Le pro PSA - Urofrance

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N°4 Septembre 2004
L E P OINT S UR :
➢
➢ Dr Michaël Peyromaure, Urologue, Hôpital Cochin - Paris
Le PSA est très utilisé pour la
détection du cancer de la pro-
state (CaP). Cependant, pour une
valeur totale inférieure à 10
ng/ml, sa capacité à distinguer
CaP et hypertrophie bénigne de
prostate (HBP) est limitée. Depuis
le milieu des années 1990, de
nombreuses études ont montré
II. LIMITES DU PSA TOTAL ET DU
PSA LIBRE
Le PSA (antigène spécifique de la prostate) fait partie de la famille des kallikréines, située sur le chromo-
some 19. Dans le sérum, le PSA total est composé d’une fraction libre et d’une fraction complexée à cer-
tains inhibiteurs de la protéase, qui sont essentiellement l’alpha1-antichymotripsine et l’alpha2-macroglo-
buline.
Le PSA est sécrété par les cellules épithéliales de la prostate à partir du pré-pro PSA. Le pré-pro PSA est
synthétisé avec une séquence N-terminale de 17 acides aminés. Le clivage du pré-pro PSA aboutit à une
autre protéine inactive, le pro PSA [1]. Le pro PSA, qui est une forme moléculaire distincte du PSA libre, est
le précurseur du PSA. La séquence terminale du pro PSA comprend 7 acides aminés. Son clivage génère le
PSA qui représente la protéine active (Figure 1).
Différentes formes moléculaires de pro PSA ont été identifiées [2,3]. Le pro PSA, dans le sérum comme dans
le tissu prostatique, regroupe une forme native et plusieurs formes tronquées. Les formes tronquées com-
prennent 1 à 5 acides aminés au lieu des 7 acides aminés de la séquence native [2,3]. Les formes (-7) et (-5)
du pro PSA sont reconnues par l’anticorps anti (-7)pro PSA. Ces deux formes, désignées par le terme (-5/-
7)pro PSA, sont activées par la kallikréine humaine 2 (hK2). A l’inverse, les formes (-4) et (-2) du pro PSA
ne sont pas activées par l’hK2, et ont des particularités biochimiques distinctes [4].
I. DEFINITION ET FORMES MOLECULAIRES DU PRO PSA
Figure 1. Précurseurs du PSA (d’après Balk et al, ref 1)
Le Pro PSA : Un Nouveau Marqueur
du Cancer de la Prostate

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Le Pro PSA : Un Nouveau Marqueur
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l’intérêt du PSA libre. En l’absen-
ce de cancer, le PSA libre comp-
rend majoritairement la protéine
mature qui a été inactivée par
protéolyse interne. En cas de CaP,
une large fraction du PSA échap-
pe à ce clivage protéolytique, et le
pourcentage de PSA libre est
diminué [4]. Le rapport du PSA
libre/PSA total est donc utile
pour distinguer CaP et HBP, sur-
tout pour un PSA total compris
entre 4 et 10 ng/ml. En choisis-
sant un seuil de 25%, le rapport
PSA libre/PSA total permet la
détection de 95% des CaP, et évite
20% de biopsies inutiles [5].
Cependant, pour un PSA total
inférieur à 4 ng/ml, la valeur pré-
dictive du rapport PSA libre/PSA
total est inférieure. Dans une
étude de dépistage incluant des
hommes dont le PSA total était
inférieur à 4 ng/ml, un CaP était
détecté chez 22% d’entre eux [6].
En choisissant un seuil de 27%, le
rapport PSA libre/PSA total
aurait permis de détecter 90% des
cancers seulement, et évité 18%
de biopsies inutiles.
Ces dernières années, une équipe
américaine a identifié le pro PSA
et mis au point plusieurs anti-
corps anti pro PSA . Cette équipe
a testé la valeur du pro PSA dans
la détection précoce du CaP. Des
études préliminaires ont suggéré
une association entre le pro PSA
et le CaP. En étudiant l’expression
tissulaire du pro PSA sur des piè-
ces de prostatectomie radicale,
Mikolajczyk et al [7] ont montré
que l’expression du pro PSA était
plus élevée dans les zones de can-
cer que dans les zones non tumo-
rales. Le pro PSA représentait
environ 3% du PSA total dans le
tissu cancéreux, alors qu’il était
négligeable dans le tissu non
tumoral. Une autre étude a mon-
tré que la forme tronquée (-2) du
pro PSA représente 25 à 95% du
PSA libre dans le sérum des
patients ayant un CaP, alors qu’el-
le représente seulement 6 à 19%
du PSA libre dans le sérum des
témoins [8].
Plusieurs études cliniques ont
suggéré que l’utilisation du pro
PSA améliorait la détection du
CaP. Sokoll et al [9] ont évalué
l’impact du pro PSA sur la détec-
tion du CaP pour un PSA total
compris entre 2,5 et 4 ng/ml. Des
échantillons de sérum provenant
de 119 hommes (88 avec CaP, 31
sans CaP), prélevés avant biop-
sies, ont été étudiés. Le pro PSA
était défini par la somme des for-
mes (-2), (-4), and (-7), et le pour-
centage du pro PSA par le rapport
pro PSA/PSA libre. Le PSA total
et le rapport du PSA libre/PSA
total étaient similaires entre le
groupe CaP et le groupe non-CaP.
Alors que le pourcentage du pro
PSA tendait à être supérieur dans
le groupe CaP (50.1% versus
35.5%), cette différence n’était pas
statistiquement significative
(p=0.07). Cependant, à une sensi-
bilité de 75%, la spécificité était
meilleure pour le pourcentage du
pro PSA que pour le rapport PSA
libre/PSA total (59% versus 33%,
p<0.0001). Dans une autre analy-
se, la même équipe a évalué la
valeur prédictive du pro PSA
pour un PSA total compris entre 4
et 10 ng/ml [10]. Des échantillons
ont été prélevés à 93 hommes (41
avec CaP, 52 sans CaP). En analy-
se univariée, le PSA libre, le rap-
port PSA libre/PSA total, et le
pourcentage du pro PSA permet-
taient de différencier les deux
groupes. En analyse multivariée,
le PSA total, le rapport PSA
libre/PSA total, et le pro PSA
étaient 3 facteurs prédictifs indé-
pendants de CaP. Avec une sensi-
bilité de 90% ; ces 3 variables pri-
ses ensemble permettaient une
spécificité de 44%.
Individuellement, ces 3 variables
avaient des spécificités de 23%
(PSA total), 33% (rapport PSA
libre/PSA total), et 13% (pro
PSA).
Enfin, l’impact du pro PSA sur la
détection du CaP a été étudié sur
une large cohorte de 1091 hom-
mes inclus dans un programme
de dépistage [11]. Ces hommes
étaient répartis en deux groupes
en fonction de la valeur du PSA
total : 2 à 4 ng/ml (235 avec CaP,
320 sans Ca) et 4 à 10 ng/ml (221
avec CaP, 315 sans CaP). Dans le
premier groupe, à une sensibilité
de 90%, le pourcentage du pro
PSA aurait évité 19% de biopsies
inutiles versus 10% pour le PSA
libre et 11% pour le PSA complexé
(p<0.0001). Dans le deuxième
groupe, à une sensibilité de 90%,
le pourcentage du pro PSA aurait
évité 31% de biopsies inutiles ver-
sus 20% pour le PSA libre et 19%
pour le PSA complexé (p<0.0001).
Sur la totalité de la cohorte, le
pourcentage du pro PSA aurait
III. IMPACT DU PRO PSA SUR LA
DETECTION DU CANCER DE LA
PROSTATE

