Série « pneumologie de la personne âgée » Coordonnée par Vincent Niname Pharmacocinétique chez le sujet âgé F. Péhourcq, M. Molimard Résumé Les changements physiologiques qui interviennent chez le sujet âgé de plus de 65 ans sont à l’origine de modifications de la pharmacocinétique des médicaments. Chez le sujet âgé ne présentant aucune pathologie particulière, ces variations pharmacocinétiques peuvent concerner l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments. Parmi ces différentes étapes pharmacocinétiques celle qui est le plus modifiée par l’âge est l’excrétion rénale, conséquence de l’altération physiologique de la fonction rénale chez le sujet âgé. On observe donc une diminution de la clairance rénale qui concernera les médicaments dont le rein est la principale voie d’élimination. Les variations des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament nécessitent son ajustement posologique afin d’éviter des phénomènes de toxicité ou au contraire une inefficacité thérapeutique. D’une manière générale, la posologie doit être réduite chez le sujet âgé du fait d’une diminution de nombreuses fonctions organiques. Mots-clés : Pharmacocinétique v Sujet âgé. Département de Pharmacologie, CHU Pellegrin-Carreire, Bordeaux. Tirés à part : M. Molimard Département de Pharmacologie, CHU Pellegrin Carreire, 330076 Bordeaux Cedex. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 12.06.2001. Retour aux auteurs pour révision : 13.08.2001. Réception 1ère version révisée : 12.10.2001. Acceptation définitive : 22.10.2001. Rev Mal Respir 2002 ; 19 : 356-62 Rev Mal Respir 2002 ; 19 : 356-62 © 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 31/03/2020 Il est interdit et illégal de diffuser ce document. © SPLF, Paris, 2002 8S25 F. Péhourcq, M. Molimard Introduction Pharmacokinetics in the elderly F. Péhourcq, M. Molimard Summary Physiological changes that occur in the aging process may directly affect drug pharmacokinetics. In the absence of disease or other pathologic conditions, age-related changes in pharmacokinetics principally affect drug absorption, distribution, metabolism or elimination. One factor that does change consistently with age is renal clearance, consequently a common pharmacokinetic change is reduced drug clearance, especially for drugs excreted largely unchanged by the kidneys. Alteration of the pharmacokinetics of drugs in the elderly may necessitate adjustment of dosages to prevent toxicity or inadequate therapy. As a broad generalization, dosage should be reduced in elderly patients, reflecting the general decline in body function with age. Key-words: Pharmacokinetics v Elderly. Les effets pharmacologiques observés chez le sujet âgé peuvent être très différents de ceux mis en évidence avec la même dose chez un sujet plus jeune de même sexe et de poids comparable. Ces changements peuvent être dus à des modifications d’ordre pharmacocinétique ou pharmacodynamique. L’âge en dehors de toute pathologie peut intervenir sur les paramètres contrôlant la pharmacocinétique et donc sur la concentration des médicaments. En effet, toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme : l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination peuvent être influencées par le vieillissement. Ces changements font que les personnes âgées sont plus exposés aux effets indésirables des médicaments notamment lors d’administrations chroniques. Pourtant la pharmacocinétique des médicaments dans les dossiers d’autorisation de mise sur le marché est le plus souvent réalisée chez des sujets jeunes. Les recherches de pharmacologie clinique depuis de nombreuses années ont apporté bon nombre d’éléments permettant une utilisation plus rationnelle des médicaments chez les personnes de plus de 65 ans. Absorption D’une manière générale, l’absorption des médicaments est peu modifiée chez le sujet âgé dont l’état de la muqueuse gastrique est non altérée par rapport à l’adulte [1]. Cependant, il est indispensable de considérer les modifications physiologiques dues à l’âge rencontrées au cours du phénomène d’absorption (tableau I), ces dernières étant susceptibles de modifier la pharmacocinétique de certains médicaments. Tableau I. Principales modifications physiologiques dues à l’âge pouvant modifier la pharmacocinétique. Absorption Diminution de la sécrétion acide gastrique Diminution de la vitesse de vidange gastrique Diminution de la motilité gastrointestinale Diminution du débit sanguin Diminution de la surface d’absorption Distribution