PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015-2016 LES ANESTHESIQUES GENERAUX 1 INTRODUCTION Les anesthésiques généraux sont des composés organiques artificiels, sans parenté structurale qui induisent : une narcose une analgésie une myorelaxation Ce sont des dépresseurs du SNC, possédant une ou plusieurs de ces 3 actions à des degrés divers, selon les dérivés. Le terme anesthésie provient du grec « anaisthaesia » qui signifie « insensibilité » et qui décrit la perte de sensibilité de tout ou partie du corps. 2 INTRODUCTION Les anesthésiques généraux regroupent des molécules très variées, sur le plan chimique, sur le plan du mécanisme d’action et des effets Ils sont utilisés seuls ou en association pour plusieurs d’entre eux, afin de potentialiser leurs effets et de limiter les risques toxiques 3 INTRODUCTION Objectifs principaux de l’anesthésie 1. 2. 3. 4. Analgésie Déprimer la vigilance Myorésolution Assurer la sécurité 4 INTRODUCTION Objectifs principaux de l’anesthésie 1. Analgésie : Produire une disparition de la perception douloureuse 2. Déprimer la vigilance, Selon les besoins : Anxiolyse Sédation Narcose (perte de conscience profonde). 5 INTRODUCTION Objectifs principaux de l’anesthésie 3. Provoquer une myorésolution (dépression du tonus musculaire) 4. Assurer la sécurité de l’animal et du vétérinaire En veillant au maintien des fonctions vitales (circulatoire, ventilatoire et thermique) En évitant les blessures lors de la chute de l’animal (grandes espèces). La sécurité du vétérinaire doit aussi être garantie 6 INTRODUCTION Importance Pour la médecine vétérinaire, l’intérêt de l’anesthésie est multiple Par delà la gestion de la souffrance, l’anesthésie permet une contention beaucoup plus facile et moins risquée pour les aides, le chirurgien et l’animal lui-même. 7 INTRODUCTION Importance L’anesthésie générale concerne les fonctions nerveuses de l’animal On utilise des molécules hypnotiques qui possèdent en plus un pouvoir analgésique pour diminuer la sensation de douleur. Il s’agit d’une intoxication contrôlée «dont on perd parfois le contrôle» … 8 INTRODUCTION Historique 1847 : L’éther est utilisé pour la première fois en France 1847 : Après l'éther le chloroforme a été utilisé : anesthésie des animaux, gynécologie, médecine de guerre L'anesthésie par inhalation est la première façon d'endormir les animaux : pendant près de 100 ans, le chloroforme et l'éther sont les anesthésiques par inhalation. 9 INTRODUCTION Historique Le risque de syncope mortelle avec le chloroforme se confirme dès 1848, on l'abandonne alors au profit de l'éther, qui cède la place au protoxyde d'azote ( N2O), encore utilisé comme analgésique Puis un composé fluoré, l'halothane, est synthétisé : l'anesthésique par inhalation le plus utilisé 10 INTRODUCTION Historique 1864 : VON BAEYER Synthèse de l’acide barbiturique 1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY Synthèse : Barbital Action hypnotique VERONAL® (1903) 1932 : anesthésie intraveineuse, utilisation de l'hexobarbital (Evipan®)qui donne un coup d'envoi à la méthode 1934 : un autre barbiturique à action rapide, le thiopental (Nesdonal®), est utilisé pour la première fois De nouveaux composés anesthésiques intraveineux se multiplient à partir des années 1950. 11 INTRODUCTION Historique Plus tôt : 1844 : Claude Bernard découvre que le curare agit sur la jonction neuromusculaire entraînant une paralysie et une baisse du tonus musculaire, les muscles ne fonctionnent plus, deviennent mous, les poumons s'immobilisent. 1942 : l'intocotrine, extrait des plantes à curare rapportées d'Amazonie en 1938 est introduit en anesthésie 12 INTRODUCTION On distingue : I. Les anesthésiques injectables appelés aussi anesthésiques « fixes » : les barbituriques, les anesthésiques dissociatifs, le propofol ainsi que diverses molécules mineures Les sédatifs analgésiques II. Les anesthésiques gazeux ou volatils 13 LES ANESTHESIQUES GENERAUX I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES 1. 2. 3. 4. Les barbituriques Les anesthésique dissociatifs Les autres anesthésiques injectables Sédatifs analgésiques II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS 14 PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015-2016 LES ANESTHESIQUES INJECTABLES 15 PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015-2016 LES BARBITURIQUES 16 DEFINITION Composés organiques artificiels Dérivés de l’acide barbiturique Propriétés dépressives du SNC Sédatives Hypnotiques Anesthésiques générales Selon la dose employée Puissants inducteurs enzymatiques 17 IMPORTANCE THÉRAPEUTIQUE Indications diverses - Sédatifs, hypnotiques Anesthésiques généraux anti - convulsivants Antiépileptiques 18 IMPORTANCE TOXICOLOGIQUE Puissants dépresseurs SNC Intoxications graves Surdosage (animal) Volontaires (homme) 19 HISTORIQUE 1864 : VON BAEYER Synthèse de l’acide barbiturique Sainte Barbara ! Prix Nobel de chimie 1905 1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY Synthèse : Barbital Action hypnotique VERONAL® (1903) 1912 : Pentobarbital NEMBUTAL® 1934 : Thiopental NESDONAL® 20 LES BARBITURIQUES Définition - Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion 21 1. Structure générale Urée O NH2 O NH2 NH 4 + OH 2 NH 1 5 OH Malonyl urée = Acide barbiturique O O Acide malonique Pas de propriétés hypnotiques 1. Structure générale O NH 4 2 O NH 1 5 + 2(-CH2-CH3) NH 4 2 NH 1 5 CH2 CH2 Malonyl urée = Acide barbiturique CH3 CH3 Barbital = Acide diéthyl 5-5 barbiturique 2. Classification i. Oxybarbituriques : ii. Thiobarbituriques : « Barbituriques » Barbituriques soufrés 24 2. Classification i. Oxybarbituriques Barbital VERONAL* 1er anesthésique IV Pentobarbital NEMBUTAL* Anesthésie/1h GARDENAL* Anti-épileptique HN O HN Phénobarbital O 25 2. Classification i. Oxybarbituriques Secobarbital : SECONAL* Antiepileptique Butobarbital : SORENYL* Insomnies Hexobarbital : EVIPAN * Anesthésique accidents (Abondonné) 26 2. Classification ii. Thiobarbituriques Penthiobarbital = Thiopental NESDONAL* Anesth. 10 -15mn HN HN Méthitural Thialbarbital THIOGENAL* Anesthésie ultra courte KEMITAL* Induction anesthésie 27 3. Propriétés Physiques et chimiques Propriétés physiques Poudres cristallines Blanches : Jaunes : barbituriques oxygénés thiobarbituriques Inodores, saveur amère 28 3. Propriétés Physiques et chimiques Propriétés physiques Amides Barbituriques = Amides Points de fusion instantanés nets caractéristiques Barbital : 188-192 °C Thiopental : 161 °C Banc de KÖFLER Identification (pharmacopée) O NH 4 2 NH 1 5 CH2 CH2 CH3 CH3 29 3. Propriétés Physiques et chimiques Propriétés physiques Insolubles dans eau Solubles dans les lipides,solvants organiques Liposolubles (Thiobarbit.