Lymphomes digestifs N Brousse
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MALT et Lymphomes du tube digestif SYSTEMES DE DEFENSE DU TUBE DIGESTIF • Défense non spécifique : barrière muqueuse – – – – flore microbienne sécrétions digestives membrane basale péristaltisme intestinal • Défense spécifique : plus importante – Système immunitaire Le système immunitaire du tube digestif est formé de 2 compartiments 1. Un compartiment de cellules effectrices situées dans la muqueuse – Lymphocytes à IgA – LT thymo-dépendants et -indépendants 2. Un réservoir de cellules précurseurs – Plaques de Peyer – Ganglions mésentériques Système immunitaire du tube digestif (GALT, MALT) • Plaques de Peyer • Ganglions mésentériques • cellules isolées de la muqueuse – lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) – lymphocytes du chorion MALT normal (GALT) • Plaques de Peyer (follicules B) • Chorion • Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) Follicules lymphoïdes et plaques de Peyer • Localisation : . Appendice . Iléon • Structure : 4 zones – épithélium associé aux follicules (EAF) cellules M+ cellules immunitaires – zone du dôme : lymphocytes B et T, macrophages = zone marginale – follicule lymphoïde – zone inter-folliculaire Origine et migration des cellules IgA et des lymphocytes T • Rôle des plaques de Peyer • Cycle hémo-lymphatique Follicules lymphoïdes et Plaques de Payer Leur structure (EAF : cellules M et cellules immunitaires) favorise : – l’entrée élective des antigènes – l’initiation de la réponse immunitaire digestive cycle entéro-entérique Plaque de Peyer • épithélium associé aux follicules (EAF) – cellules M + cellules immunitaires • zone du dôme : lymphocytes B et T, macrophages (zone marginale) • follicule lymphoïde • zone inter-folliculaire Epithélium associé aux follicules Epithélium villositaire Cellules épithéliales Cellules absorbantes Cellules mucosécrétantes Cellules M ++ ± ++ ++ ++ - Cellules immunitaires Lymphocytes Plasmocytes Macrophages ++ + - + - Membrane basale discontinue continue • Cellule absorbante • Cellule M bordure en brosse lysosomes courtes villosités peu de lysosomes étroit contact avec les cellules immunitaires dégradation des Ag luminaux transport d’IgA synthèse de la pièce sécrétoire transport d’IgA ? ? Épithélium associé aux follicules Epithélium villositaire Lymphocytes T CD8 CD4 Lymphocytes B Macrophages + ++ IgM + + +++ + - Système immunitaire intestinal A. Mowat, Nature Reviews, 2003,3;331-339 Epithélium associé aux follicules lymphoïdes • Cellules M : absorption et transport d’antigènes • cellules immunitaires – lymphocytes T CD 4 – lymphocytes B IgM – macrophages rôle dans les réponses immunitaires locales Dôme zone marginale • • • • Lymphocytes B (cellules «CCL» d ’Isaacson) plasmocytes IgM lymphocytes T CD 4 macrophages Follicules lymphoïdes = Zone de prolifération des lymphocytes B IgM IgA Lymphocytes intestinaux • Lymphocytes du chorion • lymphocytes intra-épithéliaux ( LIE) Migration des lymphocytes dans l ’intestin • Interactions entre les récepteurs membranaires des lymphocytes et ceux de l’endothélium des vaisseaux de la muqueuse intestinale – les cellules endothéliales intestinales expriment MAdCAM-1 – Le ligand de MadCAM est l’intégrine α4β7 – α4β7 est exprimé par les cellules mononucléées et les polynucléaires éosinophiles de la muqueuse digestive – souris β7-/- : MALT atrophique alors que les autres organes lymphoïdes sont normaux Tissu lymphoïde associé au tube digestif • Principal système de défense intestinal • Volume important • Cellules immunitaires : lymphocytes B et T, macrophages • Rôles : – système