Dérivés dés lipidés – Dérivés du choléstérol I. - II. Rappel de structure du cholestérol Précurseur du cholestérol : Squalène Cholestérol non-estérifié : OH terminal en position 3β Cholestérol estérifié : acide gras (saturé ou non) à la place de l’OH terminal en position 3β Importance du cholestérol Principal facteur du risque cardio-vasculaire - Anabolisme : à partir des AcétylCoA - Catabolisme : sels biliaires et cycle entéro-hépatique 80% hépatocytaire, 20% autres (intestin, cortico-surrénale, gonades, peau,…) Transport à l’aide des lipoprotéines (VLDL, HDL) - - - Etapes successives : o Début cytosolique (AcétylCoA) o Continuation dans le système réticuloendoplasmique et peroxysomique o Obtention d’un stéroïde à 27 carbones Utilisation pour la formation de dérivés stéroïdes et support structural o Hormones (corticoïdes, hormones sexuelles,…) vitamine D o Structure membranaire des cellules et tissus nerveux Production journalière : 1g (800mg, endogène, 200mg exogène) Principaux apports : viandes rouges, produits laitiers, jaune d’œuf,…) Les apports exogènes compensent les éliminations hépatiques et intestinales qui sont indispensables (cycle entéro-hépatique). III. Synthèse du cholestérol Synthèse d’unités isopréniques à 5 carbones (isopentényl pyrophosphate) Assemblage de ces sous-unités en mode ( 5 + 5 + 5 ) x 2 Elimination de 3 restes méthyles Déplacement de la double liaison en Δ 5-6 Structuration de la chaîne latérale (saturation) Bilan énergétique : o Consommation de 18 AcétylCoA, 18 ATP, 13 NADPH,H+ Origine principale des coenzymes : voie des pentoses et navette citrate-malate-pyruvate - - IV. Etape majeure de régulation : HMGCoA réductase o Forme déphosphorylée : active, activée par l’insuline o Forme phosphorylée : inactive, inhibition par le cholestérol lui-même et par les acides biliaires Concentration en cholestérol cellulaire élevée : o Rétro-inhibition de sa synthèse o Activation ACAT o Estérification du cholestérol (acides gras) o Forme de réserve cellulaire o Réduction récepteurs B / E (LDL) Régulation du métabolisme du cholestérol Régulation du métabolisme cellulaire 1. 2. 3. 4. Synthèse endogène : synthèse et activité HMGCoA réductase Captage cholestérol : synthèse récepteurs B / E Estérification-stockage du cholestérol : activation ACAT Efflux – transfert sur HDL naissantes (apo Al) par protéine CERP (cholesterol efflux regulatory protein) Régulation du métabolisme intra-hépatique 1. 2. 3. 4. Exportation cholestérol Captage récepteurs LDL Captage récepteurs remnants Chylo, VLDL Captage récepteurs HDL Catabolisme du cholestérol - Catabolisme du noyau stéroïde impossible Elimination directe ou après transformation (acides biliaires) Localisation exclusivement hépatique Acides biliaires : o Composés à 24 carbones, peu hydrosolubles o Solubilisation sous forme de sels o Elimination biliaire o Cofacteurs digestion lipides exogènes : graisses alimentaires, vitamines liposolubles o Augmentation surface de contact lipides-lipases (micelles) Acides biliaires primaires : o Acide chénodésoxycholique o Acide cholique (tauro- et glyco-) → synthèse hépatique Acides biliaires secondaires : o Acide lithocholique o Acide désoxycholique → synthèse intestinal (déconjugaison, désH2) - Pool d’acides biliaires : environ 3g - Cycle entérohépatique : déversement d’environ 20g - Pertes fécales : 0.5g / 24 heures (compensés par synthèse hépatique) Thérapeutique : Questran Blocage de la réabsorption du cholestérol et acides biliaires Réduction du cycle entérohépatique Augmentation de la synthèse d’acides biliaires Augmentation élimination complexe [Cholestérol – Acides biliaires] Cycle entéro-hépatique Cholestérol → Acides biliaires primaires → Conjugaison → Déconjugaison → Acides biliaires secondaires : Retour à l’étape de conjugaison : cycle entérohépatique Ou excrétion foecale V. Dérivés du cholestérol Cortico-surrénales - Aldostérone : o Principale hormone minéralo-corticoïde o Structure dérivé du cholestérol (21 carbones seulement) o Homéostasie hydrominéral Na+ et K+ (tube rénal distal) o Ralentissement fuite Na+ en favorisant celle de K+ Cortisol