+++) Coefficient de partage Octanol/eau Fonction portée C2 Radicaux R5 et R5’ 30 3. Propriétés Physiques et chimiques Propriétés chimiques i. Caractère acide ii. Stabilité iii. Réactions de caractèrisation 31 3. Propriétés Physiques et chimiques i. Caractère acide Tautomérie Mobilité H+ & Changement de localisation double liaison O HN O O NH O Forme lactame Mobilité H+ HN O N OH Forme Lactime Acides faibles pka = 7,24 - 8 32 3. Propriétés Physiques et chimiques i. Caractère acide 2 fonctions amides Barbituriques = diacides Dans l’organisme = monoacides (pH : 7.35-7.40) Solution sel alcalin = diacides (pH : 12) dosage Absorption en UV à 260 nm Caractère acide a. Conséquences galéniques b. Conséquences analytiques 33 3. Propriétés Physiques et chimiques i. Caractère acide Conséquences pharmaceutiques Identification-dosage UV Sels hydrosolubles injectables Base forte + Acide faible SelSolution : pH≈10 pH Causticité IV Stricte 34 3. Propriétés Physiques et chimiques i. Caractère acide Conséquences analytiques Dosage Acido-Basique NaB par HCl Pentobarbital sodique, Thiopental sodique… Na B + HCl NaCl + HB (précipitation) = Recul d’ionisation Pharmacopée (Dosage) 35 3. Propriétés Physiques et chimiques ii. Stabilité Etat sec Stables En solution aqueuse Hydrolyse Thiobarbituriques +++ Milieu alcalin Air ,lumière 36 3. Propriétés Physiques et chimiques ii. Stabilité Conséquences Thiobarbituriques Conservation à sec (anhydre) Préparation extemporanée !!! 37 3. Propriétés Physiques et chimiques iii. Réactions de caractérisation Réactions colorées avec ions métalliques en milieu alcalin a. Réaction de PARRI (Oxybarbituriques) Barbiturique + Acétate cobalt Milieu anhydre + NaOH Coloration violette Pharmacopée - Identification Toxicologie analytique 38 3. Propriétés Physiques et chimiques iii. Réactions de caractérisation Réactions colorées avec ions métalliques en milieu alcalin b. Réaction de PAGET Barbiturique + CuSO4 + Pyridine Milieu chloroformique Coloration mauve 39 Barbituriques = composés organiques artificiels dérivés d’un noyau base commun : Noyau malonylurée Structure amide, d’où de propriétés physiques et chimiques communes, notamment : Une bonne stabilité Un caractère acide faible Liposolubilité (Oxybarbituriques et Thiobarbituriques +++) Ces différentes propriétés ont des conséquences importantes sur leurs propriétés pharmacologiques 40 LES BARBITURIQUES Définition -Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion 41 1. Pharmacocinétique Conditionnée par : Caractère acide faible Liposolubilité 42 1. Pharmacocinétique Résorption Per os (carnivores) Estomac Fni > Fi Biodisponibilité 100 % Traitement épilepsie (Phénobarbital) IV Sels sodiques (pH : 10) Concentration max immédiate Causticité , IV stricte 43 1. Pharmacocinétique Diffusion Sang Fixation sur l’albumine Dépend liposolubilité ! Diffusion SNC Coefficient partage (Kow )à pH=7,4 Pentobarbital Penthiobarbital +++ 5 -10 3,3 Coefficient partage Fixation SNC rapide-élevée Action très rapide Thiobarbituriques 44 1. Pharmacocinétique Diffusion Principales caractéristiques de quelques barbituriques Coefficient Accès dans de partage le S.N.C. Octanol/eau barbital phénobarbital pentobarbital thiopental moyen moyen élevé très élevé très lent lent bref très bref Vitesse d’induction > 12 h >8h 2-3 mn qq sec Durée d’action Dose (mg/kg) 3-4 h 30 mn 20-25 20-15 45 1. Pharmacocinétique Diffusion Les thiobarbituriques subissent une redistribution tissulaire intense, dans des organes moins vascularisés, tissus musculaire et adipeux Ainsi, le réveil est surtout lié à cette redistribution qu’aux biotransformations ou à l’élimination Pour le pentobarbital, la redistribution tissulaire est plus lente, dans un délai de 0,5 à 2 heures. Le réveil est donc lié à la fois à cette redistribution tissulaire et aux biotransformations ou à l’élimination 46 1. Pharmacocinétique % Dose Redistribution secondaire des thiobarbituriques Plasma Cerveau Graisse Minutes 1 ½ 1 8 16 22 64 47 1. Pharmacocinétique Redistribution secondaire des thiobarbituriques 1 Distribution initiale dans le S.N.C. 2 Redistribution secondaire 1 2 dans le tissu musculaire et les masses adipeuses Thiopental (Nesdonal®) se redistribue en qq mn du S.N.C dans le tissu adipeux Cette redistribution s'accompagne de la disparition de l'effet anesthésique 48 1. Pharmacocinétique Biotransformations Hépatiques ++ , Modérées Réactions de phase I Hydroxylations Microsomales Chaines latérales Désulfuration oxydative Thiobarbituriques Oxybarbituriques 49 1. Pharmacocinétique Elimination Rénale Filtration glomérulaire Forme inchangée ++ 50 1. Pharmacocinétique Elimination Elimination pH dépendante Urine acide (carnivores) : Fni > Fi Réabsorption tubulaire ½ vie longue Urine alcaline (Herbivores) : Fi > Fni ½ vie courte Elimination plus rapide Phénomène exploité dans traitement intoxication 51 1. Pharmacocinétique Barbituriques = Inducteurs enzymatiques Biosynthèse Cyt P450 Dégradation accélérée barbituriques temps narcose Doses pour même effet 52 1. Pharmacocinétique Induction enzymatique Phénomène mis en évidence avec barbituriques – Rat Temps latence 2-15 j Réversible à l’arrêt du traitement en 1 à plusieurs mois. Non spécifique Induction croisée Phénobarbital Traitement ictère nouveau- né Dégradation bilirubine +++ 53 1. Pharmacocinétique Demi-vie d’élimination Heures Barbital 90 Phénobarbital 49 Thiopental <8 54 2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action Complexe - Non encore complètement élucidé Effet stabilisant membranes cellulaires Inhibition transmission synaptique Action sur récepteur GABAA (SNC) Potentialisation action inhibitrice du GABA 55 2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action GABA = Gamma Amino Butyric Acid Neuromédiateur inhibiteur Barbituriques Potentialisation action inhibitrice du GABA Maintien canaux chlorures ouverts (Cl-) Hyperpolarisation Inhibition transmission influx nerveux 56 2. Activité pharmacologique Cl- 57 2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action Barbituriques = Dépresseurs du SNC Action variable Composé Dose Sédation Sommeil Anesthésie générale 58 2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action a. Sédation Animal calme, tranquille b. Sommeil Action hypnotique barbituriques Sommeil proche de naturel Relaxation musculaire (moyenne) 59 2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action c. Anesthésie générale Perte totale conscience Perte sensibilité (Barbituriques médiocre ! ) Interventions chirurgicales 60 2. Activité pharmacologique d. Propriétés anti-convulsivantes Doses supérieures aux doses hypnotiques Phénobarbital GARDENAL* Action antiépileptique Dose inférieure à dose hypnotique e. Dépression respiratoire Apnée Dose > dose thérapeutique f. Hypothermie Dépression centre thermorégulateurs 61 3. Usages thérapeutiques 1. Anesthésiques généraux 2. Anticonvulsivants 3. Antiépileptiques 4. Sédatifs –hypnotiques 5. Autres usages : Euthanasie 62 3. Usages thérapeutiques 3.1. Anesthésiques généraux Très utilisés (Economiques) CN, CV, BV Action rapide « Anesthésie sous la seringue »< 1mn Solution sel sodium 1-2 % Thiopental NESDONAL® Action 10 mn Pentobarbital NEMBUTAL® Action 50 mn 8-12 mg/Kg IV stricte 63 3. Usages thérapeutiques 3.1. Anesthésiques généraux PROTOCOLE : 1er temps : Moitié dose théorique Disparition reflexes 2ème temps : Reste par petites doses Perte totale conscience 64 3. Usages thérapeutiques 3.1. Anesthésiques généraux ASSOCIATIONS Barbituriques - Neuroleptique phénothiazinique Acépromazine : VETRANQUIL® 65 3. Usages thérapeutiques 3.1. Anesthésiques généraux ASSOCIATIONS : PROTOCOLE 1er temps : injection acépromazine 2ème temps : après 30 mn injection barbiturique dose barbiturique Anesthésie plus rapide, plus régulière 66 3. Usages thérapeutiques 3.1. Anesthésiques généraux ASSOCIATIONS : Barbiturique - α2 agonistes – halothane PROTOCOLE α2 agoniste en prémédication Thiopental en induction Halothane relais Anesthésie multimodale Toxicité dispersée Analgésie +++ 67 3. Usages thérapeutiques 3.2. Anticonvulsivants Traitement des intoxications par les convulsivants et autres toxiques neurotropes - Pentobarbital - Phénobarbital 30 mg/Kg chien, chat 10 mg/Kg grands animaux 68 3. Usages thérapeutiques 3.3. Antiépileptique Traitement de fond épilepsie chien Phénobarbital GARDENAL® 2-4 mg/Kg/j per os à vie Maintenir plateau sérique 20-35 µg/ml 10 -15 j pour atteindre plateau Concentration sérique > 35 µg/ml Hépatotoxicité (transaminases +++, ictère) 69 3. Usages thérapeutiques 3.4. Sédatifs - hypnotiques Traitement : hyper excitation, psychose, nevrose carnivores Insomnie chez l’homme Dopage cheval sport Usage Frauduleux ! 70 3. Usages thérapeutiques 3.5. Autres usages Euthanasie Pentobarbital solution 20 % (DOLETHAL®) IV rapide , Intracardiaque 60 mg/Kg Perte de conscience rapide Analgésie profonde Arrêt respiratoire et cardiaque Méthode de choix S’assurer de la mort animal Respecter la gestion des cadavres ! 71 3. Usages thérapeutiques Spécialités disponibles en Tunisie THIOPENTAL THIOPENTAL 0.500 GR Solution Injectable B/25 FL V. Parentérale THIOPENTAL 1 GR Solution Injectable B/25 FL V. Parentérale 72 3. Usages thérapeutiques Spécialités disponibles en Tunisie Euthanasie • Pentobarbital Nom déposé Espèces cibles DOLETHAL CN, CT Forme Présentation Labo. Prix Public DT Sol. inj. Fl. 250 ml VETOQUINOL 78,972 73 4.TOXICITE Indice thérapeutique = 2 4.1. Toxicité aiguë Origine thérapeutique : Surdosage Animaux insuffisance rénale Exagération des effets dépressif SNC Coma barbiturique Dépression cardiaque Hypothermie Dépression respiratoire 74 CERCLE VICIEUX BARBITURIQUES BARBITURIQUES SNC RESPIRATION ASSISTEE RECHAUFFER ANIMAL DEPRESSION BULBAIRE HYPOVENTILATION HYPOTHERMIE FI FNI CO2 SANG SOLUTES ALCALINS ACIDOSE METABOLIQUE 75 4.TOXICITE Traitement intoxication aiguë Agents alcalinisants Bicarbonate de soude 1,4% perfusion intra – veineuse THAM : trihydroxyaminométhane pH sang alcalinisation des urines élimination 76 4.TOXICITE Traitement intoxication aiguë Assistance respiratoire Intubation trachéale Ventilation artificielle Analeptiques cardiovasculaires et respiratoires DOXAPRAM, 5 mg/ Kg IV, toutes les 20 minutes 77 4.TOXICITE Mise en garde Surtout dans les situations suivantes : Chez les animaux âgés présentant une insuffisance hépatorénale, ainsi que chez les chiennes atteintes de pyomètre Chez les animaux très maigres, tels que les lévriers : l’absence de tissu adipeux interdit toute redistribution tissulaire Il faut alors employer des doses inférieures 78 4.TOXICITE Mise en garde Surtout dans les situations suivantes : Chez les animaux très gras à redistribution tissulaire intense il faut faire des ré-administrations successives pour maintenir l’effet anesthésique le réveil peut ensuite en être retardé 79 4.TOXICITE Mise en garde Surtout dans les situations suivantes : Lors de l’administration concomitante de solutions de glucose, acides On augmente fortement la fraction non ionisée liposoluble diffusible dans le système nerveux central Mêmes effets qu’un surdosage 80 4.TOXICITE 4.2. Toxicité à long terme (homme - chien) Prises répétées pharmacodépendance induction enzymatique État de tolérance Dose pour même effet État de dépendance psychique et physique Syndrome d’abstinence (si arrêt de prise) 81 Conclusion Les barbituriques sont de vieux médicaments Ils contribuent toutefois à trouver leur place en thérapeutique. Notamment en médecine vétérinaire. Leurs faible coût contribue et contribuera à maintenir l’intéret des praticiens pour cette classe de médicaments. Utilisés en anesthésie générale, ils sont à l’origine d’une analgésie médiocre, il est par conséquent évident dans cet usage de les associer à des analgésiques (du moins pour des raisons d’ordre éthique). 