAMMEL Centre de Référence pour les Maladies Mitochondriales de l’Enfant à l’Adulte Département de Génétique, et unité INSERM 781, hôpital Necker Jean-Paul Bonnefont Service de Métabolisme, hôpital Necker Pascale De Lonlay Nadia Bahi-Buisson Vassili Valayanopoulos Christine Barnerias Dominique Chrétien Isabelle Desguerre Florence Chrétien Anne-Sophie Lebre Arnold Munnich Service de Neuropédiatrie, hôpital Necker Olivier Dulac Service de Radiologie, hôpital Necker Marlène Rio Nathalie Boddaert Agnès Rötig Francis Brunelle Service de Biochimie B, hôpital Necker Daniel Rabier Chris Ottolenghi