Diminution de la masse corporelle Diminution de l’eau corporelle Diminution de l’albuminémie Diminution de la vascularisation tissulaire Augmentation relative de la masse graisseuse Augmentation de α1-glycoprotéine acide Métabolisme Diminution de la masse hépatique Diminution du flux sanguin hépatique Diminution du pouvoir métabolique hépatique Excretion 8S26 Diminution du flux sanguin rénal Rev Mal Respir 2002 ; 19 : 356-62 Diminution de la filtration glomérulaire [email protected] Diminution de la fonction tubulaire Rev Mal Respir 2002 ; 19 : 356-62 © 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 31/03/2020 Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Pharmacocinétique chez le sujet âgé La valeur du pH gastrique augmente en raison d’une diminution de la sécrétion acide. Ce changement de pH peut entraîner une modification de la dissolution de la forme galénique, de l’état d’ionisation et de la solubilité de certaines molécules en particulier celles ayant des propriétés basiques [2]. La vidange gastrique, la motilité intestinale et le débit sanguin diminuent en fonction de l’âge. Des auteurs [3] ont montré que la diminution de la vidange gastrique peut modifier d’un facteur 3 la biodisponibilité orale de la L-dopa chez des sujets âgés parkinsoniens dans le sens d’une augmentation. L’augmentation de l’absorption de la L-dopa est aussi due à une diminution de l’activité de la dopa décarboxylase périphérique de la muqueuse gastrique chez le sujet âgé [4]. L’augmentation de la quantité absorbée peut s’observer pour les médicaments qui ont un effet de premier passage important. Castelden et coll. [5, 6] ont montré que chez le sujet âgé la biodisponibilité orale du propranolol était très augmentée du fait de la diminution de l’effet de premier passage hépatique. Ce phénomène ne s’explique pas par une modification du processus de résorption (vitesse de passage et quantité globale résorbée restant les mêmes) mais par un ralentissement du métabolisme. En général, le changement pharmacocinétique se situe plutôt au niveau de la vitesse d’absorption plutôt que de la quantité absorbée. La vitesse d’absorption est appréciée sur la courbe pharmacocinétique par la valeur du tmax (temps observé au pic de concentration Cmax). Chez le sujet âgé, on observe pour certains médicaments, tels que la digoxine, le chlordiazépoxide ou le nitrazépam, une valeur de tmax allongée, témoin d’une absorption ralentie [7]. Il faut aussi souligner que les formes pharmaceutiques solides se délitent lentement et de manière souvent incomplète chez le sujet âgé, ce qui limite la phase d’absorption. Les formes pharmaceutiques liquides semblent mieux indiquées. Autres voies d’administration : phénomène de résorption Les autres voies d’administration ont été moins étudiées chez le sujet âgé. Néanmoins, il a été montré une diminution de la résorption d’antibiotiques de la classe des β-lactamines (pénicillines et céphalosporines) après injection intramusculaire chez le sujet âgé [8, 9]. Ceci pose le problème de l’efficacité d’une antibiothérapie prescrite sur plusieurs jours [10]. En conclusion, prévoir la résorption d’un médicament chez la personne âgée est difficile. La résorption dépend du médicament lui-même, c’est-à-dire de sa forme galénique et des propriétés physicochimiques, et des nombreux facteurs physiologiques qui sont modifiés avec l’âge. Distribution Il est indispensable pour la majorité des médicaments de quitter le compartiment sanguin pour être distribué dans des compartiments tissulaires où se situent leurs sites d’action. Cette distribution est appréciée quantitativement par le volume apparent de distribution (V), qui peut être modifié en fonction de l’âge. Le volume dans lequel le médicament va se répartir peut être modifié pour plusieurs raisons. Parmi les plus importantes, on note une augmentation de la masse graisseuse au détriment de la masse musculaire, une diminution de l’eau corporelle totale, une diminution de la perfusion sanguine des tissus et aussi une modification de la liaison aux protéines plasmatiques (tableau I). Modifications des différents compartiments tissulaires de l’organisme et de leur perfusion sanguine L’augmentation de la masse graisseuse au détriment de la masse musculaire entraîne d’une manière générale une augmentation du volume de distribution des molécules lipophiles et une diminution du volume de distribution des molécules hydrophiles [11]. Ainsi, les molécules très lipophiles telles que la thiopental ou les