82 PLAN I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES 1. Les barbituriques 2. Les anesthésique dissociatifs 3. Les autres anesthésiques injectables II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS 83 PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015 - 2016 ANESTHÉSIQUES DISSOCIATIFS 84 DEFINITION Composés organiques artificiels = arylcyclohexanones Doués à la fois de propriétés dépressives et excitantes sur le SNC Utilisés en médecine vétérinaire comme anesthésiques généraux Possédant une grande sécurité d’emploi 85 IMPORTANCE Anesth. dissociatifs : très largement employés en anesthésie des animaux de compagnie Emploi est très facile et toxicité très faible par rapport à celle des autres anesthésiques Ne peuvent malheureusement pas être employés seuls 86 1. Pharmacie chimique 2 molécules, de la famille des arylcyclohexanones sont employées : kétamine et tilétamine arylcyclohexanone CH3 87 1. Pharmacie chimique Composés liposolubles Ce sont des bases faibles (groupement amine secondaire) On en prépare des sels hydrosolubles : chlorhydrates Solutions aqueuses injectables 88 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Pharmacocinétique Comportement pharmacocinétique de base faible liposoluble Résorption IM : rapide et complète 89 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Pharmacocinétique Distribution Forte affinité pour les tissus riches en lipides (SNC) - Distribution intracellulaire Effet anesthésique immédiat, sous la seringue après administration intraveineuse Par voie intramusculaire, effet atteint en 5 minutes 90 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Pharmacocinétique Distribution La kétamine subit une redistribution tissulaire importante dans le muscle et le tissu adipeux Elle franchit facilement la barrière placentaire (sans danger pour le fœtus) 91 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Pharmacocinétique Bio-transformations Intenses : oxydations complétées de glucuronoconjugaisons. La kétamine est principalement N-déméthylée Biotransformations : accélérées par des inducteurs enzymatiques : phénobarbital ralenties par des inhibiteurs enzymatiques : chloramphénicol 92 2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Pharmacocinétique Elimination Surtout urinaire, sous forme inchangée et sous forme de métabolites ½ vie de la Kétamine très brève 2 minutes chez le chien 5 minutes chez le chat La durée de l’anesthésie est d’environ 15 à 20 mn 93 2. Propriétés pharmacologiques 2.2. Mécanisme d’action Antagonistes non compétitifs de certains récepteurs du glutamate Glutamate = Acide aminé, médiateur excitateur au niveau central Sur les récepteurs NMDA (du nom de l’agoniste découvert le premier, le N-Méthyl-D-Aspartate) 94 2. Propriétés pharmacologiques 2.2. Mécanisme d’action Kétamine = antagoniste des récepteurs NMDA, Récepteurs-canaux au calcium La glycine semble exercer un effet permissif nécessaire à l’ouverture du canal La kétamine bloque le canal en se fixant sur un site différent 95 2. Propriétés pharmacologiques 2.2. Mécanisme d’action L’effet anesthésique est totalement différent de celui des dépresseurs non spécifiques il n’y a pas de narcose proprement dite On observe une dissociation entre : une dépression sensori-motrice un sommeil très superficiel accompagné souvent d’hallucinations ou de délirium « anesthésie vigile » 96 2. Propriétés pharmacologiques 2.2. Mécanisme d’action Les anesthésiques dissociatifs n’ont pas d’effet analgésique proprement dit Ils émoussent simplement la sensation douloureuse, notamment d’origine cutanée. Ce sont des anti-hyperalgésiants 97 2. Propriétés pharmacologiques 2.3. Effets des anesthésiques dissociatifs Système nerveux central « anesthésie », forte drépression motrice action antihyperalgésiante (pas de véritable analgésie) hypertonie musculaire avec contractions sporadiques excitation au réveil Appareil cardiovasculaire Stimulation cardiaque Tendance à l’hypertension Vasodilatation cérébrale Appareil respiratoire Peu d’effets : apnées d’induction rares Réflexes intacts (toux, laryngospasme) Appareil digestif Hypersécrétion salivaire 98 2. Propriétés pharmacologiques 2.4. Toxicité Faible, indice thérapeutique très élevé Chez le chien, si l’animal n’a pas reçu de prémédication, la kétamine, provoque : des réactions d’excitation, ou des crises convulsives, avec des contractures musculaires intenses, des mouvements désordonnés une hypersalivation importante Réaction impressionnante, mais sans danger 99 2. Propriétés pharmacologiques 2.4. Toxicité L’association avec la xylazine (α2-sympathomimétique) ou avec une benzodiazépine, permet de limiter ces inconvénients A cause de la distribution un peu plus lente de la xylazine, il est préférable de l’injecter quelques minutes avant la kétamine. 100 2. Propriétés pharmacologiques 2.4. Toxicité Chez le chat : troubles comportementaux plusieurs jours après le réveil ont été décrits (hallucinosiques) 101 2. Propriétés pharmacologiques 2.5. Thérapeutique Protocole thérapeutique Kétamine = anesthésique de choix pour des anesthésies de courte durée, de l’ordre de 30 mn (le double lors de réadministration) Elle est très souvent associée à d’autres substances Sédatifs analgésiques (xylazine) 102 2. Propriétés pharmacologiques 2.5. Thérapeutique Protocole thérapeutique Pour des anesthésies de plus longue durée, on lui préfère la tilétamine Par voie intraveineuse, les doses sont de 2 à 3 fois inférieures aux doses anesthésiques par voie intramusculaire Mais elles confèrent un effet anesthésique beaucoup plus bref de l’ordre de 20 minutes 103 2. Propriétés pharmacologiques 2.5. Thérapeutique Formes pharmaceutiques La kétamine se présente sous forme de solution aqueuse injectable prête à l’emploi qui doit être conservée de préférence au frais (+6°C). La tilétamine est commercialisée sous forme de poudre soluble à mise en solution extemporanée, associée au zolazépam 104 Spécialités pharmaceutiques DENOMINATION COMMUNE NOM DEPOSE Kétamine IMALGÈNE, CLORKÉTAM KÉTAMINE VIRBAC KETALAR (H) Tilétamine In ZOLÉTIL DOSE (mg. Kg-1. j-1) 5 – 8 IV 10-20 IM 10 – 20 IM chien 10 – 15 IM chat 105 Spécialités pharmaceutiques Spécialités vétérinaires contenant de la kétamine en Tunisie Forme Présentation Labo. Prix Public DT IMALGENE 500 BV, CV, OV, CP, CN, CT, VL, PC, CB, AS Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 27,092 IMALGENE 1000 BV, CV, OV, CP, CN, CT, VL, PC, CB Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 48,841 Nom déposé Espèces cibles 106 Réglementation Aux fins d’une utilisation rationnelle du diazépam et de la kétamine en médecine vétérinaire, des mesures spéciales ont été adoptées par le ministère de la santé en 2015 : « Les médicaments (diazépam et kétamine) prerscrits par le vétérinaire doivent l’être sur des ordonnances bleues numérotées extraites d’un registre numéroté fourni par le Conseil de l’Ordre des Vétérinaires » 107 PLAN I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES 1. Les