toxicologie 3

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Chapitre 5 : Métabolisation des xénobiotiques
Les biotransformations sont importantes en toxicologie, de nombreuses réactions permettent de
transformer un composé liposoluble en métabolites hydrosolubles, aisément excrétés. Ces réactions
enzymatiques conduisent à des métabolites moins toxiques que le produit initial (détoxication), mais
des métabolites réactifs peuvent aussi se former (toxification). Les systèmes enzymatiques
responsables de ces biotransformations métabolisent les substances naturelles (stéroïdes,
vitamines...) aussi bien que les xénobiotiques.
LES PHASES DU METABOLISME
Il est habituel de séparer les réactions enzymatiques en plusieurs phases (figure 9). La phase I
(fonctionnalisation) comprend des réactions d’hydrolyse, de réduction ou d’oxydation. La
molécule formée est un peu plus hydrosoluble, mais surtout a incorporé un groupement
fonctionnel, permettant au métabolite d’être pris en charge au cours de la phase II
(conjugaison) ; les dérivés formés peuvent être excrétés par voie urinaire ou par voie biliaire.
L’excrétion peut être dépendante de transporteurs, cette élimination est appelée phase III. Les
enzymes se trouvent dans la plupart des organes, le foie étant le plus riche en enzymes.
Certaines enzymes se trouvent dans le réticulum endoplasmique, d’autres dans le cytosol, le
noyau ou les mitochondries.
TOXICOLOGIE & SECURITE ALIMENTAIRE
Figure. Représentation schématique du métabolisme des xénobiotiques.
Les enzymes se trouvent dans la plupart des organes, le foie étant le plus riche en enzymes.
Certaines enzymes se trouvent dans le réticulum endoplasmique, d’autres dans le cytosol, le
noyau ou les mitochondries. Le métabolisme extrahépatique est encore désigné sous le terme
de phase IV.
a. LES ENZYMES DE PHASE I
Système des monooxygénases à cytochrome P450
Ce système effectue des biotransformations de substances physiologiques (stéroïdes, acides
biliaires, vitamine D, acides gras, prostaglandines, leucotriènes, rétinoïdes...), aussi bien que
des biotransformations de très nombreux xénobiotiques : médicaments, polluants,
pesticides, toxiques naturels (végétaux) ou de synthèse.
Il s’agit d’un système multienzymatique, capable d’oxyder une substance en lui transférant
directement un atome d’oxygène à partir de l’oxygène moléculaire.
Ce système comprend :
Un donneur d’électrons : NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) et,
accessoirement, NADH (nicotinamide adénine dinucléotide) ;
Une chaîne de transfert d’électrons qui comporte au moins :
La NADPH cytochrome P450 oxydoréductase, encore nommée NADPH cytochrome c réductase,
flavoprotéine de masse moléculaire 78 000 environ ; cette protéine est entourée de plusieurs
cytochromes P450, qui reçoivent d’elle les électrons.
Le cytochrome P450 (figure), oxydase terminale du système : un cytochrome P450 est une
hémoprotéine.
Figure : Schéma d’un cytochrome P450 avec la partie himnique et l’apoprotéine.
Principales réactions dépendant du système des monooxygénases :
Les monooxygénases sont capables d’effectuer un grand nombre de réactions, essentiellement
d’oxydation.
Hydroxylation aliphatique :
C’est une réaction commune qui conduit à des alcools primaires ou secondaires.
Hydroxylation aromatique :
La biotransformation du benzène est un modèle. Le principal produit de la réaction est un
phénol, mais des catéchols et des quinols peuvent aussi être produits. L’hydroxylation
aromatique s’effectue via la formation d’un époxyde intermédiaire. Le déplacement d’un atome
d’hydrogène au cours de cette réaction est dénommé « NIHshift ». Les époxydes sont
normalement instables, sauf ceux des hydrocarbures polycycliques qui peuvent être isolés. Les
époxydes se décomposent pour conduire aux phénols, ou bien ils sont substrats des époxydes
hydrolases ou encore des glutathion S-transférases.
O-, S-, N-, déalkylations :
Ce type de réaction intervient pour de nombreux médicaments et toxiques contenant un
groupement alkyl fixé sur l’oxygène, le soufre ou l’azote. Ce groupement est éliminé de façon
oxydative et produit l’aldéhyde correspondant. Différents P450 sont responsables de l’O-
déalkylation de différents substrats. On ne peut pas établir de relation a priori entre l’atome à
déalkyler et le cytochrome P450 responsable. N-déalkylation :
N-hydroxylation
La N-hydroxylation des arylamines primaires, des amides et des hydrazines conduit à
l’hydroxylamine correspondante. Dans le cas de l’aniline, la phénylhydroxylamine est oxydée
en nitrobenzène, qui peut être lui-même réduit en phénylhydroxylamine. Ce mécanisme
d’oxydoréduction est tenu pour responsable de la méthémoglobinémie causée par l’aniline.
N-oxydation
Cette réaction conduit à un N-oxyde à partir d’amines secondaire ou tertiaire. Elle est effectuée
par les monooxygénases à cytochrome P450, mais également par les autres monooxygénases
dites à flavine :
Amine secondaire :
Amide:
Amine tertiaire :
S-oxydation
Cette réaction conduit à un sulfoxyde et à un sulfone. Le phorate, un insecticide transformé en
phorate sulfoxyde, constitue un exemple. Les métabolites (sulfoxydes) sont cytotoxiques.
Déhalogénation oxydative et réductive
Les solvants chlorés et les anesthésiques comme l’halothane sont métabolisés de cette façon.
La déhalogénation réductive du tétrachlorure de carbone conduit au chloroforme. Il y a
production de radical libre au cours de cette réaction.
Activation des xénobiotiques par P450
Les réactions induites par les P450 peuvent générer la formation de métabolites toxiques
(toxification). Les métabolites formés sont de nature électrophile et vont réagir avec des
structures nucléophiles de l’organisme pour conduire à des réactions néfastes, réaction avec des
protéines, avec des lipides, à l’origine de nécrose ou avec des acides nucléiques, à l’origine de
mutations, voire de cancers.
On peut donner quelques exemples :
Formation d’époxydes : le benzopyrène peut induire une tumeur pulmonaire ou cutanée,
l’aflatoxine B1 une tumeur hépatique, le benzène est myélotoxique, le chlorobenzène et la
coumarine sont transformés en métabolites hépatotoxiques.
Formation de radicaux libres : le tétrachlorure de carbone est hépato- et néphrotoxique, par
réaction avec les constituants cellulaires, mais aussi par initiation de la lipopéroxydation.
L’halothane (un anesthésique) agit par le même mécanisme. Le paracétamol est hépatotoxique
par la formation d’une quinone imine.
Formation de néoantigènes après prise d’halothane, d’acide tiélinique ou encore dans le cas
des hépatites auto-immunes induites par le CYPIID6.
Formation des dérivés alkylants lors du métabolisme des nitrosamines tumorigènes.
Cas des organophosphorés : le parathion est transformé en paraoxon, un inhibiteur des
cholinestérases.
Formation d’acroléine lors du métabolisme du cyclophosphamide anticancéreux.
b. LES ENZYMES DE LA PHASE II
Les réactions de phase II (conjugaison) sont des réactions qui conduisent généralement à un
produit hydrosoluble, peu ou pas actif ; sauf exception, le métabolite est éliminé dans l’urine ou
dans la bile. Elles demandent un cofacteur et seront classées en fonction du cofacteur
nécessaire et de son état d’activation, de l’énergie est souvent nécessaire pour une réaction de
phase II.
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