antidépresseurs tricycliques auront chez le sujet âgé des volumes de distribution plus grands du fait de leur répartition plus importante dans les graisses [12, 13]. A l’opposé, les molécules plus hydrophiles telles que le paracétamol ont un plus petit volume de distribution [14]. Ces variations du volume de distribution peuvent être à l’origine de modifications de la demi-vie d’élimination (t1/2) du médicament à condition que la clairance totale (Cl) chez le sujet âgé varie dans le même sens. La cinétique de répartition dans ces différents compartiments va être modifiée par la diminution du débit cardiaque estimée de 1 % par an au delà de 30 ans, et donc par la diminution de la perfusion des organes. Ainsi, le temps de transport à l’organe cible ou au compartiment de stockage peut être diminué ce qui peut se traduire par un délai d’action prolongé voir dans le cas de redistribution vers un troisième compartiment par une durée d’action également prolongée. Ce phénomène peut expliquer la nécessité de donner des doses d’induction plus faibles lors d’une anesthésie [12]. Modification de la fixation aux protéines plasmatiques Le pourcentage de liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques est un facteur déterminant dans l’intensité de son action pharmacologique. En effet, seule la concentration libre se répartie dans les tissus principalement par un phénomène de diffusion passive, elle est donc la seule forme active pharmacologiquement [15]. Pour les raisons précédement citées, il serait plus judicieux de considérer la concentration libre d’un médicament pour apprécier son efficacité et sa toxicité. Mais de manière générale, les fourchettes thérapeutiques sont établies à partir des mesures de concentrations totales en médicament. Ceci est © SPLF, Paris, 2002 © 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 31/03/2020 Il est interdit et illégal de diffuser ce document. 8S27 F. Péhourcq, M. Molimard souvent suffisant dans le cadre du suivi thérapeutique, la mesure de la concentration libre n’est justifiée que dans le cas de médicaments très liés aux protéines plasmatiques (pourcentage de liaison supérieur à 90 % [1]) ou quand la liaison varie en fonction de la concentration. La liaison peut aussi être modifiée dans certains états pathologiques (ex : insuffisance hépatocellulaire, insuffisance rénale), au cours d’interactions médicamenteuses ou encore en fonction de l’âge [16]. De plus, les médicaments sont liés de manière différente tant sur le plan qualitatif que quantitatif suivant que ce sont des molécules à caractère acide ou basique. Nature des protéines plasmatiques fixatrices et leurs modifications chez le sujet âgé Les médicaments peuvent se lier réversiblement sur différentes protéines : l’albumine, l’α1-glycoprotéine acide, les α, β et γ globulines et les lipoprotéines. Chez le sujet âgé, la concentration en protéines totales ne varient que légèrement mais la répartition peut être différente. L’albumine, protéine de gros poids moléculaire (67 000 Da) est quantitativement la plus répandue dans le plasma. Elle est capable de lier les médicaments acides et basiques sur des sites de liaisons spécifiques et différents. Les médicaments acides, porteurs de charges négatives au pH plasmatique se lient par des forces de nature électrostatique sur un nombre réduit de sites de haute affinité et saturables. Par contre, les molécules neutres et basiques se lient sur des sites de nature différente et en plus grand nombre par l’intermédiaire de liaisons hydrophobes [17]. La concentration en sérum albumine est plus faible de 19 % chez le sujet âgé que chez l’adulte. Cette hypoalbuminémie est due à une diminution de la fonction rénale et de la capacité de synthèse protidique du foie [18]. Les taux de sérum albumine peuvent être aussi plus faibles du fait d’une malnutrition. Par voie de conséquence, le pourcentage de fixation des médicaments à cette protéine est plus faible. Cette hypoalbuminémie touche plus particulièrement la liaison des médicaments acides, qui ont un liaison diminuée de 12,5 % en moyenne [18]. L’α1-glycoprotéine acide lie préférentiellement les molécules de nature basique c’est à dire chargées positivement au pH plasmatique. De nombreux médicaments, tels que le propranolol, l’imipramine la carbamazépine et le vérapamil se lient avec une affinité importante à cette protéine [16]. Mais, les concentrations plasmatiques en α1-glycoprotéine acide étant beaucoup plus faibles que celles de l’albumine, la capacité totale de fixation sur cette protéine des molécules basiques est faible et saturable aux concentrations thérapeutiques. Ces molécules basiques se lient donc aussi à l’albumine sur des sites en grand nombre et spécifiques. Le rôle biologique de l’α1-glycoprotéine acide est encore mal défini, cette protéine augmente dans certains états tels que les traumatismes, les infections en particulier myocardiques, les cancers, les phénomènes inflammatoires et même le stress. 