immun local autonome – interactions avec le système immunitaire central – interactions avec les cellules épithéliales Cellules lymphoïdes du chorion • Cellules B – Lymphocytes B (IgM de surface) – Plasmocytes : IgA 80% IgM 15% IgG 2% IgE 2% • Cellules T : Lymphocytes T CD 4+ : 60-70% CD 8+ : 30-40% IgA PROPRIÉTÉS DES Ac IgA • Bloque l’absorption des Ag par cellules épithéliales obstacle à la pénétration des agents infectieux • Ac agglutinant • Adhère aux micro-organismes – limite croissance et multiplication des bactéries • se combine avec toxines • inactive des virus • forme des complexes immuns bile Lymphocytes intra-épithéliaux LIE normaux : phénotype • 3 populations – CD3+, TCRαβ+, CD8+: 75% – CD3+, TCRγδ+: 15%, CD4-, CD8– CD7+, CD3- • Tous expriment CD103 Intégrine αEβ7: son ligand est la E-cadhérine Antigène HML1 (CD103) • Absent des lymphocytes T du sang et des organes lymphoïdes périphériques au repos • Exprimé par tous les LIE normaux et tumoraux • Exprimé dans les épithéliums – normaux (intestin, bronches, glande mammaire…) – inflammatoires (peau du psoriasis…) – ou tumoraux (carcinomes digestifs) • Intégrine αEβ7: son ligand est la E-cadhérine Rôle du lymphocyte T intestinal • Pathologie : 2 exemples – Déficits immunitaires : diarrhées, infections … – activation : maladie cœliaque : corrélations entre l’augmentation des lymphocytes T et l ’atrophie villositaire Fonctions des lymphocytes T 1. Protection de la muqueuse Déficits profonds de l ’immunité T – – – – pullulation à germes gram candidoses parasitoses sévères (cryptosporidies) infections virales (CMV/ adénovirus) MACROPHAGES de la muqueuse digestive • Abondants dans le chorion et les plaques de Peyer • fonctions habituelles des macrophages : – phagocytose – présentation des antigènes aux lymphocytes initiation de la réponse immunitaire MASTOCYTES de la muqueuse digestive • Différents des mastocytes séreux (granulations) • proviennent de la moelle osseuse • dans allergies, parasitoses, maladie cœliaque … • prolifération et maturation sous l’influence de l ’IL3 synthétisée par lymphocytes T CD 4 CONCLUSION • Populations lymphoïdes Tube Digestif = VOLUME • INTERACTIONS avec d’autres cellules : – cellules épithéliales – système immunitaire central • = système immun LOCAL AUTOMNE • rôle de défense contre agents pathogènes • contrôle de la distribution des «produits» de l’environnement. REGULATION DE LA REPONSE IMMUNE LOCALE : ← contacts permanents avec Ag → nécessité de systèmes régulateurs 1) Réponse LOCALE après immunisation par voie LOCALE : ← réponse IgA locale 2 ) Réponse INTESTINALE après immunisation PARENTERALE 3) Réponse SYSTEMIQUE après immunisation ORALE la tolérance immunitaire : le même Ag après administration répétée n’entraîne pas de réponse Ac ni de R. d ’hypersensibilité cutanée. Mécanismes responsables : complexes immuns circulants rôle des cellules T suppressives ROLES DES CELLULES EPITHELIALES DANS LA REPONSE IMMUNE DIGESTIVE Participation active : • exclusion des antigènes ← barrière • présentation des antigènes : molécules HLA-DR ; cf macrophages • transport des antigènes : – cellules absorbantes – cellules M ; transport bidirectionnel • dégradation des antigènes : cellules épithéliales et macrophages • modulation de l’absorption des antigènes Fonctions des cellules immunitaires intestinales Immunopathologie et maladies intestinales Physiologie système immunitaire du tube digestif (MALT = GALT) Mécanismes impliqués maladies intestinales Déficits immunitaires primitifs ou acquis • 1) D.I. humoraux – IgA : diarrhée rare • hyperplasie compensatrice cellules IgM et IgG – IgA + IgG2 et/ ou