Corrigé Métabolisme des Xénobiotiques, C15 M2 THERV

Corrigé Métabolisme des Xénobiotiques, C15
M2 THERV
Examen de Janvier 2011
Le sujet comporte 10 pages dont un grand nombre de figures.
Les deux exercices sont indépendants
EXERCICE 1
(lire jusqu’au bout l’énoncé, avant de faire le problème).
1) Le cisapride est un médicament de la motricité digestive (prépulside), agoniste des
récepteurs sérotonine 5-HT4. Son métabolisme in vivo donne un très grand nombre de
métabolites. En particulier plusieurs dérivés glucuronides de phénol ont été isolés et
correspondent aux glucuronides des composés M1, M2 et M3.
Comment ces composés (glucuronides) sont-ils formés ? Quels sont les enzymes impliqués ?
Quel cofacteur ? Ecrivez la réaction. (1,5 points)
La formation des métabolites M1,M2 M3 est une oxydation du noyau aromatique catalysée
par un cytochrome P450 en présence de NADPH de dioxygène et passe par un époxyde
d’arène, suivit d’un réarrangement avec ou sans NIH shift.
Ci-dessous mécanisme pour M1 et M3. L’époxyde de la voie M1 peut aussi évoluer vers M2.
H3CO
N
O
HO
NH2
H3CO
H
N
OR
OH
OR
F
Cl
M1
O
F
F
F
R
M2
OR
Cisapride
HO
M3
O
H H
H
OR
O
H
OR
O
OR
OR
M1
F
O
F
HO
F
F
F
F
OR
NIH shift
H
OR
H
NIH shift
O
F
O
H
OR
F
OR
HO
M3
2) Ces composés M1 M2 et M3 sont aussi formés in vitro en présence de P450 recombinant
CYP3A4 et de NADPH. Leur formation fait intervenir deux intermédiaires métabolites
réactifs. Ecrivez ces intermédiaires et expliquez la formation des 3 métabolites et en
particulier de M3. (2 points)
3) Par contre en présence de glutathion, on obtient majoritairement deux glutathionconjugués. Leur formation est augmentée en présence de cytosol.
SG
GS
OR
F
OR
F
GS1
GS2
Expliquer leur formation (enzymes impliqués). Expliciter les intermédiaires métaboliques.
(1point)
Le glutathion attaque l’époxyde d’arène formé par le P450, et dorme un glutathion- conjugué
assez fragile qui se dehydrate pour donner GS1 ou GS2 suivant coté d’attaque. La réaction
est catalysée par une Glutathion-S-transférase (GST ) microsomale ou cytosolique.
O
GS
H
GS
OR
H
H
OH
GS
OR
F
F
F
OR
Glutathion conjugué
instable en milieu acide
GS1
4) En présence d’homogénat de foie de rats prétraités par la béta-naphthoflavone, on trouve
deux nouveaux métabolites : le sulfate de para-fluoro-phénol M4 et un métabolite alcool M5.
H3CO
OSO3H
HN
HO
F
M4
H3CO
N
Cl
O
M5
NH2
Expliquer leur formation, quels sont les enzymes impliqués (famille d’enzymes), et le cosubstrat. (1,5 points)
L’aryl ether est coupé par une réaction de déalkylation oxydante catalysé par un P450
(comme on a une induction par la betaNF, c’est probablement le CYP 1A1 ou 1A2). Cela
forme un phénol et un aldéhyde qui sera réduit en alcool par l’alcool déhydrogénase
cytosolique en présence de NADH.
H
R'
Ar O
H
Ar O
NADPH, O2
NADH + Alcool
Déhydrogénase
H
P450
R'
OH
Ar-OH
R'-CHO
R'-CH2-OH
Le phénol est ensuite pris en charge par une sulfotransférase cytosolique en présence de
PAPS (phosphoadénosine-phosphosulfate) pour former un sulfate de phénol.
5) Lorsqu’on incube le cisapride avec des microsomes de foie humain en présence de
NADPH, on forme ces 5 métabolites plus deux autres dérivés obtenus par déméthylation.
Quels sont ces deux métabolites M6 et M7 (1 point)
Evident : un alcool et un phénol
5) Ce médicament est surtout métabolisé chez l’homme par le CYP3A4 suivi du CYP2A6. A
la suite d’accidents dûs à des allongements du QT lors de la co-prescription avec les statines,
le médicament a été retiré du marché US et ses indications fortement restreintes en Europe.
Expliquez ces interactions médicamenteuses ( 3 ou 4 lignes), (2 points)
Les statines subtrats du CYP3A4 inhibent le métabolisme du cisapride, il y adonc
accumulation et toxicité par excès de médicament qui inhibe les canaux Herg provoquant le
prolongement du QT.
6) Le cisapride est un inhibiteur de certains ABC transporteurs ainsi que des canaux HERG .
Citez deux autres inhibiteurs classiques des ABC transporteurs.
Leur connaissez-vous des polymorphismes (1 point).
P-gp inhibiteurs : vérapamil, rifampicine, quinine, mifépristone
Pour les MRP voir liste longue dans le cours par exemple Methotrexate
ABCG2 : Inhibiteurs: CF 120918, Fumitremorgin C, CI1033 (Tyrosine kinase inhibiteur)
Il y a des phénotypes différents (SNP) (voir cours) et surtout des mutations lors de la mise en
place de la résistance des cellulles tumorales aux médicaments antitumoraux