8S28 On peut donc s’attendre à une augmentation de cette protéine chez le sujet âgé et donc à une augmentation de la liaison des médicaments basiques, mais cette modification reste faible et sans grande conséquence [19]. Les lipoprotéines lient des molécules lipophiles neutres et basiques, telles que la quinidine, l’amitriptyline et le diltiazem. Il a été montré que les lipoprotéines lient certaines molécules quand les autres protéines sont saturées [16]. Les taux de ces protéines (VLDL, LDL et HDL) augmentent avec l’âge. Mais leur rôle étant moins important quantitativement que celui de l’albumine et de l’α1-glycoprotéine acide, leurs variations ont peu ou pas de répercussion sur la pharmacocinétique des médicaments qui leur sont liés. En conclusion, les protéines plasmatiques capables de lier les médicaments sont nombreuses et de nature très différentes. Tandis que les molécules à caractère acide se fixent essentiellement à l’albumine, les médicaments neutres ou basiques de fixent à différents types de protéines. En conséquence, chez le sujet âgé, la liaison aux protéines plasmatiques peut être diminuée, pour des médicaments acides très liés, tels que les céphalosporines ou les antiinflammatoires ou globalement inchangée. L’augmentation de la fraction libre plasmatique (fu) entraîne : – une diminution transitoire de la concentration plasmatique totale ; – une augmentation probable des concentrations tissulaires ; – une modification du volume de distribution qui peut être à l’origine d’une majoration des effets thérapeutiques ou de l’apparition de phénomènes toxiques. Il faut donc souligner l’influence de la fixation protéique sur la valeur du volume apparent de distribution. Modification de la fixation protéique et modification du volume de distributions D’une manière générale, le volume de distribution d’un médicament dépend de ses caractéristiques physicochimiques et de sa liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires. Les molécules ayant un caractère hydrophile seront préférentiellement confinées dans le compartiment sanguin et les liquides interstitiels. Une diminution de leur liaison plasmatique ne modifiera pas significativement la distribution de tels médicaments. Par contre, les molécules lipophiles traversent facilement les membranes biologiques et ont de grand volume de distribution d’autant plus important que leur liaison tissulaire est importante. Certains médicaments, comme l’amiodarone, la digoxine et les antidépresseurs tricycliques entrent dans cette catégorie. Mais le changement de leur volume de distribution est plutôt dû au modification des compartiments tissulaires qu’à la diminution de la fixation plasmatique chez le sujet âgé. En conclusion, plusieurs auteurs s’accordent pour dire que le changement induit par l’âge dans la composition des compartiments tissulaires joue un rôle plus important dans la Rev Mal Respir 2002 ; 19 : 356-62 © 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 31/03/2020 Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Pharmacocinétique chez le sujet âgé valeur du volume apparent de distribution que les modifications de la fixation plasmatique [19, 20]. Les conséquences cliniques de la modification de la liaison plasmatique dépendent à la fois de l’intensité de cette liaison et de la pharmacocinétique du médicament concerné, en particulier de son index thérapeutique. Pour simplifier, on peut dire que la modification de la liaison plasmatique pourrait avoir un impact pour les médicaments très liés aux protéines plasmatiques et ayant un index thérapeutique étroit. Métabolisation Certains médicaments sont métabolisés en proportion importante, en conséquence, toutes les modifications physiologiques de la fonction hépatique dues à l’âge seront susceptibles d’avoir des répercussion sur leur métabolisation. En fonction de l’âge, on observe une diminution de la masse hépatique, du flux sanguin hépatique et du pouvoir métabolique hépatique (tableau I). Globalement le métabolisme hépatique diminue d’environ 30 % après 70 ans [21]. Le