barbituriques 2. Les anesthésique dissociatifs 3. Les autres anesthésiques injectables II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS 108 PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015- 2016 AUTRES ANESTHESIQUES INJECTABLES 109 INTRODUCTION D’autres anesthésiques sont employés : Propofol, Chloral et Chloralose, Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol, Métomidate, Stéroïdes anesthésiques, Sédatifs analgésiques… 110 Le Propofol Pharmacie chimique Le propofol ou di-isopropyl-phénol, est un composé phénolique, liposoluble Propofol pKa = 11 111 Le Propofol Pharmacocinéthique Chez le chien et le chat, il subit un effet de premier passage hépatique de 30 à 60 % Il est très rapidement métabolisé en dérivés conjugués 112 Le Propofol Pharmacocinéthique Après administration en bolus (IV) Le propofol se fixe fortement aux protéines plasmatiques Très liposoluble, Il se distribue rapidement et très largement ; son effet apparaît en une minute Son élimination se fait principalement par la voie urinaire Le propofol traverse le placenta et passe dans le lait 113 Le Propofol Pharmacocinéthique Le réveil est très rapide : après administration en IV, le chien est debout et se déplace sans difficulté en moins de 20 mn Chez le chat et chez les boxers Glucuronoconjugaison moins rapide L’anesthésie dure un peu plus longtemps 114 Le Propofol Propriétés Pharmacologiques Le mécanisme d’action du propofol n’est pas encore totalement élucidé Il active les récepteurs GABA (comme le diazépam) Il bloque aussi les récepteurs NMDA du glutamate (comme la kétamine) Il interfère également avec plusieurs types de canaux ioniques 115 Le Propofol Propriétés Pharmacologiques Ses effets sont voisins de ceux des anesthésiques volatils, mais la narcose est moins profonde Sa ½ vie très brève limite son emploi à des anesthésies de très courte durée (quelques mn) Pour une anesthésie de plus longue durée, il faut l’administrer en perfusion intraveineuse lente et permanente 116 Le Propofol Effets du propofol Système nerveux central Narcose bonne mais très brève durée d’action analgésie insuffisante si employé seul Appareil cardio-vasculaire Légère dépression cardiaque Légère hypotension Appareil respiratoire Dépression : apnées d’induction et de surdosage possibles mais rares Appareil génital Passage transplacentaire 117 Le Propofol Thérapeutique Le propofol est présenté en flacons sous forme de liquide d’aspect laiteux L’excipient est une émulsion à base d’huile de soja, de glycérol et de lécithine d’œuf Il est recommandé de ne plus utiliser le produit restant dans les flacons ouverts et de ne pas conserver plus de 8 heures 118 Le Propofol Thérapeutique DENOMINATION COMMUNE Propofol DOSE (mg. kg-1. j-1) NOM DEPOSE RAPINOVET, DIPRIVAN (H) 4 – 6 (chien) 6 – 8 (chat) (H = Spécialité humaine) 119 Le Propofol Spécialités en Tunisie (H) RECOFOL 500 mg/50 ml solution injectable fl/50 ml DIPRIVAN 500 mg/50 ml suspension injectable seringue/50 ml POFOL 200 mg/20 ml suspension injectable b/5/20 ml ABBOTT-PROPOFOL 200 mg solution injectable b/5/20 ml pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension injectable b/5/20 ml pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension inj. b/1 fl/50 ml 120 Chloral et Chloralose Le chloral est une vieille molécule, plus hypnotique qu’anesthésique Le chloralose ou glucochloral, résulte de la condensation du chloral avec une molécule de glucose est parfois employé chez les animaux de laboratoire 121 Chloral et Chloralose Pharmacie chimique Le chloral est un aldéhyde trichloré, caractérisé p ar une odeur très fruitée, ayant tendance à s’oxyder très facilement à l’air Il fait l’objet d’une activation métabolique par réduction en trichloroéthanol Le chloral et le chloralose (qui libère du chloral), sont des « prodrogues ». 122 Chloral et Chloralose Pharmacie chimique Cl Cl O Cl H Chloral + H2O Cl Cl OH Cl OH Hydrate de chloral 123 Chloral et Chloralose α Chloralose Glucose + Chloral 124 Chloral et Chloralose Pharmacologie Les effets narcotiques et analgésiques sont insuffisants De plus, l’induction est lente et une phase d’excitation est possible, d’où un danger certain au couchage de l’animal Aux doses comprises entre 80 et 100 mg/kg, l’animal se couche mais le degré de narcose est faible ; aux doses entre 130 et 140 mg/kg, on obtient une anesthésie Les effets secondaires sont les mêmes que ceux des barbituriques 125 Chloral et Chloralose Thérapeutique L’hydrate de chloral est préparé en solution aqueuse à 10%. Extemporanément ! Il est faiblement hydrosoluble, d’où un important volume à injecter Risque de phlébite en cas d’injection péri-veineuse, d’autant plus probable que les mouvements de l’animal sont fréquents en raison d’un degré d’anesthésie et d’analgésie insuffisants 126 Chloral et Chloralose Thérapeutique DENOMINATION COMMUNE DOSE (mg. Kg-1. j-1) Chloral (hydrate) Chloralose 80-140 60-120 127 Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol La tricaïne et le 2-phénoxyéthanol sont les principaux anesthésiques utilisés chez le poisson Tricaïne méthanesulfonate 2-phénoxyéthanol 128 Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol La tricaïne est utilisée sous forme de méthane-sulfonate (mésilate) en solution aqueuse qui sert à préparer des bains chez le poisson Doses comprise entre 50 et 100 mg/l dans le bain Ce composé est sensible à la lumière et à la chaleur Utilisez des solutions récentes ou conservées au froid à l’abri de la lumière. 129 Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol Le 2-phénoxy-éthanol est largement employé chez le poisson Liquide huileux incolore, utilisé dans des bains à raison de 0,3 ml/l ; correspondant à 330 mg/l. Peu soluble dans l’eau, sa mise en solution est facilitée par l’ajout d’alcool éthylique à raison de 5 volumes. Les mêmes précautions vis-à-vis de la lumière et de la chaleur sont à prendre qu’avec la tricaïne. L’eugénol (un ally-méthylphénol extrait du clou de girofle) tend à le remplacer actuellement. 130 Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol La tricaïne a fait l’objet d’une évaluation toxicologique des résidus chez le poisson Compte tenu du caractère hautement improbable de « la consommation des poissons » rapidement après une anesthésie et de l’élimination très rapide des résidus, la tricaïne(mésilate) est inscrite à la liste (LMR inutiles) pour le poisson. 