UNIVERSITE 7 janvier 2014 DE BOURGOGNE MASTER MI CMPP-CDM-7MCN12CE-- Chimie Organique 1 Epreuve de Chimie Organique - 9 -11h- salle AS 07 Les temps sont donnés à titre indicatif I) 40 mn- Synthèse d'Amplivìx" La synthèse-de l'Amplivix'" 7, qui est un anticoagulant, est réalisée à partir du salicylaldéhyde schéma ci-dessous: CHO ce OH eCHO ? b ï $ (}t:; O-¡( 1 ())--< ? O 2 'f ? ~ ¡r ,> O ~.' O~<Y'i\\)cti 1, selon le 3 4 ! o,,/ -t p,_! ? ¡yte(i;â!f OH OH ? ? OyS 7 t:. "t' 01 f 6 ~CG 5 1) Le salicylaldéhyde 1 est préparé industriellement par réaction de Riemer et Tieman? qui consiste à du phénol en présence de chloroforme et de soude. Expliquer cette réaction et donner le mécanisme. /1\ 7 chauffer 2) Proposer une autre synthèse de salicylaldéhyde Kolbe). Donner le mécanisme des réactions. 1 partant de la carbonatation du phénol (réaction de t3) Quels réactifs et conditions opératoires doit-on mettre en œuvre pour réaliser la synthése du salicylaldéhyde 1, selon ce schéma réactionnel? 61fì¿)il'Amplivix® 7 à partir de :2 y..O"S 4) Détailler le mécanisme des réactions. 2-3, 4-5 et 6-7. , 5) Au cours de la réaction 4-5, est-il nécessaire d'utiliser un dérivé méthoxylé, puisqu'on libère à l'étape suivante la fonction phénol? () S 6) Lors de la préparation de l'Amplivix 7, pourquoi est-il préférable de réaliser l'iodation sur le phénolate dérivé de 6 que sur le phénol directement? II) 40 mn- Synthèse de la Fenchone Le Schéma ci-dessous représente une des voies d'accès à la Fenchone lO, un terpène présent dans la Lavande. cj: Me02 2 C02CH3 Me02C ? ~ &â 3 O.. ? 0'1 co --\01~"J"_G\ • l? <'c~'Me <" ~M'O,c tlJ r .--?- $'I) I( C02Me k- ;:" 4 <: ~ C02Me 9 r. ~ CO,Me • T ~ I~) "" a; 5 r-~ o.s •.,,~ ,9 D'() 7 )-J . Me02C e t\ JÇ:'\.? '\. ..JL1~l M 2 O~CO,M' a 0 ,~~ Quels réactifs doit-on mettre en œuvre pour réaliser la synthése de la Fenchone lO à partir de méthacrylate de méthyle 1, selon ce schéma réactionnel? ~ '4 Oi/~ 2) Détailler le mécanisme des réactions et donner leur nom. 3) Le méthacrylate de méthyle 1 est préparé industriellement Retrouver cette synthèse. à partir d'acétone et d'acide cyanhydrique. 4) Proposer deux autres synthèses du diester 7 à partir du composé 5. ~J--' 5) En admettant que chaque étapezëêt obtenue avec un rendement de 70 %, à partir de combien de méthylacrylate 1 faut-il partir pour obtenir l g de Fenchone IO? ' ) III) 40 mn- Synthèse de la Carmegliptine ~~ . La Carmegliptine estGnhibiteur ~ ../ V~, (d'après Org. Process. Res. Dev., 2011,15,503) d'enzyme utilisé pour le traitement du diabète de type 2. I) La Synthèse de la Carmeglipine part de la dihydroisoquinoléine 1. Le composé 1 subit une addition decarboxylante du monoéthyl acide malonique 2 à l20ce, pour donner un dérivé ß-aminoester 3 qui réagit ensuite avec l'acrylate d'éthyle 4 pour former le ß-aminodiester 5 (Schéma I). XX),,::: I C0 H3 H3CO N # 1 Schéma 1 ~5 ,,~Sa) Retrouver 3 la structure de 3 et proposer un mécanisme pour sa formation. '~r S;~"'~(~ ~fD~ .b) Donner la structure de 4 et expliquer la formation de 5 en écrivant le mécanisme. Quel est le nom de cette réaction. 