flux sanguin hépatique diminue de 0,3 % à 1,5 % par an à partir de 25 ans. Théoriquement, les médicaments les plus concernés sont ceux dont la clairance hépatique intrinsèque est élevée tels que la morphine, les béta-bloquants, le vérapamil, etc. Pour de tels composés, la clairance hépatique évolue dans le même sens que le débit sanguin hépatique [22]. Les voies métaboliques de phase I, en particulier les réactions d’oxydation sont les plus touchées avec l’âge en raison de la diminution de l’activité des enzymes microsomiales et en particulier du cytochrome P450. L’antipyrine, molécule à faible coefficient d’extraction et à clairance presque totalement métabolique, renseigne sur la capacité des mécanismes oxydatifs. Donc, le ralentissement de ces réactions métaboliques peut être mis en parallèle avec la diminution de la clairance à l’antipyrine chez les sujets âgés [23]. La déméthylation, réaction de phase I, est concernée par cette modification. La thioridazine, neuroleptique de la famille des phénothiazines, passe par cette voie métabolique et a donc une clairance métabolique diminuée. Il est recommandé de donner des doses moindres de ce médicament chez le sujet âgé pour éviter des concentrations trop élevées source d’effets secondaires plus importants [24]. La désipramine du fait d’un ralentissement de la voie de déméthylation a elle aussi une clairance ralentie et par voie de conséquence une demi-vie plus longue chez le sujet âgé [25]. Peu ou pas de changement sont observés dans les processus de conjugaison, biotransformations de phase II [26]. Le paracétamol, par exemple, est conjugé par glycurono et sulfoconjugaison et aucun changement n’a été observé avec l’âge [27]. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie du paracétamol chez le sujet âgé, aucun phénomène d’accumulation n’est observé après administration en chronique pendant 1 semaine [28]. Une diminution du métabolisme dans son intensité peut avoir une conséquence directe sur la biodisponibilité d’un médicament ayant un effet de premier passage hépatique important. En effet, si le métabolisme est saturé, la biodisponibilité augmente et des phénomènes de toxicité peuvent apparaître en raison d’une plus grande concentration circulante en principe actif. C’est le cas par exemple du propranolol [6], du métoprolol [29] ou de la lidocaïne [30]. Les auteurs de ces études ont soulignés que chez le sujet âgé la diminution de l’effet de premier passage hépatique peut avoir des conséquences cliniques qui imposent de diminuer les doses des médicaments pour lesquels cet effet est important. À partir d’études faites chez l’animal, il a été évoqué le fait que les enzymes microsomiales répondaient moins bien au phénomène d’induction enzymatique en fonction de l’âge [31]. Il semble que ceci soit vrai pour beaucoup de médicaments mais avec toutefois des exceptions. L’effet inducteur enzymatique du tabac a une influence beaucoup plus grande sur la clairance du propranolol chez des sujets d’âge compris entre 40 et 57 ans que chez des sujets de plus de 60 ans (37,9 ± 1,89 ml/h/kg versus 29,6 ± 3,16 ml/h/kg) [32]. De la même façon, l’effet inducteur de la rifampicine est dépendant de l’âge [33]. Par contre, l’effet inducteur du tabac est le même en termes d’augmentation de la clairance de la théophylline (substrat du cytochrome P-448) chez les sujets fumeurs jeunes et âgés [34]. En ce qui concerne le phénomène d’inhibition enzymatique, quelques études sont consacrées à un inhibiteur enzymatique puissant la cimétidine [35, 36]. Elles montrent que l’effet inhibiteur enzymatique de ce médicament est indépendant de l’âge tant sur le plan quantitatif que qualitatif. Élimination Tous les composés hydrosolubles sont éliminés par voie rénale, c’est-à-dire la molécule parent et les métabolites. Pour les médicaments très éliminés par voie rénale (> 60 % de la dose administrée), une diminution de la capacité rénale peut considérablement modifier leur pharmacocinétique. Le flux sanguin rénal diminue avec l’âge d’environ 1 % par an à partir de 50 ans. En dehors de toute pathologie spécifique, une diminution de la filtration glomérulaire en fonction de l’âge est normale [37]. On observe aussi une perte de la fonction tubulaire et une diminution de la capacité de réabsorption (tableau I). La mesure de la clairance à la créatinine est un bon paramètre pour estimer l’état fonctionnel du rein en terme de capacité d’élimination ; l’ajustement posologique de médicaments éliminés essentiellement par voie rénale se fait à l’aide de ce paramètre. La clairance rénale et donc, la clairance totale de médicaments essentiellement éliminés par le rein sont diminuées en fonction de l’âge proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine. Parallèlement, on observe un allongement de la demi-vie d’élimination et une © SPLF, Paris, 2002 © 2020 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 31/03/2020 Il est interdit et illégal de diffuser ce document. 