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évité 21% de biopsies inutiles ver-
sus 13% pour le PSA libre et 9%
pour le PSA complexé. Les
auteurs concluaient que le pro
PSA améliorait la spécificité des
autres marqueurs pour la détec-
tion du CaP.
Bien que l’association entre pro
PSA et CaP ait été clairement
démontrée, l’explication n’en est
pas encore connue. Le PSA libre
est composé d’au moins trois for-
mes distinctes : a) une forme
intacte b) une forme clivée asso-
ciée à l’HBP, appelée BPSA, et c)
le précurseur du PSA, le pro PSA
(Figure 2). Le pro PSA et le BPSA
sont deux marqueurs en cours
d’évaluation ; ils semblent pou-
voir améliorer la distinction entre
CaP et HBP. Le pro PSA pourrait
avoir au moins deux autres rôles :
un rôle pronostique, et un rôle
dans la surveillance des patients
traités pour CaP.
En effet, le PSA total dans le
sérum a non seulement une
valeur diagnostique dans la
détection du CaP, mais également
un impact pronostique. Le PSA
total est corrélé au stade tumoral
et au score de Gleason. D’autre
part, le PSA total est un facteur
prédictif de récidive après traite-
ment curatif [12]. Il serait utile de
savoir si le pro PSA est également
corrélé au stage tumoral. La
mesure du pro PSA dans le sérum
ou sur les biopsies prostatiques
permettrait de mieux apprécier le
degré d’extension du cancer au
moment du diagnostic, et aiderait
à la décision thérapeutique. Pour
l’instant, la valeur pronostique du
pro PSA a été suggérée par l’équi-
pe de Mikolajczyk, mais n’a pas
été démontrée.
D’autre part, le PSA total a un rôle
majeur dans la surveillance des
patients traités. Une ré-élévation
du PSA total après traitement per-
met de définir une récidive ou
une progression tumorale. Ainsi,
la mise en route d’un traitement
adjuvant est souvent décidée sur
une simple récidive biologique,
indépendamment des évène-
ments cliniques. Puisque le pro
PSA est un marqueur de détection
du CaP, il est possible qu’il puisse
également être utilisé comme
marqueur précoce de récidive
après traitement. Cette hypothèse
reste à confirmer dans des études
cliniques prospectives.
Le pro PSA, précurseur du PSA,
est augmenté dans le sérum des
patients ayant un CaP. Pour
l’instant, la valeur diagnostique
du pro PSA est en cours d’éva-
luation. Des études préliminai-
res ont montré que le pro PSA
avait une meilleure spécificité
que le PSA total et le PSA libre
pour la détection précoce du CaP.
Cependant, le rôle exact du pro
PSA reste à clarifier ◆
◆
V. CONCLUSION
IV. AUTRES IMPLICATIONS
POTENTIELLES DU PRO PSA
Figure 2. Répartition des différentes formes de PSA sériques en cas de CaP, pour un PSA total compris entre 4 et 10 ng/ml (d’après
Mikolajczyk et Rittenhouse, ref 4).

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du Cancer de la Prostate
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2001.
RÉFÉRENCES
CE QU’IL FAUT RETENIR
➦
➦Le pro PSA est le précurseur du PSA
➦
➦Le pro PSA est un composant du PSA libre
➦
➦Le pro PSA est en cours d’évaluation dans la détection du cancer de la prostate
➦
➦Avec une sensibilité de 90%, le pro PSA permettrait d’éviter 20 à 30% de biopsies prostatiques
inutiles (HBP)
➦
➦La valeur pronostique et le rôle du pro PSA dans la surveillance des patients traités pour
CaP reste à étudier