IgG 4 : diarrhée++ – surtout hypo ou agammaglobulinémie • Giardia • infections microbiennes • 2) D.I. cellulaires (SCID, SIDA) – Diarrhée : 70% cas – mécanismes ? Infections intestinales (germes Gram-, candidoses, parasitoses, CMV, adénovirus) ? cf SIDA – IgA + IgG2 et/ ou IgG 4 : diarrhée++ – Atrophie villositaire Déficits immunitaires et pathologie intestinale • • • • Déficits immunitaires congénitaux et acquis (SIDA) Diarrhée Syndrome de malabsorption ± atrophie villositaire Infections : – – – – – germes Gram - : Shigelles, salmonelles … mycoses candidat albicans parasitoses : cryptosporidiose, microsporidiose mycobactéries atypiques virus : :CMV, herpès Adéno-virus Plaques de Peyer • Attention à ne pas dire « hyperplasie des plaques de Peyer » dans certaines circonstances : – Dans l’iléon terminal : physiologique – Chez l’enfant : physiologique Lymphomes digestifs Lymphomes du MALT Intérêt d’une classification PG Isaacson, M-Q Du. J Pathol 2005;205:255-274 Lymphomes • Différentes manifestations cliniques : ganglionnaire ou extraganglionnaire… • Diagnostic anatomo-pathologique (cytologie + phénotype : CD20 et CD3) • Etudes complémentaires utiles au diagnostic dans les cas difficiles : 30% des cas (matériel frais ou congelé) • Recherche des facteurs cliniques, biologiques ou moléculaires de mauvais pronostic • Protocoles prospectifs : confirmation du diagnostic Lymphomes Moyens du diagnostic Approche multidisciplinaire : • cyto-histologique • immunohistochimique • cytogénétique • moléculaire • microbiologique Traitement des lymphomes Traitement adapté – au type histologique : grandes cellules versus petites cellules – aux facteurs pronostiques cliniques : âge, performans status, extension, LDH – au terrain : immunodéprimé, VIH, HTLV-1, topographie – aux facteurs pronostiques biologiques : • B versus T • cytogénétique et biologie moléculaire – cycline D1, ALK, apoptose (bcl2) … • virus (EBV, HCV, HHV-8), bactéries (Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni…) Lymphomes : épidémiologie • Hypothèse infectieuse – – – – Helicobacter pylori et lymphome du MALT de l’estomac Campylobacter jejuni et M. des chaînes alpha (IPSID) Chlamydia psittaci et lymphome des annexes oculaires Borrelia burgdoferi et lymphome cutané • Hypothèse virale – virus du groupe herpès • EBV (lymphome, maladie de Hodgkin) • virus herpès-6 humain (HHV-6) • HHV-8 (lymphome des séreuses) – HIV (+ EBV et HHV-8) – HTLV-1 et leucémie/lymphome T de l’adulte (ATL) – HCV et lymphome splénique Lymphomes digestifs primitifs • Fréquence : 10 à 15% des L. non hodgkiniens • Phénotype B (95%), T (5%) • Siège, le plus souvent gastrique : – phénotype B – association à l’Helicobacter pylori • Lymphome intestinal – phénotype B ou T – lymphome T : • association fréquente avec une entéropathie : M. coeliaque • sprue réfractaire Lymphomes digestifs Principales localisations • • • • Estomac : 50% Intestin grêle : 30% Région iléo-colique : 15% Colon-rectum : 10% Classification des lymphomes primitifs digestifs (d’après P.G. Isaacson, 1988) Phénotype B - Lymphome B du MALT («mucosa-associated lymphoid tissue»), de faible degré de malignité - Lymphome B du MALT de haut degré de malignité (à grandes cellules), avec ou sans composante de faible degré de malignité - Lymphome méditerranéen (IPSID, maladie des chaînes α) - Polypose lymphomateuse - Lymphome de Burkitt - autres types (cf. ganglions périphériques) Classification des Lymphomes B (OMS, 2001) • Précurseurs B – Leucémie aiguë / Lymphome lymphoblastique B • Cellules B matures – Leucémie lymphoïde chronique B / lymphome à petits lymphocytes – Lymphome des zones