8S29 F. Péhourcq, M. Molimard Tableau II. Exemples de modifications de paramètres pharmacocinétiques chez le sujet âgé et conséquences pratiques pour le traitement des affections respiratoires. Classe pharmacologique Modifications pharmacocinétiques Modifications posologiques Réf. Antibiotiques — Quinolones — Macrolides — Céphalosporines ciprofloxacine # ASC et Cmax aucune 42, 43, 44 lévofloxacine # t1/2 & dose, suivant Clcréat 42, 43, 44 ofloxacine # t1/2 & dose, suivant Clcréat 42, 43, 44 josamycine # t1/2 & dose et fréquence 45 roxithromycine saturation de la liaison sur α1-GPA aucune 46 céfotaxime # t1/2 & dose 47 ceftazidime # t1/2 & dose de moitié 48 isoniazide & Cl # t½ (pour acétyleur lent) & dose 49, 50 rifampicine métabolisme non modifié aucune 51 bambutérol # ASC & dose de 50 % 52 théophylline & ClH & dose 53 Antituberculeux Antiasthmatiques Clcréat : clairance de la créatinine α1-GPA : α1-glycoprotéine acide ASC : aire sous la courbe ClH : clairance hépatique. augmentation des concentrations à l’équilibre (Css) [38]. C’est le cas par exemple de la digoxine, médicament très souvent prescrit chez le sujet âgé. Sa voie principale d’élimination étant le rein, sa clairance est diminuée chez le sujet âgé et donc il faut éviter les risques d’accumulation conduisant à une toxicité. Cette règle d’adaptation de posologie doit être d’autant plus respectée que la digoxine a un index thérapeutique étroit. Pour ces médicaments dont la clairance rénale est prépondérante dans la clairance totale, on peut établir des corrélations entre la clairance totale et la clairance de la créatinine. Le métabolisme hépatique conduit à la formation de composés hydrosolubles éliminés par voie urinaire. Quand la fonction rénale est diminuée, l’élimination de ces métabolites est entravée et leur accumulation peut conduire à des effets non souhaités voire toxiques. De nombreux médicaments produisent des métabolites qui ont des propriétés pharmacologiques voisines de la molécule parent, ceci est le cas du métabolite acétylé de l’acébutolol ou hydroxylé de la phénytoïne [39]. L’hydroxynortriptyline et l’hydroxydésipramine, métabolites respectifs de la nortriptyline et de la désipramine ont des propriétés cardiotoxiques et peuvent s’accumuler chez le sujet âgé [40]. Le rapport entre hydroxynortriptyline et nortriptyline est plus élevé d’un facteur 2 chez le sujet de plus de 60 ans que chez le sujet jeune et il est bien corrélé à la clairance à la créatinine. Conclusion La population de sujets de plus de 65 ans en constante augmentation dans le monde consomme un nombre impor8S30 tant de médicaments de différentes classes pharmacologiques [41]. Il apparaît donc essentiel de connaître le comportement pharmacocinétique et métabolique d’un médicament administré à un sujet âgé en vue de son adaptation posologique. La connaissance des modifications des paramètres pharmacocinétiques permettra de définir la dose et l’intervalle entre les prises de façon à minimiser le risque de toxicité (tableau II). Mais, il est souvent difficile de définir une dose personnalisée pour chaque sujet en tenant compte à la fois des changements pharmacocinétiques et des nombreux médicaments associés à l’origine d’intéractions médicamenteuses. L’attitude générale consiste à donner des doses plus faibles que chez le sujet jeune en surveillant éventuellement les concentrations plasmatiques pour éviter l’accumulation de substances à index thérapeutique étroit. Mais, il ne faut pas considérer que l’aspect pharmacocinétique, car les modifications de la réponse pharmacologique à un traitement chez le sujet âgé peuvent être dues aussi à des changements du nombre des récepteurs, de leur affinité et de leur efficacité. Ces modifications pharmacodynamiques sont dans certains cas aussi importantes voire plus que les variations pharmacocinétiques. Références 1 Rowland M, Tozer TN : Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications. Third Edition : Lippincott Williams & Wilkins. 1995 : 230-47. 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