131 Stéroïdes anesthésiques 3 représentants : l’hydroxydione, l’alfadolone, l’alfaxalone Composés stéroïdiques neutres, solubles dans un faible nombre de solvants organiques alfaxalone 132 Stéroïdes anesthésiques Mode d’action voisin de celui des anesthésiques volatils Présentent une grande sécurité d’emploi Narcose bonne mais induction lente avec phase d’excitation Pouvoir analgésique faible 133 Stéroïdes anesthésiques L’alfadolone et l’alfaxalone étaient employées en association en solution dans du crémophor® : huile de ricin polyoxyéthylée Cette spécialité a été retirée du marché vétérinaire en raison d’importantes et graves réactions d’hypersensibilité de type I (anaphylaxie) chez le chien Ces réactions assez fréquentes étaient dues à l’excipient, le crémophor®, et non au principe actif 134 Stéroïdes anesthésiques DENOMINATION COMMUNE DOSE (mg. Kg-1. j-1) • hydroxydione • alfadolone + alfaxalone 10 (chat) 135 PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015- 2016 LES SEDATIFS ANALGESIQUES 136 Les sédatifs analgésiques Les sédatifs analgésiques sont des composés organiques artificiels Doués de propriétés dépressives sur le SNC par une action α2-sympathomimétique spécifique Principalement utilisés en médecine vétérinaire dans l’anesthésie générale et comme sédatifs pour des manipulations de courte durée 137 Les sédatifs analgésiques Les sédatifs analgésiques ne doivent pas être confondus avec les analgésiques centraux (morphiniques) qui ont des propriétés analgésiques plus puissantes Ce sont des anesthésiques uniquement à usage vétérinaire capables de reproduire l’action de l’adrénaline au niveau des récepteurs α2‐agonistes Ils ont une action beaucoup plus forte chez les ruminants que chez les autres espèces animales 138 Les sédatifs analgésiques Ces molécules sont myorelaxantes et peuvent être associées avec d’autres anesthésiques comme la kétamine pour coupler analgésie de surface et relaxation musculaire Chez les carnivores, plus particulièrement chez le chat, on les utilise pour leur effet émétique 139 Les sédatifs analgésiques Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité pharmacologique 2.3. Usages thérapeutiques 2.3.1. Protocoles d’emploi 2.3.2. Formes pharmaceutiques 2.3.3. Résidus 140 Les sédatifs analgésiques 1. PHARMACIE CHIMIQUE Présentent une parenté structurale avec les catécholamines, d’où leur mécanisme d’action Le chef de file est la xylazine Il existe 3 autres composés : la détomidine, la médétomidine (racémique, et le dextrogyre seul : la dexmédétomidine) la romifidine 141 Les sédatifs analgésiques 1. PHARMACIE CHIMIQUE Xylazine CH3 Détomidine Médétomidine 142 Les sédatifs analgésiques 1. PHARMACIE CHIMIQUE Ce sont des bases faibles (fonctions azotées), liposolubles, stables On en prépare des sels hydrosolubles, des chlorhydrates solutions aqueuses injectables. 143 Les sédatifs analgésiques Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité pharmacologique 2.3. Usages thérapeutiques 2.3.1. Protocoles d’emploi 2.3.2. Formes pharmaceutiques 2.3.3. Résidus 144 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique Le comportement pharmacocinétique est celui des bases faibles liposolubles. Résorption La résorption parentérale est toujours rapide et complète avec des temps de ½ vie d’absorption très brèves, de quelques minutes 145 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique Distribution : très large. La distribution de la détomidine est très rapide concentrations maximales dans le cerveau en moins de 10 minutes Elle est légèrement plus lente que celle de la kétamine ou de la tilétamine (dissociatifs) Il est recommandé d’injecter l’α2-agoniste environ 5 mn avant l’anesthésique dissociatif 146 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique Biotransformations : Intenses Oxydations complétées de glucurono-conjugaisons Plus de 20 métabolites ont été identifiés pour la xylazine, 3 pour la détomidine 147 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique Elimination : Urinaire sous forme de métabolites ½ vies brèves Durée d’action ≈ 30 mn pour la xylazine, ≈ 50 mn pour les autres composés. 148 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action Ce sont des α2-sympathomimétiques Le récepteur α2 est un récepteur inhibiteur dans les synapses adrénergiques et noradrénergiques Les sédatifs analgésiques limitent la libération des catécholamines, tant au niveau central que périphérique 149 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique Mécanisme d’action Les récepteurs α2 sont divisés en sous-types (α2A, α2B, α2C et α2D), pour lesquels les α2agonistes n’ont pas la même affinité La répartition de ces sous-types varie selon les espèces, aussi le profil d’activité des α2-agonistes peut être assez différent d’une espèce à l’autre Les bovins y sont 10 fois plus sensibles que les carnivores ou le cheval 150 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique Action centrale Les α2-agonistes, en bloquant la libération des catécholamines provoquent : Une sédation et une analgésie dose-dépendantes. La durée de l’analgésie est toujours plus courte que celle de la sédation. 151 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique Action centrale Sédation et analgésie : Insuffisantes pour une intervention chirurgicale, doivent être complétés par l’emploi d’anesthésiques locaux, morphiniques et/ou anesthésiques généraux. 152 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique Action centrale Les α2-agonistes, ont un effet émétisant, inconstant chez le chien, plus fréquent chez le chat. Cet effet est plus marqué avec la xylazine, qui est utilisée comme vomitif chez le chat. 153 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique Action centrale La dépression de la thermorégulation est assez marquée avec ces composés il faut veiller à éviter le refroidissement de l’animal pendant l’anesthésie sous peine de provoquer un réveil long, inconfortable et d’augmenter les risques de complications postopératoires 154 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.2. Activité pharmacologique appareil respiratoire légère dépression, apnées d’induction possibles et réversibles appareil digestif Augmentation limitée de la motricité intestinale dépression rumino-réticulaire appareil urinaire Polyurie appareil génital augmentation de la motricité utérine avortements en