marginales (MALT, rate, ganglionnaire) – – – – – Lymphome du manteau Lymphome folliculaire Lymphome diffus à grandes cellules B Lymphome de Burkitt Plasmocytome et myélome Lymphomes dérivant du Follicule lymphoïde B à grandes cellules Burkitt Hodgkin CD30+, CD15+ Bcl2+/-, CD10+/- Zone marginale / MALT Bcl2-, Bcl6+ CD10+ , MIB 100% Bcl2+, Bcl6-,CD10-, CD5-, CD23- Cellules B mémoire Centroblastes Cell B Centrocytes Naïve ? Manteau Bcl6-, CD5+ CD10-, CD23- Folliculaire Bcl2+, Bcl6+, CD10+, CD5Centre germinatif Zone sombre Centre germinatif Zone claire LLC Bcl2+, Bcl6CD5+, CD23+ Zone du Manteau ? Lymphome de la zone marginale de l’estomac (MALT) • Définition histologique (ancien «pseudo-lymphome») • Age moyen : 55 ans. 1,5 H /1 F • Symptômes : douleurs épigastriques + dyspepsie • Longue durée des symptômes avant le diagnostic : – 1 à 3 ans • Amélioration clinique et endoscopique après traitement anti-HP Lymphome gastrique de la zone marginale Facteurs prédisposants A.C.WOTHERSPOON, Lancet, 1991 • Histoire clinique longue : douleurs épigastriques avec dyspepsie • Endoscopie : gastrite, ulcère, masse tumorale • Lésions longtemps confinées à l’estomac • Rôle de l’infection à l’Helicobacter pylori : • Gastrite aiguë Æ gastrique chronique avec hyperplasie folliculaire Lymphome Carcinome P. Isaacson, Nature 2004 Gastrite chronique et Helicobacter pylori • Présence de follicules lymphoïdes • Présence de cellules lymphoïdes B dans l’épithélium glandulaire au contact des follicules lymphoïdes (différent des lésions lympho-épithéliales) Gastrite chronique Helicobacter Pylori ORIGINE • Cellule lymphoïde B située dans l’épithélium et le dôme surplombant les follicules lymphoïdes (zone externe de la couronne des follicules ou zone marginale) CD 20 Lymphome B des zones marginales extra-ganglionnaires • Lymphome à petites cellules du MALT (estomac) • Cellules de la zone marginale • Lésions lympho-épithéliales constantes : infiltration de l'épithélium par les cellules lymphoïdes • Immuno-phénotype : CD20+ CD5- CD10- bcl6- Plaque de Peyer Lymphome du MALT P. Isaacson, Nature, 2004 Lésion lympho-épithéliale Lymphome gastrique du Malt : protocole thérapeutique • Bilan d’extension : – Biopsies, BM, écho-endoscopie • • • • Traitement éradicateur H. pylori Contrôle à 2, 6, 12 mois Si régression : surveillance Si persistance ou aggravation : chirurgie ou chimiothérapie • Survie : 90% à 5 ans ; 75% à 10 ans Score de Wotherspoon Grade 0 1 2 3 4 5 Description Normal Gastrite chronique active Hyperplasie lymphoïde folliculaire Infiltrat lymphoïde suspect du chorion, probablement réactionnel Infiltrat lymphoïde suspect du chorion, probablement tumoral Lymphome B de bas grade de type Malt Wotherspoon AC, et al. Lancet 1993;342:575-577 L du MALT Gastrique de Bas Grade Traité Grading Histologique Rémission complète histologique • • • • • absence d’infiltrat lymphoïde absence de LLE chorion normal ou peu c/ et/ou fibreux Maladie résiduelle minime probable • • • • amas de c/ lymphoïdes et/ou follicules absence de LLE chorion peu c/ ou fibreux Maladie résiduelle répondant au traitement • • • • infiltrat lymphoïde dense diffus ou nodulaire LLE focales ou absentes chorion focalement peu c/ et/ou fibreux Pas de modification • • • infiltrat lymphoïde dense diffus ou nodulaire LLE chorion non modifié C. Copie-Bergman. Gut 2003;52:1656 Surveillance histologique d’un lymphome du MALT gastrique après antibiothérapie • Le traitement éradicateur de l’HP entraîne des signes de régression : – Une disparition rapide de l’activité – Une diminution de l’infiltrat lymphoïde – Une atrophie des follicules lymphoïdes – Une fibrose