Expliquer leur formation, quels sont les enzymes impliqués (famille d’enzymes), et le co-
substrat. (1,5 points)
L’aryl ether est coupé par une réaction de déalkylation oxydante catalysé par un P450
(comme on a une induction par la betaNF, c’est probablement le CYP 1A1 ou 1A2). Cela
forme un phénol et un aldéhyde qui sera réduit en alcool par l’alcool déhydrogénase
cytosolique en présence de NADH.
Le phénol est ensuite pris en charge par une sulfotransférase cytosolique en présence de
PAPS (phosphoadénosine-phosphosulfate) pour former un sulfate de phénol.
5) Lorsqu’on incube le cisapride avec des microsomes de foie humain en présence de
NADPH, on forme ces 5 métabolites plus deux autres dérivés obtenus par déméthylation.
Quels sont ces deux métabolites M6 et M7 (1 point)
Evident!: un alcool et un phénol
5) Ce médicament est surtout métabolisé chez l’homme par le CYP3A4 suivi du CYP2A6. A
la suite d’accidents dûs à des allongements du QT lors de la co-prescription avec les statines,
le médicament a été retiré du marché US et ses indications fortement restreintes en Europe.
Expliquez ces interactions médicamenteuses ( 3 ou 4 lignes), (2 points)
Les statines subtrats du CYP3A4 inhibent le métabolisme du cisapride, il y adonc
accumulation et toxicité par excès de médicament qui inhibe les canaux Herg provoquant le
prolongement du QT.
6) Le cisapride est un inhibiteur de certains ABC transporteurs ainsi que des canaux HERG .
Citez deux autres inhibiteurs classiques des ABC transporteurs.
Leur connaissez-vous des polymorphismes (1 point).
P-gp inhibiteurs : vérapamil, rifampicine, quinine, mifépristone
Pour les MRP voir liste longue dans le cours par exemple Methotrexate
ABCG2 : Inhibiteurs: CF 120918, Fumitremorgin C, CI1033 (Tyrosine kinase inhibiteur)
Il y a des phénotypes différents (SNP) (voir cours) et surtout des mutations lors de la mise en
place de la résistance des cellulles tumorales aux médicaments antitumoraux