fin de gestation (vache) 155 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques La xylazine peut être employée dans de nombreuses espèces La médétomidine n’est commercialisée que pour les carnivores domestiques La détomidine pour le cheval La romifidine pour les carnivores et le cheval 156 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques Tranquillisation Les sédatifs analgésiques peuvent être employés seuls dans les situations où une contention chimique, associée à un certain degré d’analgésie Manipulations, prélèvements, examens radiologiques, …etc. 157 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques Anesthésie Générale Chez les bovins, très sensibles aux α2-agonistes, l’analgésie viscérale est bonne et peut suffire pour un certain nombre d’interventions Elle est complétée par une anesthésie locale 158 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques Anesthésie Générale Dans les autres espèces, α2-agonistes sont employés dans 2 types de protocoles : A. Anesthésies de courte durée (moins d’une heure), associés aux anesthésiques dissociatifs B. Anesthésies de longue durée : α2-agonistes sont employés en prémédication, avant une induction aux anesthésiques dissociatifs, au thiopental ou au propofol et un relais avec l’isoflurane 159 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques Réveil Employés seuls et par voie intraveineuse, l’effet anesthésique est bref Il existe des α2-sympatholytiques, comme la yohimbine ou l’atipamézole (Antisédan®) Ces molécules sont employées pour antagoniser les effets des sédatifs analgésiques et accélérer le réveil 160 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques Formes pharmaceutiques Les solutions aqueuses injectables sont prêtes à l’emploi. Il n’y a pas de précautions particulières de conservation. La xylazine existe également sous forme lyophilisée, qu’on peut solubiliser pour une utilisation dans des seringues de télé-anesthésie au fusil 161 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.3. Usages thérapeutiques DENOMINATION COMMUNE NOM DEPOSE DOSE (mg. Kg-1. j-1) Xylazine Détomidine Médétomidine Romifidine Rompun Paxman Sédaxylan Domosédan Domitor 0,25 IM bovins 1,5 – 3 autres 0,01 – 0,08 IM cheval 0,01 – 0,04 IM, IV 0,035 – 0,105 IV Atipamézole* Sédivet, Romidyx Antisédan* 0,05 – 0,2 IM 162 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.4. Toxicité Contre‐indications animaux en gestation, diabétiques ou souffrant de problèmes cardiaques Gestation : risque d’avortement dans le dernier tiers de la gestation chez les bovins. Métabolisme glucidique : hyperglycémie, par action sur certains récepteurs pancréatiques. Cardiaque : bradycardie (surtout chez les chevaux). 163 Les sédatifs analgésiques 2. PHARMACOLOGIE 2.4. Toxicité Résidus La xylazine est inscrite dans la liste (LMR inutiles) pour les bovins et les équidés La détomidine et la romifidine dans la liste (LMR inutiles) la détomidine pour les bovins et les équidés la romifidine seulement pour les équidés 164 LES ANESTHESIQUES GENERAUX I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES 1. 2. 3. 4. Les barbituriques Les anesthésique dissociatifs Les autres anesthésiques injectables Sédatifs analgésiques II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS 165 PrAgrégé Samir BENYOUSSEF ENMV ST 2015-2016 LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS 166 DEFINITION Composés organiques artificiels Dérivent d’hydrocarbures aliphatiques halogénés Caractérisés par une très grande volatilité Administrés par voie pulmonaire Propriétés dépressives sur le SNC Emploi comme anesthésiques généraux 167 IMPORTANCE Facilité d’emploi sous réserve de disposer d’un appareillage adéquat Administration doit être permanente Nécessite une surveillance étroite par un personnel qualifié Ces appareils sont utilisés surtout en chirurgie des animaux de compagnie et chez les équidés, pas chez les animaux de rente 168 IMPORTANCE Appareil d'anesthesie gazeuse 169 CLASSIFICATION Les composés utilisés sont peu nombreux Des composés non halogénés : protoxyde d’azote Des composés hétéro-halogénés, fluorés, encore dénommés « fréons », ou chlorofluorocarbones : CFC Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sévoflurane… 170 Principales spécialités d’anesthésiques volatils DENOMINATION COMMUNE NOM COMPOSE Protoxyde d’azote + O2 Kalinox (H), Médimix (H) Halothane Forène (H) Ethrane (H) Sévorane (H) halothane isoflurane enflurane sévoflurane 171 1. Structures chimiques Composés hétéro-halogénés • Structures aliphatiques à courtes chaînes • Dérivés de l’éthane, poly-halogénés de faible PM Halothane Isoflurane 172 2. Propriétés physiques et chimiques Propriétés physiques i. Volatilité • Le protoxyde d’azote : gaz à pression ambiante qui se liquéfie au-delà d’une pression de 52 bars. • L’halothane et l’isoflurane sont les plus volatils • Forte odeur caractéristique • Utilisation en induction au masque Administration par voie pulmonaire et élimination en majeure partie par la même voie 173 2. Propriétés physiques et chimiques Propriétés physiques ii. Inflammabilité • Les composés non halogénés comme l’éther sont inflammables et même explosifs Abandon en chirurgie • L’halothane et l’isoflurane ne sont pas inflammables au contact de l’air • En présence d’oxygène et de protoxyde d’azote, ils peuvent le devenir, à partir de concentrations élevées. 174 2. Propriétés physiques et chimiques Propriétés chimiques iii. Solubilité • La plupart des anesthésiques gazeux ou volatils sont très liposolubles • Liposolubilité conditionne la puissance d’activité anesthésique • Passage de la membrane alvéolo-capillaire • Distribution rapide dans le système nerveux 175 2. Propriétés physiques et chimiques Propriétés chimiques iv. Stabilité • L’halothane peut être déshalogéné • Lumière dégrade en partie cet anesthésique • Conservation au réfrigérateur en flacons colorés avec addition d’anti-oxydants (thymol) L’isoflurane, plus stable, ne présente pas cet inconvénient. 