2) Traité par du t-butylate de potassium 6, le composé 5 conduit au produit 7. Expliquer cette réaction en donnant le mécanisme et son nom (Schéma 2). OH ~HBOC C02Et - 1) AcONH4 6 H3CO 2) NaBH4 3) Boc20/Na2C03 7 H3CO 8 '/~oS )~~~ Schéma 2 3) Le composé 7 est successivement traité par de l'acétate d'ammonium, puis le borohydrure de sodium, puis l'anhydride de t-butoxycarbonyle (Boc20) en présence de carbonate de sodium, pour donner le produit 8 (Schéma 2). On rappelle que le groupement t-butylcarbonyle (Boe = t-BuOC(O)-) est un groupement protecteur des amines. a) Expliquer cette suite de réactions et justifier suffisamment la réactivité sans détailler les mécanismes. b) Proposer une explication pour la stéréochimie trans du composé 8. 4) Le composé 8 est ensuite saponifié en 9, qui réagit successivement avec du chlorure de thionyle pour donner lO, dont la réaction avec l'azoture de sodium 11 conduit par réarrangement au produit tri-aminé 12 (Schéma 3). NHBoc ¡ ~HBOC 5 C02Et 1) NaOH 2) W/pH 3 8 H3CO SOCI2 NaN3 9 10 [11] - --x-- J) (. V,) .J)~ S A ~ S' P.' ¡¡J),,"¡ a/; ~~ H CO 3 Q O I ~ # ~'C ~., • tl'§'lhéma 3 12 b.it¡~.; ç ( 6t' 1(¡f)b) i a) Retrouver la structure de 9 et 11. Expliquer leur formation en donnant les mécanismes. tJ~S b) Expliquer la formation de 12 à partir de 11, en écrivant le mécanisme. Quel est le nom du réarrangement et la stéréochimie. --\-. e,~ Finalement, le composé 12 donne ensuite la Carmeglipine 14 en deux étapes (Schéma 3). .ti~ ~ 'j ~ Ac.'òJ reV{ fú'< z) cr~ ~E G dLJUJo\'o .. - J)cM'l<Ac<h&" M 1- [<'C-V1ìl&V/ óew ißt Z 0(4 ,~ d~ f~J; c~ cJ<£.,1t1lJl c~ C7P~c{._1 lGte- h'éa~(ll- ~öcL ~. c~ NcR ----'? -H'~ c~ cHeP;, 1 Ol~ &t1,DHjN If> t i?(-Odb s) L S'd'i- d. 4 ~ J_Qc9f~ cfb_c:cl C< ~ § ro L4Ja.J fC<-l ¡1R t htGO~1 e c~oj fe" [)fI!~ ~Ih CCvI b) aiS (AdlAI Q-(~ot~ d nwJ~ fC)@ì(OI ~ ~E ~A\ /., 'L) ,Pw. )c'f'-d Le, UJiJc9>' cL thtu,~í es f £)~ (,Melve!! el nwJ~ J~( ~ &, f! Ik.,..j (]!~,JJ eJ) ¡aMd,) YC"' J~ ld t 6 1t 'co f- ,û.J. ~('Je~ ,JL~"ìJJ"k¢»:S OIS rOI~....e{)A \!J ou oJ \tOt HOC.<t- .- V 0l{;_ fCtkc9t .:J' H'lOz A~rtO, CD tHo H úi ~ M 4 - E ~cvrrteM ?b w.J l-\Q o l~ 'U HeM (9'{ 2 ú Il, - .L cQ""'flJ co-f1L't c9!'~o I H ¡¡;-b., M 1 iOI) -/~ T ~/wtYz 5) CdlkR l0 ~ rAlf,¡ 'f.()¡ffO,f o Ju'-t m JV o- t ;a-rru:., 'í ()IL, fV ~ COd1.R ,-o¡l re- cßOVl1? .~ c& ¿(,#ICi' ,- c~ t\"y' <1)j(6 D--d ~) - di'~ C; M c«~ H l{ ~ t k0v0t9t Gli t 'l-CJ.,~ lot ~ - cd/1 l~ b) Co t{]~ °)gc5~co¡r MRO - ÛI)~(~ 5" 2) 1I:ß"Ok so {. iL ~. \\__C)f~J/~C¡;6~Cf) .~.~ "(;l ¿,~ e a ) ~a.t if ,~ cD kl"l1evWn LeL rg, [,.) A"O<bHH$D .t:::_ Ac. o,~ ~ t\ z<::J cC? £Mt£(' \ (9f cd~ kali 3 ~-e, ) A1 (9, r ~CCì Ao -