du chorion Lymphome du MALT de l’estomac Anomalies cyto-génétiques • Trisomie 3 : 50 à 60 % : non spécifique • Translocation t(11;18) : 30 % : fusion entre les gènes AP12 et MALT1 • Translocation t(1;14) :gène bcl-10 : fonctions proapoptotiques et transformantes • Translocation t(14;18) • Identifie des groupes à risque différent P. Isaacson, Nature, 2004,4:644-653 Lymphome du MALT de l’estomac Anomalies cyto-génétiques et conséquences • Si t(11;18) : absence de réponse au traitement anti-HP Lymphome gastrique de faible malignité : évolution • Très lente évolution spontanée sur plusieurs années • Récidives locales • Extension à distance : autres localisations du MALT (ORL, bronches) • Risque de transformation en lymphome B à grandes cellules • Faible sensibilité au traitement par chimio ou radiothérapie Lymphome B à grandes cellules de l’estomac • 60 % des lymphomes gastriques • Age moyen : 65 ans (10 ans de plus que L. petites c.) • Signes cliniques : cf adénocarcinomes • • • • Grandes cellules B Rechercher une composante à petites cellules Niveau d’invasion pariétale Ganglions para-gastriques et régionaux Lymphome gastrique à grandes cellules CD 20 Lymphome gastrique à grandes cellules B Lymphome B à grandes cellules Support biologique à la diversité évolutive ? Guérison Fatal Lymphochip NIH (LLMPP) L. Staudt et al. Alizadeh et al., Nature (2000), 403, p503-511 Unsupervized clustering •274 patients •3 groupes = Germinal center B Cells = Activated B-cells = Type 3 DLBCL (hétérogène) Rosenwald et al, NEJM 2002 GC NonGC Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray (C Hans et al. Blood, 2004, 103;275-82) Le diagnostic de LYMPHOME B à grandes cellules peut être difficile, posant le problème du diagnostic différentiel avec un CARCINOME indifférencié Tumeur «anaplasique» du tube digestif Carcinome Lymphome • Bleu Alcian, PAS +/- - • Cytokératine + - • CD 20 (CD45 ?) + - Cyto-kératine Activation immunitaire anormale par stimulation Ag intra-luminale • Cellules B : IgA : IPSID, M. Chaînes α : synthèse d’une chaîne lourde α anormale • Cellules T : maladie cœliaque P. Isaacson, Nature 2004 Maladie des chaînes alpha IPSID • Prolifération diffuse du système lymphoïde B du tube digestif (grêle, parfois estomac et côlon), sans intervalle de muqueuse saine • Maladie immuno-proliférative de l’intestin grêle (IPSID) • Pathogénie : Campylobacter jejuni Lecuit M. N Engl J Med 2004;350:239-244 Maladie des chaînes alpha • 3 stades histologiques (A. Galian, 1977) : – Stade A : infiltration intra-muqueuse, «non invasive», diffuse plasmocytes «matures» – Stade B : aspect intermédiaire : infiltrat invasif et polymorphe – Stade C : lymphome immunoblastique Les 3 stades peuvent - se succéder dans le temps s’observer simultanément dans le même segment ou dans un segment digestif à l‘autre Polypose lymphomateuse • Un type rare de lymphome digestif (<10%) • Un groupe hétérogène incluant : – le lymphome du manteau – le lymphome folliculaire – le lymphome du MALT T. Kodama, Histopathology 2005;47:467-78 Polypose lymphomateuse digestive • • • • • Décrite par Cornes en 1961 Fréquence : < 10% lymphomes primitifs digestifs Age : > 40-50 ans Sexe : H/F : 2 Symptomatologie non spécifique Lymphome du manteau Atteinte gastro-intestinale • isolée : localisation secondaire • multiple : polypose lymphomateuse Polypose lymphomateuse digestive • Topographie des lésions – – – – disséminées dans le tube digestif atteinte colique constante (rectum) extension fréquente au grêle (iléon terminal) rarement estomac • Dissémination extra-abdominale – ganglions, foie, rate, moelle,sang Polypose lymphomateuse