176 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique Conditionnée par : i. Volatilité ii. Faible poids moléculaire iii. Lipophilie et solubilité dans le sang 177 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique i. Résorption – élimination Se font par la même voie : pulmonaire La concentration alvéolaire moyenne dépend de : Concentration du gaz anesthésique dans le mélange inspiré Débit ventilatoire Capacité du composé à diffuser dans le sang 178 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique i. Résorption – élimination L’état recherché équilibre [C°] alvéolaire [C°] sang et SNC Quand cet équilibre est atteint, il suffit d’arrêter l’apport d’anesthésique pour entamer l’élimination et faire disparaitre l’effet (réveil) 179 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique i. Résorption – élimination Lors des premiers inhalations du mélange anesthésique Une grande partie est immédiatement résorbée se dissout dans le sang distribution dans l’organisme Echanges très rapides et complets en raison de la grande surface d’échange de l’épithélium pulmonaire, de sa finesse et du débit sanguin 180 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique i. Résorption – élimination Augmentation progressive de la concentration alvéolaire jusqu’à un plateau, atteint en 15 mn On utilise lors de l’induction de l’anesthésie des concentrations dans l’air inspiré 2 fois la concentration anesthésique d’entretien Généralement, la concentration inspirée nécessaire est de l’ordre de 0,5%. 181 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique i. Résorption – élimination • En fin d’anesthésie • L’arrêt d’apport de gaz anesthésique fait rapidement diminuer la pression partielle gazeuse dans l’air alvéolaire • Le gradient de pression partielle entre l’alvéole et le sang est alors favorable à l’élimination pulmonaire de l’anesthésique. 182 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique ii. Distribution Conditionnée Solubilité dans le sang Liposolubilité La vitesse d’apparition de l’effet anesthésique (induction) ou de sa disparition (réveil) dépend directement de la solubilité de l’anesthésique dans le sang. 183 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique ii. Distribution Une liposolubilité élevée est indispensable à l’activité anesthésique La distribution s’opère dans : Organes les plus vascularisés (cerveau) Tissus riches en lipides (muscles, foie, tissu adipeux) La saturation des lipides de l’organisme est progressive (3 à 4 heures) 184 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique ii. Distribution • On observe également une redistribution tissulaire du cerveau vers ces tissus. • Plus l’anesthésie est de longue durée plus le réveil est lent • De même, les animaux obèses sont plus difficiles à anesthésier et consomment davantage d’anesthésique 185 II. Propriétés pharmacologiques 1. Pharmacocinétique iii. Biotransformations • Limitées : < 10% • Déshalogénations oxydatives hépatiques des composés halogénés 186 II. Propriétés pharmacologiques 2. Mécanisme d’action Non spécifique Fixation sur les membranes neuronales, avec blocage des canaux ioniques, de l’activité électrique et de transmission synaptique L’intensité d’action des anesthésiques volatils est directement proportionnelle à la liposolubilité 187 II. Propriétés pharmacologiques 3. Effets biologiques Protoxyde d’azote N’ajoute pas d’effet narcotique, mais il complète l’analgésie induite par les anesthésiques volatils Pour un tel effet, il faut une concentration supérieure à 40% dans le mélange inspiré Son usage tend à être abandonné 188 II. Propriétés pharmacologiques 3. Effets biologiques L’halothane et l’isoflurane provoquent un état d’inconscience, mais dans lequel les réflexes d’origine nociceptive sont largement conservés 189 II. Propriétés pharmacologiques 3. Effets biologiques L’halothane et l’isoflurane provoquent Dépression respiratoire Bronchodilatation Dépression des réflexes (toux, spasmes) Hypotension sévère (halothane +++) provoquée par une vasodilatation + dépression myocardique directe (effets inotrope et chronotrope négatifs) Saignements gênants pour le chirurgien 190 II. Propriétés pharmacologiques 3. Effets biologiques L’halothane et l’isoflurane L’halotane sensibilise le myocarde aux agents arythmisants (bathmotropes positifs) Les catécholamines, surtout l’adrénaline L’utilisation de pré-anesthésiques tels que les phénothiazines limitent en partie cette sensibilisation. 191 II. Propriétés pharmacologiques 4. Toxicité Toxicité aiguë • L’indice thérapeutique est faible : < 2 • Accidents de surdosage possibles • Coma • Dépression respiratoire à l’origine d’une apnée durable, voire mortelle Ces manifestations toxiques sont réversibles, régressant avec l’élimination de l’anesthésique, à condition de placer l’animal sous ventilation mécanique contrôlée 192 II. Propriétés pharmacologiques 4. Toxicité Toxicité aiguë • L’halothane provoque un syndrome appelé « hyperthermie maligne » Perturbation du métabolisme cellulaire du muscle squelettique. 193 II. Propriétés pharmacologiques 4. Toxicité Toxicité aiguë • Certaines races de chiens (lévriers) • • • • Polypnée Tachycardie Troubles du rythme Elévation brutale de la température centrale • Peut atteindre la valeur mortelle de 43°C. • Rigidité musculaire 194 II. Propriétés pharmacologiques 4. Toxicité Toxicité chronique • Toxicité professionnelle + + • Homme ++ ( Chirurgien et ses aides) • Après plusieurs mois ou plusieurs années d’inhalation de vapeurs • l'halothane inducteur enzymatique • pathologies hépatiques et rénales • Hypofertilité ; avortements spontanés 195 II. Propriétés pharmacologiques 5. Indications Le protoxyde d’azote est de moins en moins utilisé en anesthésie. Chez l’homme, il est utilisé comme analgésique d’inhalation au masque, en mélange équiproportionnel avec l’oxygène, pour contrôler des douleurs liés à certains soins 196 II. Propriétés pharmacologiques 5. Indications L’halothane et l’isoflurane, à l’induction, sont utilisés à une concentration anesthésique double ou triple de la concentration d’entretien La valence analgésique est complétée généralement avec de la morphine 197 II. Propriétés pharmacologiques 6. Formes pharmaceutiques Le protoxyde d’azote est conservé : Sous pression de 52 bars dans des bouteilles métalliques de couleur bleue En mélange 50-50 avec de l’oxygène, dans des bouteilles sous pression à 170 bars Les autres sont liquides à la température ordinaire, conditionnés en flacons colorés, additionnés ou non d’anti-oxydants (thymol pou l’halothane) 198 II. Propriétés pharmacologiques 7. Résidus L’isoflurane est le seul anesthésique gazeux qui ait fait l’objet d’une évaluation toxicologique des résidus LMR inutile (Equidés) 199