Histopathologie • Aspect caractéristique • Prolifération monomorphe – cellules de taille petite à moyenne – noyaux irréguliers, clivés ou ronds • Architecture nodulaire – présence de centres germinatifs non tumoraux • Pas de lésion épithéliale Polypose lymphomateuse, de type lymphome du manteau Immunohistochimie • B CD20+ • IgM +, IgD + • CD5+ • Cycline D1+ • CD 10-, bcl-6• centres germinatifs bcl-2 -, polytypiques Polypose lymphomateuse, de type lymphome du manteau • t (11;14) • réarrangement du locus bcl-1 dans 50% des cas • Sur-expression de la cycline D1 : produit de l ’oncogène bcl-1 Cycline D1 Polypose lymphomateuse de type lymphome folliculaire (LF) • Lésions unifocales dans 50% des cas • Aspect identique à celui de la polypose lymphomateuse dans 50% des cas • Follicules tumoraux, de grade 1 de l’OMS, • Les cellules tumorales expriment CD 20, CD 10, bcl-2 et bcl-6 (CD 5-) • Réarrangement IgH - bcl-2 G. Damaj, Ann Oncol, 2003,14:623-629 Polypose lymphomateuse de type lymphome folliculaire (LF) • Age médian : 56 ans (44-71) • Sex ratio F/M : 2 • Symptômes révélateurs : douleur abdominale, occlusion • Grêle : siège principal atteint Polypose lymphomateuse de type lymphome folliculaire (LF) • LF: type fréquent de lymphome chez l’adulte • LF: siège dans ganglions, aussi rate, foie et moelle osseuse • LF : localisations extra-ganglionnaires primitives : rares • LF : < 7% des lymphomes du tube digestif Polypose lymphomateuse • Doit être distinguée de l’hyperplasie lymphoïde nodulaire diffuse : – Décrite chez l’enfant et l’adulte – Associée ou non à un déficit immunitaire – Multiples nodules surtout dans l’intestin grêle – Centres germinatifs bien définis – Hyperplasie lymphoïde folliculaire polyclonale Lymphome de Burkitt • • • • • Enfant et adulte jeune Masse de l’iléon terminal Cytologie caractéristique Mitoses et apoptoses fréquentes Phénotype caractéristique : CD20+, CD10+, bcl-6+, bcl-2-, Mib 1 = 100% • Réarrangement de l’oncogène c-myc Lymphome de Burkitt CD20 CD10 Lymphome de Burkitt Bcl2- Bcl6+ Mib1 +++ Lymphocytes intestinaux • Lymphocytes du chorion : B • Lymphocytes intra-épithéliaux ( LIE) : T Lymphomes ganglionnaires digestifs gastriques : B MALT Helicobacter pylori extra-ganglionnaires non digestifs intestinaux : T + maladie coeliaque Lymphomes T intestinaux • Lymphomes digestifs : – B : 95% , T : 5% intestin grêle : +/- M. coeliaque Lymphomes T rarement estomac exceptionnellement colon Classification des lymphomes (OMS 2001) • Lymphomes B – ..... • Lymphomes T – ...... – Lymphome T associé à une entéropathie (EATCL) Classification des lymphomes T (OMS 2001) • Précurseurs T – Leucémie aiguë / Lymphome lymphoblastique T • Cellules T matures / NK – – – – – – – – – Leucémie à grands lymphocytes à grains Leucémie à cellules NK Lymphome T/NK extra-ganglionnaire, nasal et type nasal Mycosis fongoïde et syndrome de Sézary Lymphome T angio-immunoblastique Lymphome T périphérique Leucémie / Lymphome T de l’adulte (HTLV1+) Lymphome T à grandes cellules anaplasiques Lymphome cutané à grandes cellules anaplasiques – Lymphome T intestinal de type entéropathie – Lymphome T γ/δ hépato-splénique Lymphome T intestinal Définition et Classification • Forme classique associée à une entéropathie (EATCL) • Lymphome T associé à une éosinophilie • Formes plus rares: – lymphome de faible degré de malignité – nouvelles entités : • sprue réfractaire : diagnostic différentiel : maladie coeliaque • jéjunite ulcéreuse • syndromes lympho-prolifératifs T intra-muqueux (CD4 ou CD8) • …. Lymphome T associé à une entéropathie (ETL) • Adulte, âge moyen : 50 ans • 5-10% des maladies coeliaques de l’adulte : – RR x 50-100 • Régime sans gluten mal suivi • Diagnostic difficile • Lymphome T – Ulcères intestinaux (jéjunum+++) – Phénotype CD3+ CD8- CD103+ Maladie coeliaque et lymphome • • • • • • Jéjunum Ulcérations ou nodules Multifocal Grandes cellules T Épithéliotropisme Extension: – Tube digestif: estomac, côlon – Extra-intestinale : sang, peau, poumon • Survie à 5 ans : 10-20% Lymphome T associé à une entéropathie • Autrefois appelée « histiocytose maligne » (1978) : granules cytoplasmiques • Origine LIE : CD3+ CD4- CD8-/+ TCRCD103+ • Phénotype cytotoxique : TIA1+ granzyme B+ • Muqueuse adjacente : LIE augmentés + atrophie villositaire : maladie coeliaque? • Epithéliotropisme Granzyme B CD3+ CD103+ Lymphome T associé à une entéropathie • CD3+ CD103+ • Dissémination extra-intestinale – Sang, peau, poumons • Dissémination gastrique et colique • Lésion initiale: sprue réfractaire? • Lien avec la maladie coeliaque? – Maladie coeliaque asymptomatique? Maladie coeliaque et lymphome Etiologie ou conséquence? • Lymphome, complication d’une maladie coeliaque connue : 50% • Présentation simultanée : 50% – Lymphome révélant une maladie coeliaque (maladie coeliaque silencieuse, asymptomatique) Trier, Gastroenterology 1998 Lymphocytes intra-épithéliaux avec un phénotype anormal CD3+ CD8• Lymphome T associé à une entéropathie (ETL) • Sprue réfractaire • Jéjunite ulcéreuse Lymphome T intestinal • Epithéliotropisme : – EATCL – Sprue réfractaire. Lymphome intra-épithélial – Jéjunite ulcéreuse ? • Chorion : – CD4 + maladie auto-immune + granulomes – CD8 – IPSID T Jéjunite ulcéreuse et lymphome T intestinal Syndromes lympho-prolifératifs T intra-muqueux (IPSID T) Infiltration du chorion : – CD8 – CD4 + granulomes Lymphome T intestinal: diagnostic • Forme “classique”: tumeur invasive : – Grandes cellules : haut grade – Epithéliotropisme – Phénotype : CD3+, CD103+ • Autres formes: – caractères morphologiques, cytologiques, phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires Lymphome T intestinal Conclusion • Lymphome très rare • Phénotype caractéristique : CD3+, CD103+ • Souvent associé à une entéropathie: – Recherche systématique d’une maladie coeliaque • Dissémination sang, peau, poumon • Atteinte gastrique et colique souvent associée • Forme débutante : sprue réfractaire? Lymphome T digestif Conclusion • Phénotype CD103+, épithéliotropisme: – Recherche systématique d’une maladie coeliaque, quelle que soit la localisation (intestin, estomac ou colon)? – Intérêt du dépistage des maladies coeliaques asymptomatiques. Rôle du régime sans gluten? • Phénotype CD103-, CD4+, atteinte du chorion : – Recherche d’auto-immunité... Lymphomes ganglionnaires digestifs gastriques : B MALT Helicobacter pylori extra-ganglionnaires non digestifs intestinaux : T + maladie coeliaque Lymphomes digestifs Conclusion • Lymphome B du MALT et Helicobacter pylori – Si t(11;18) : pas de réponse au traitement anti-HP • Lymphome T intestinal et maladie coeliaque • IPSID et Campylobacter jejuni • Les autres lymphomes ?? Pathologie du lymphocyte intraépithélial (LIE) • Gastrite lymphocytaire • Colite lymphocytaire, colite microscopique et colite collagène • Maladie coeliaque • Lymphome T et maladie coeliaque – Sprue réfractaire – Jéjunite ulcéreuse Pathologie du lymphocyte T du chorion • Colite auto-immune, entéropathies autoimmunes (syndrome IPEX) • RCH, maladie de Crohn • Diarrhée grave rebelle du nourrisson • GVH • Rejet et transplantation intestinale Pathologie digestive et transplantation • Réaction du greffon contre l’hôte (GVH) • Rejet de greffe intestinale Apoptoses Adéno-virus Adéno-virus Apoptose
